腹腔微环境与结直肠癌腹膜转移关系的研究进展

腹膜转移是结直肠癌（colorectal cancer,CRC）常见的转移方式之一,通常预示着患者不良的预后。腹膜衬贴于腹盆壁内面和腹盆腔各脏器的表面,具有丰富的血液供应和大量常驻和迁移到此处的特定类型的细胞。腹腔中的多种细胞成分,细胞外基质以及局部特殊的理化性质共同构成了一个复杂和相对稳定的腹腔微环境;多种细胞在此环境中可以被结直肠癌细胞所诱导,参与并为肿瘤的生长、侵袭和腹膜转移提供适宜的“土壤”。本文就这些腹腔中参与构成腹腔微环境的主要细胞成分进行综述。      

胃癌MKN45细胞培养液上清对腹膜间皮细胞损伤的实验研究

目的:建立胃癌腹膜转移早期间皮细胞的损伤模型,探讨胃癌腹膜转移早期癌细胞对间皮细胞的损伤与细胞凋亡的联系,以及凋亡程度与相关蛋白表达。方法:将人胃癌细胞培养液上清,与人腹膜间皮细胞系HMrSV5共培养。观察间皮细胞形态、增殖改变,透射电镜观察细胞凋亡,流式细胞仪和荧光染色判断凋亡比例。免疫印迹法检测凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax表达情况。结果:接触胃癌培养液上清24h后,间皮细胞大片脱落并出现典型凋亡表现。胃癌细胞的分泌物明显抑制间皮细胞的生长。胃癌细胞培养液上清可诱导间皮细胞凋亡、抑制细胞增殖,呈程度-时间依赖性地抑制间皮细胞抗凋亡蛋白Bcl-2的表达;并能增加促凋亡蛋白Bax表达。结论:胃癌细胞在腹膜转移早期可以通过其分泌物诱导间皮细胞损伤、凋亡,凋亡机制与Bcl-2和Bax的失调有关。提示保护间皮细胞,抗间皮细胞凋亡在胃癌腹膜转移治疗中可能有一定应用价值。     

结直肠癌腹膜种植转移的相关因素分析

  目的   探讨影响结直肠癌腹膜种植转移的临床病理相关因素。   方法   收集2005年1月至2009年12月广西医科大学第一附属医院的结直肠癌患者1 170例的临床病理资料, 研究结直肠癌腹膜种植转移与临床病理因素的关系。采用非条件Logistic回归单因素分析, 并对有统计学意义的变量进行非条件Logistic回归多因素分析。   结果   1 170例结直肠癌患者中, 腹膜种植转移92例(7.86%)。单因素分析显示, 患者的年龄、肿瘤部位、浸润肠腔周径、肿瘤最大径、组织病理学类型、分化程度、肠壁浸润深度、淋巴结转移和血CEA水平与结直肠癌腹膜转移有关。Logistic多因素分析显示, 肿瘤部位、浸润肠腔周径、分化程度、肠壁浸润深度、淋巴结转移和血CEA水平与结直肠癌腹膜转移的有关。   结论   肿瘤部位、浸润肠腔周径、分化程度、肠壁浸润深度、淋巴结转移和血CEA水平是结直肠癌发生腹膜转移的独立相关因素。      

腹膜间皮细胞对卵巢癌细胞血管生成因子表达及分泌的影响

目的探讨腹膜间皮细胞（HPMC）对卵巢癌细胞血管生成因子表达及分泌的影响。方法用ELISA法检测HPMC条件培养液中肿瘤坏死因子α（TNF—α）及白介素-1β（IL-1β）的水平。用培养小室Millicell将卵巢癌细胞SKOV3与HPMC在不同培养条件下进行共培养。用RT—PCR方法检测SKOV3血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的基因表达,ELISA法检测SKOV3条件培养液中VEGF和bFGF的蛋白水平。结果HPMC条件培养液中可检测到TNF—α和IL-1β。SKOV3与HPMC共培养后,其VEGF和bFGFmRNA表达增强,条件培养液中VEGF和bFGF蛋白水平升高,与SKOV3单独培养相比,差异均有统计学意义（P〈0．01）。加入TNF—α或IL-1β的中和抗体共培养,可明显抑制SKOV3VEGF及bFGFmRNA表达及蛋白分泌（P〈0．01）,共培养体系中同时加入TNF—α中和抗体及IL-1β中和抗体时,抑制作用增强（P〈0．05）。结论HPMC分泌TNF—α和IL-1β,刺激卵巢癌细胞表达及分泌更高的VEGF和bFGF,参与卵巢癌的血管生成及腹膜转移。     

结直肠癌腹膜转移的治疗

全球结直肠癌发病率逐年增加,对于无远处播散的患者,手术切除原发肿瘤和区域淋巴结清扫是唯一可能治愈的方法。但一些患者仍会出现肝脏、肺和腹膜等部位转移。全身化疗联合肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）应作为腹膜转移癌的标准治疗,是迄今治疗效果最好的方案。本文将对结直肠腹膜转移的发病现状、机制、特点及诊疗进展进行综述。      

