β-catenin在膀胱癌上皮-间质转化中的作用及相关机制

目的:探讨β-catenin在膀胱癌上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程中的作用以及相关分子机制。方法:利用siRNA靶向沉默膀胱癌细胞系T24细胞的β-catenin基因,并利用Real-time quantitative PCR和Western blot实验验证siRNA敲减效率。通过Transwell实验检测β-catenin敲减后T24细胞的侵袭能力,进一步使用Real-time quantitative PCR和Western blot实验检测β-catenin敲减后T24细胞的EMT相关标志物的变化。最后,通过下载TCGA数据库,并分析β-catenin与EMT相关标志物的相关性。结果:我们成功在mRNA和蛋白水平上沉默了β-catenin。通过Transwell实验发现,与对照组相比,β-catenin敲减组细胞的侵袭能力下调。与对照组相比,β-catenin敲减组的Slug蛋白、Vimentin蛋白和mRNA下调,E-cadherin蛋白和mRNA上调。通过分析TCGA数据库发现,β-catenin与Slug（r=0.183 5,P=0.000 2）和Vimentin (r=0.190 3,P=0.000 1)均呈正相关。结论:β-catenin通过调控Slug的表达从而调控膀胱癌细胞的EMT。     

FMNL2通过Rho信号通路促进胃癌细胞的侵袭和迁移

目的:研究同源形成素样蛋白2（FMNL2）是否通过Rho信号通路促进胃癌细胞的侵袭和迁移。方法:利用Oncomine数据库中的大数据分析FMNL2在胃癌及癌旁组织中的表达水平。运用实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质印迹法（Western blot）检测胃癌细胞系中FMNL2 mRNA和蛋白的表达情况,使用shFMNL2质粒和空载质粒转染胃癌细胞系,并分为敲减组和对照组。采用 CCK8法、划痕实验、Transwell侵袭实验分析细胞的生物学功能,包括增殖、迁移及侵袭能力,利用Western blot方法检测两组细胞经Rho信号通路抑制剂Y27632处理后的E-cadherin、Vimentin及Rho信号通路相关蛋白的表达情况。结果:经生物信息学分析发现FMNL2在胃癌组织中高表达。同样FMNL2在胃癌细胞中表达水平升高。划痕实验和Transwell侵袭实验结果表明敲减组的迁移和侵袭能力显著下降。Western blot结果显示与对照组相比,E-cadherin在敲减组表达上调,Vimentin、RhoA、ROCK在敲减组表达下调。加入通路抑制剂Y27632后,EMT相关蛋白表达可被逆转。结论:下调FMNL2的表达可抑制胃癌细胞的侵袭迁移能力,并且可通过抑制Rho信号通路来实现。     

黄连素对肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响

目的:研究黄连素(BBR)对A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响,初步探讨BBR抑制A549细胞转移的机制。方法:用不同浓度的BBR作用于A549细胞,MTT法测定A549细胞增殖水平,流式细胞仪检测A549细胞的凋亡,Transwell实验测定A549细胞的迁移和侵袭能力,Westernblot测定A549细胞中与EMT相关的蛋白E-cadherin、Vimentin、Slug、Snail的表达。结果:BBR以浓度及时间依赖的方式抑制A549细胞的增殖;流式细胞仪检测发现BBR作用于A549细胞后凋亡率呈剂量依赖性增加;Westernblot显示BBR作用A549细胞后,E-cadherin表达升高,Vimentin、Slug、Snail表达降低,Transwell实验显示BBR作用于A549细胞后,能够抑制其迁移和侵袭。结论:BBR能抑制A549细胞增殖,诱导其凋亡,通过促进E-cadherin表达和抑制Vimentin、Slug、Snail的表达来抑制EMT的发生,从而抑制了A549细胞的迁移和侵袭。     

缺氧能引起EMT的发生促进乳腺癌的侵袭和迁移

 目的　探讨缺氧对人类乳腺癌细胞MCF-7上皮-间质转化（ EMT）标志分子E-钙黏着素（E-cadherin）、波型蛋白（Vimentin）及侵袭迁移能力的影响,揭示缺氧引起乳腺癌侵袭转移的机制, 为临床治疗乳腺癌提供实验及理论依据。方法　采用Western blot检测低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、E-cadherin、Vimentin的变化;四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测缺氧对人类乳腺癌细胞MCF-7黏附能力的影响;Transwell侵袭小室法检测缺氧对MCF-7细胞侵袭和迁移能力的影响。结果　随着缺氧时间的延长,人类乳腺癌细胞中E-cadherin表达明显降低（0.09±0.02）（t＝30.98,P＝0.0007）,Vimentin表达明显升高（0.69±0.04）（t＝915,P＝0.0000) ;缺氧72 h组MCF-7细胞黏附（81.23±0.74）（t＝82.05,P＝0.000）、侵袭（120±6） （t＝22.78,P＝0.0009）和迁移能力明显增强（190±6）（t＝23.49,P＝0.000）。结论　缺氧能下调E-cadherin、上调Vimentin而引起EMT的发生,促进MCF-7细胞黏附、侵袭和迁移。     

CNTN1基因对乳腺癌细胞株Hs578T增殖、迁移及侵袭能力的影响

目的：研究CNTN1基因对乳腺癌细胞株Hs578T细胞增殖、克隆形成、迁移及侵袭能力的影响。方法：将前期构建的稳定表达pEGFP－N1－CNTN1的Hs578T细胞系,采用MTT、流式细胞仪技术、平板克隆实验及Transwell实验检测pEGFP－N1－CNTN1对Hs578T细胞增殖、克隆形成、迁移及侵袭能力的影响。结果：与空白组及对照组相比,过表达CNTN1基因的Hs578T细胞增殖能力、克隆形成、迁移及侵袭能力增强（P＜0．05）。结论：CNTN1基因能够增强Hs578T细胞的增殖、克隆形成、迁移及侵袭能力。     

G 蛋白偶联受体激酶 3 在口腔鳞状细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭中的作用及其可能的机制

[ 摘 要 ] 目的：探讨沉默 G 蛋白偶联受体激酶 3（G protein-coupled receptor kinase 3,GRK3）对口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma,OSCC）细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能的机制。方法：利用 Oncomine 数据库分析 GRK3 在正 常口腔组织及 OSCC 组织中的表达水平。用 RNA 干扰技术敲降 GRK3 在 OSCC 细胞 WSU-HN6 和 CAL27 中的表达,用 qPCR 法验证干扰效率后,采用 CCK-8 法和流式细胞术分别检测敲降 GRK3 对 OSCC 细胞增殖和凋亡的影响,Transwell 小室 法检测对 OSCC 细胞迁移、侵袭能力的影响,qPCR 法检测对 OSCC 细胞周期、上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition,EMT）和基质金属蛋白酶（matrix metallopeptidase,MMP）相关分子 mRNA 水平表达的影响,WB 法检测 EMT 及 MMP 相关分子的蛋白表达水平变化。结果：OSCC 组织中 GRK3 的表达水平显著高于正常口腔组织（P<0.01）。转染 si-GRK3 后,OSCC 细胞中 GRK3 mRNA 表达水平均下调 70% 以上。敲降 GRK3 可显著抑制 OSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力（均 P<0.01）,对细胞凋亡无显著影响（P>0.05）。敲降 GRK3 表达后,OSCC 细胞的 G0/G1 期比例显著增高（P<0.01）,细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）、Cyclin D3、细胞周期蛋白依赖性激酶 2（cyclin-dependent kinases 2,CDK2）和 CDK4 基因的 mRNA 表达降低 （均 P<0.05）;EMT 相关分子波形蛋白（Vimentin）、Zeb1 和 Slug 表达降低,E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达升高（均 P<0.05）; MMP3 和 MMP9 表达降低（均 P<0.05）,MMP2 和 MMP7 表达无明显变化（均 P>0.05）。结论：GRK3 可通过调节细胞周期促 进 OSCC 细胞的增殖能力,并通过调控 EMT 和 MMP 增强细胞的迁移和侵袭能力。     

SHP2 介导IL-6 促进乳腺癌细胞侵袭作用机制的研究*

目的:探讨非受体型酪氨酸磷酸酶SHP 2 介导白细胞介素- 6（interleukin- 6 ,IL- 6）促进人乳腺癌细胞侵袭的作用,以及相应的分子机制。方法:利用外源性重组IL- 6 处理人乳腺癌细胞T 47D ,采用表达IL- 6 的慢病毒感染T 47D 细胞使其内源性表达IL- 6,观察细胞的形态学改变情况,分析细胞迁移和侵袭能力的变化。采用小RNA 干扰的方法下调IL- 6 信号通路中关键分子SHP 2 的表达,观察其表达下降对IL- 6 促进乳腺癌细胞侵袭能力的影响,同时采用Westernblot方法检测Erk1/ 2 磷酸化变化。结果:上调IL- 6 在乳腺癌细胞中的表达显著促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力,且细胞发生由上皮形态向类成纤维细胞形态的变化,同时伴随着上皮标志性蛋白E-cadherin 表达下调和间质标志Vimentin 表达上调。下调SHP 2 的表达明显抑制IL- 6 诱导乳腺癌细胞的上皮间质转化（epithelialmesenchymaltransition,EMT ）和侵袭能力,同时伴随着细胞内Erk1/ 2 磷酸化水平的下降。结论:SHP 2 通过介导IL- 6 诱导的EMT 促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。      

BMP4 通过诱导EMT 促进肝癌迁移侵袭*

目的:检测BMP 4 在肝癌中的表达并探讨BMP 4 在诱导肝癌EMT 中的作用,进而研究其对肝癌细胞迁移侵袭能力的影响。方法:采用免疫组织化学方法检测肝癌组织中BMP 4 的表达,分析其与肝癌临床病理资料之间的关系。将BMP 4 表达质粒转染至肝癌细胞系HepG2 中,诱导BMP 4 外源性过表达。观察BMP 4 转染前、后HepG2 的细胞形态学改变;Westernblot检测转染前、后HepG2 中BMP 4、EMT 相关蛋白（E-cadherin、Vimentin）表达变化情况;划痕和侵袭实验检测BMP 4 对细胞迁移侵袭能力的影响。结果:BMP 4 与患者的年龄、病理分级、临床分期、不良预后密切相关。BMP 4 过表达后HepG2 呈现典型的EMT 形态学改变,E-cadherin 表达下调、Vimentin 表达上调、细胞的迁移侵袭能力显著增强。结论:BMP 4 与肝癌临床病理资料密切相关,并可能通过诱导EMT 促进肝癌细胞的迁移侵袭能力。      

肿瘤坏死因子-β1通过诱导上皮-间质转化促进人膀胱癌T24细胞株的侵袭

目的:体外实验研究TGF-β1诱导人膀胱癌细胞T24发生上皮-间质转化（EMT）的作用及其机制。方法:以人膀胱癌细胞T24作为研究对象,使用不同浓度TGF-β1干预24 h,光镜下观察T24细胞形态学变化;分别采用Real time-PCR（RT-PCR）和Western blot 法检测细胞中上皮表型蛋白E-cadherin和间质表型蛋白Vimentin mRNA 和总蛋白的表达。Transwell小室实验检测细胞的侵袭与迁移潜能。结果:TGF-β1可激活T24细胞的EMT程序,并上调Vimentin mRNA 和蛋白的表达水平和下调E-cadherin mRNA 和蛋白的表达水平。此外,TGF-β1可促进T24细胞体外侵袭潜能,而TGF-β1拮抗剂LY2109761可阻断这一过程。结论:EMT过程的激活参与了TGF-β1介导的人膀胱癌T24细胞的侵袭。     

酸性环境诱导肝癌HepG2细胞EMT

目的 研究酸性环境对肝癌HepG2细胞上皮细胞间质转化(EMT)的影响。方法分别在酸性和碱性条件下培养HepG2细胞,观察细胞形态的区别。划痕实验检测两组细胞的迁移能力,Matrigel侵袭实验检测细胞的侵袭能力。RT-PCR检测两组细胞EMT相关基因mRNA的表达水平,Western blot检测两组细胞EMT相关基因蛋白的表达水平。结果 酸性条件下培养的HepG2细胞形态明显从上皮型转变为间质型;酸性条件下HepG2细胞的迁移能力明显强于碱性条件下;酸性条件下HepG2细胞穿越Matrigel的数量明显多于碱性条件下;酸性条件下HepG2细胞EMT相关基因Vimentin、Slug、Snail及Zeb1的mRNA表达以及EMT相关蛋白Vimentin和MMP9的表达强度均明显高于碱性条件下。结论 酸性环境能诱导肝癌HepG2细胞EMT的发生。     

Vimentin和E-cadherin蛋白在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

目的: 研究波形蛋白（Vimentin）和E-钙黏蛋白（E-cadherin）在人乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法: 回顾性分析2014 年1 月至2016 年1 月在安徽医科大学附属巢湖医院接受乳腺癌根治术的56 例乳腺癌组织和相应癌旁组织标本以及病历资料,用免疫组织化学染色法和qPCR 分别检测癌组织中Vimentin、E-cadherin 蛋白和mRNA的表达,分析Vimentin 和E-cadherin蛋白在乳腺癌组织中的表达与临床病理特征的关系。用Logistic 多因素回归分析影响Vimentin 和E-cadherin 蛋白表达的独立因素,用Spearman 分析Vimentin 与E-cadherin 蛋白表达的相关性,用Kaplan-Meier 分析Vimentin 和E-cadherin 蛋白表达与预后的关系,用ROC曲线分析Vimentin 和E-cadherin 蛋白表达对预后的诊断。结果: 56 例乳腺癌组织中Vimentin 和E-cadherin 蛋白高表达率分别为76.79%和19.64%;其中47 例（47/56,83.93%）乳腺癌组织中Vimentin mRNA 的表达量显著高于癌旁组织（P<0.05）,46 例（46/56,82.14%）乳腺癌组织中E-cadherin mRNA的表达量显著低于癌旁组织（P<0.05）。Vimentin 蛋白表达与肿瘤大小、淋巴结转移、脉管侵袭、组织学分级、临床分期、分子分型、Ki67 阳性、ER阴性、PR阴性及HER2 阴性表达均有关（均P<0.05）;E-cadherin 蛋白表达与淋巴结转移、脉管侵袭、组织学分级、临床分期、分子分型、Ki67 阳性、ER阴性、PR阴性及HER2 阴性表达均有关（均P<0.05）。肿瘤大小、淋巴结转移、脉管侵袭、组织学分级、临床分期、分子分型、Ki67 阳性、ER阴性、PR阴性及HER2 阴性表达均是促进Vimentin 和E-cadherin 表达的独立影响因素（P<0.05）,且Vimentin 与E-cadherin 蛋白表达呈负相关关系（P<0.05）。Vimentin 蛋白高表达的患者3 年生存率为67.44%,E-cadherin 蛋白低表达的患者3 年生存率为68.89%。结论: 在乳腺癌组织中Vimentin高表达和E-cadherin低表达与乳腺癌发生发展、侵袭转移及患者预后有关,可作为临床诊断与预后的评价指标。     

ARHGEF40通过上皮间质转化促进结肠癌细胞侵袭

目的:研究鸟嘌呤核苷酸交换因子40(recombinant human rho guanine nucleotide exchange factor 40,ARHGEF40)对结肠癌细胞侵袭能力和上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)标志蛋白表达的影响,探索ARHGE...     

WBP5在胃癌组织中的表达与临床病理特征的相关性及其对胃癌细胞迁移侵袭的影响

目的:探讨WBP5在胃癌组织中的表达与临床病理特征的相关性及其对胃癌细胞迁移、侵袭等的影响。方法:通过免疫组化检测WBP5在胃癌癌组织及癌旁组织中的表达,分析WBP5与胃癌临床病理特征的关系。通过细胞转染技术,建立WBP5稳定高表达和低表达的细胞,分析WBP5对癌细胞划痕愈合、迁移及侵袭能力的影响,及其对EMT相关指标的影响。结果:WBP5在癌组织中呈低表达,在癌旁组织中高表达,WBP5的表达和胃癌患者的T分期及TNM分期显著相关。上调WBP5后癌细胞划痕愈合比例显著降低,迁移、侵袭能力显著降低;下调WBP5后癌细胞划痕愈合比例显著上升,迁移、侵袭能力显著升高。上调WBP5后E-cadherin表达上调,N-cadherin及Vimentin表达下调;下调WBP5后E-cadherin表达下调,N-cadherin及Vimentin表达上调。结论:WBP5表达与患者的临床分期显著相关,WBP5表达与胃癌细胞的迁移、侵袭能力有重要关系,其机制可能是通过影响EMT过程实现的,具体机制需要进一步研究。     

人参皂苷Rh2通过Egr-1/TRL4/mTOR信号通路抑制食管癌细胞Eca-109增殖、迁移和EMT

目的:研究人参皂苷Rh2对食管癌细胞Eca-109增殖、迁移和上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的作用以及作用机制。方法:CCK-8法检测人参皂苷Rh2对食管癌细胞Eca-109增殖的影响;细胞划痕实验检测人参皂苷Rh2对食管癌Eca-109细胞迁移的影响;Western blot检测EMT相关蛋白E-cadherin、Vimentin和Slug的蛋白表达水平。结果:人参皂苷Rh2能够显著抑制Eca-109细胞的增殖,且呈剂量依赖性;此外,人参皂苷Rh2显著抑制E-cadherin、Vimentin和Slug的蛋白表达,并抑制Eca-109细胞迁移;人参皂苷Rh2显著抑制Egr-1、TRL4和mTOR的蛋白表达;进一步的研究结果表明人参皂苷Rh2通过抑制Egr-1/TRL4/mTOR信号通路抑制食管癌细胞Eca-109增殖、迁移和EMT。结论:人参皂苷Rh2能够抑制食管癌细胞Eca-109的增殖、迁移和EMT,其作用机制是通过介导Egr-1/TRL4/mTOR信号通路来实现的。这一结果能够为治疗食管癌的进一步研究提供分子基础。     

柠檬酸合成酶对卵巢癌SKOV3细胞上皮间质转化的影响

目的:探讨柠檬酸合成酶（citrate synthase,CS）对上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）细胞SKOV3上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transformation,EMT）及生物学行为的影响。方法:利用Lipofectamine 2000体外瞬时转染化学法合成的CS siRNA,通过实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR,qRT-PCR)和Western blot检测转染效率;Transwell实验检测转染前后SKOV3细胞侵袭和迁移能力的变化;Western blot检测转染前后上皮标记分子E-cadherin、间质标记分子Vimentin蛋白水平和Wnt通路关键分子β-catenin蛋白水平,实时荧光定量PCR检测转染前后EMT相关转录因子Slug、Snail和Twist的mRNA水平。结果:siRNA干扰序列显著降低SKOV3细胞中CS表达;CS低表达显著抑制SKOV3细胞的侵袭和迁移能力,促进上皮标记分子E-cadherin表达,抑制间质标记分子Vimentin表达,降低Wnt通路关键分子β-catenin表达;EMT相关转录因子Snail和Twist表达显著降低(P＜0.001,P＜0.01),Slug表达下降不显著(P＞0.05)。结论:CS低表达显著抑制卵巢癌SKOV3细胞EMT,其机制可能是通过降低Snail和Twist转录因子实现的,为卵巢癌的转移治疗提供初步的实验及理论基础。     

H2AX磷酸化抑制肺癌细胞发生上皮-间质转化的作用机制

背景 与目的:上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤细胞发生转移的关键生物学过程,阻碍EMT将抑制肿瘤转移,因此阐明EMT的分子机制具有重要意义.抑癌蛋白H2AX调控肿瘤细胞凋亡相关基因表达,进而产生抗肿瘤作用.揭示H2AX与EMT的关系,探讨H2AX调...     

MicroRNA-29a靶向抑制PTEN基因诱导非小细胞肺癌细胞上皮间质转化的机制研究

目的:探讨microRNA-29a（miR-29a）及其靶蛋白PTEN在TGF-β1诱导非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）细胞上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）中的作用机制。方法:选择A549细胞经终浓度为10 ng/ml TGF-β1诱导48 h后,分为Blank组（不转染任何序列）、阴性对照（negative control,NC）组（转染阴性对照序列）、IN组（转染miR-29a inhibitors）、siRNA组（转染PTEN-siRNA）和IN+siRNA组（共转染miR-29a inhibitors和PTEN-siRNA）。普通显微镜观察各组细胞形态学变化;免疫荧光检测各组细胞中E-cadherin表达水平;qRT-PCR法检测EMT相关因子及PTEN mRNA表达水平;Western blotting法检测转染后EMT相关因子、PTEN、Akt和p-Akt蛋白的表达;划痕实验检测各组细胞迁移能力。构建裸鼠移植瘤模型,观察肿瘤生长,免疫组化检测裸鼠肿瘤组织中PTEN及EMT相关因子蛋白表达水平。结果:A549细胞转染miR-29a inhibitors后TGF-β1诱导细胞的上皮间质转化显著受到抑制,N-cadherin、Vimentin及Slug的mRNA和蛋白表达水平在IN组中显著低于Blank组和NC组,但在siRNA组和IN+siRNA组中显著上调（均P<0.05）。与Blank组和NC组相比,IN组PTEN mRNA和蛋白表达水平明显升高,且p-Akt的表达显著降低,细胞迁移率显著下降,而siRNA组和IN+siRNA组PTEN mRNA和蛋白表达明显降低,p-Akt的表达显著上升,细胞迁移率显著升高（均P<0.05）。裸鼠移植瘤实验结果显示与Blank组和NC组相比,IN组肿瘤生长较慢,重量降低,E-cadherin和PTEN蛋白表达显著升高,N-cadherin、β-catenin、Vimentin、Slug蛋白表达显著降低（均P<0.05）。结论:TGF-β1能诱导NSCLC细胞发生EMT,且能上调miR-29a并抑制PTEN的表达水平;抑制miR-29a的表达水平可能通过上调靶基因PTEN,促进Akt磷酸化,抑制EMT的发生。     

Notch1 signaling regulates the epithelial–mesenchymal transition and invasion of breast cancer in a Slug-dependent manner

Background

The epithelial–mesenchymal transition (EMT) is crucial for the invasion and metastasis of breast cancer. However, how Notch signaling regulates the EMT process and invasion in breast cancer remains largely unknown.

Methods

The impact of Notch1 silencing by specific shRNAs on the EMT and invasion of human breast cancer MCF-7 and MDA-MB-231 cells as well as xenografts was tested by western blot, real-time polymerase chain reaction (RT-PCR), immunofluorescence, transwell, and immunohistochemistry assays. The effect of Slug silencing or upregulation on the EMT and invasion of breast cancer cells was analyzed, and the effect of Notch1 signaling on Slug expression was determined by the luciferase reporter assay.

Results

The Notch1 intracellular domain (N1ICD) and Jagged1 were expressed in breast cancer cells. Notch1 silencing reversed the spontaneous EMT process and inhibited the migration and invasion of breast cancer cells and the growth of xenograft breast cancers. The expression of N1ICD was upregulated significantly by Jagged1-mediated Notch signaling activation. Moreover, Jagged1-mediated Notch signaling promoted the EMT process, migration, and invasion of breast cancer cells, which were abrogated by Notch silencing. Furthermore, the N1ICD positively regulated the Slug expression by inducing Slug promoter activation. Importantly, the knockdown of Slug weakened the invasion ability of breast cancer cells and reversed the Jagged1-induced EMT process with significantly decreased expression of vimentin and increased expression of E-cadherin. In addition, Slug overexpression restored the Notch1 knockdown-suppressed EMT process.

Conclusions

Our novel data indicate that Notch signaling positively regulates the EMT, invasion, and growth of breast cancer cells by inducing Slug expression. The Notch1–Slug signaling axis may represent a potential therapeutic target for breast cancer therapy.

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.1186/s12943-015-0295-3) contains supplementary material, which is available to authorized users.