结直肠癌腹膜转移的治疗

全球结直肠癌发病率逐年增加,对于无远处播散的患者,手术切除原发肿瘤和区域淋巴结清扫是唯一可能治愈的方法。但一些患者仍会出现肝脏、肺和腹膜等部位转移。全身化疗联合肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）应作为腹膜转移癌的标准治疗,是迄今治疗效果最好的方案。本文将对结直肠腹膜转移的发病现状、机制、特点及诊疗进展进行综述。      

结直肠癌腹膜转移的治疗: 新事实、新知识和新未来

腹膜转移是结直肠癌的常见转移方式,即使进行积极治疗,结直肠癌腹膜转移患者的预后仍较差。近年来,腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC）作为一种新的腹腔内化疗方式受到了广泛关注,全球多个国家的研究者开展了大量与PIPAC相关的前瞻性研究和临床试验,对于腹膜癌患者来说,PIPAC已成为一种安全有效的且有前景的治疗方式,多个医疗中心已经将其用于治疗腹膜癌患者。随着PIPAC相关的临床证据越来越多,其在临床中的应用越发受到重视。本文就PIPAC治疗结直肠癌腹膜转移的理论基础、发展历程、操作流程、适应证、禁忌证、药物方案和临床应用的最新进展进行综述,以期为临床实践和研究提供参考。     

间皮细胞损伤在胃癌腹膜转移中的作用

胃癌是我国发病率和死亡率均占第一位的恶性肿瘤。手术后仍有50%-60%的病人因腹膜转移而死亡。目前针对癌转移“种子—土壤”学说中“土壤”的研究方兴未艾,尤其对于在胃癌腹膜转移过程中,腹膜间皮细胞的形态、结构、功能的改变,及其影响因子可能成为胃癌腹膜转移研究的新方向。1间皮细胞在癌腹膜转移的改变1.1腹膜转移的屏障—间皮细胞间皮由广泛的间皮单层覆盖于浆膜面和器官表面,起初被认为只有润滑和防止组织粘连的作用。随着研究的深入,间皮细胞的特性不断被认识,目前间皮细胞的功能涉及抗原递呈、再生修复、纤维组织的清除、胞质合成…     

结直肠癌腹膜转移的多学科综合治疗

腹膜转移是结直肠癌常见转移部位之一,传统观念认为其预后差,没有手术治疗的价值。近年来,随着外科技术、精确控温的腹腔热灌注化疗以及多学科综合治疗的进步,对结直肠癌腹膜转移的认识和治疗策略发生很大的变化,拟就这一问题进行综述。在预后方面,如果仅行姑息性化疗,结直肠癌腹膜转移的预后差于肝、肺等非腹膜部位的转移;但对于一部分合适的患者施行完全性腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗,则可能使部分患者获得长期生存;腹膜转移癌的预后因素包括腹膜播散癌指数、减瘤术完全性程度、是否合并腹膜外转移(肝脏等)、腹膜表面疾病严重程度评分和日本腹膜分期等。在治疗方面,完全性腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗以及全身治疗(化疗+靶向治疗),可能是最佳的多学科综合治疗策略。     

二甲双胍通过AMPK/Smad3信号通路抑制卵巢癌腹腔间皮细胞的间皮-间质转化

目的:探讨二甲双胍对人腹腔间皮细胞（human peritoneal mesothelial cells,HPMC）间皮-间质转化的影响及其可能机制,以及进一步对卵巢癌细胞系SKOV3系膜清除能力的影响。方法:搜集2018年02月至2021年02月襄阳市第一人民医院妇产科正常网膜组织和高级别浆液性卵巢癌网膜转移灶标本进行免疫组织化学检测Calretinin表达情况;分离、培养原代人腹腔间皮细胞并进行Calretinin流式鉴定;Western blot和Transwell实验检测二甲双胍或肿瘤上清处理正常患者来源HPMC后其间皮-间质转化相关蛋白（E-cadherin、Vimentin、α-SMA）及迁移能力改变情况;Western blot检测二甲双胍、Smad3抑制剂及AMPK干扰处理前后正常来源原代人腹腔间皮细胞中MMP2、E-cadherin、Vimentin、p-AMPK和p-Smad3的表达情况;SKOV3球体的系膜清除实验验证二甲双胍预处理人腹膜间皮细胞系HMrSV5对SKOV3系膜清除能力的影响。结果:正常网膜中Calretinin表达于腹腔侧表面的腹腔内皮细胞,卵巢癌网膜转移灶表面Calretinin表达缺失,肿瘤间质中高表达Calretinin;分离培养的肿瘤来源原代人腹腔间皮细胞流式检测表现为CD326-CD45-CD31-Calretinin+;二甲双胍能够抑制肿瘤上清诱导的正常来源原代HPMC的间皮-间质转化及迁移;二甲双胍能够抑制肿瘤上清诱导的正常来源原代HPMC中Smad3/MMP2通路活化和E-cadherin表达,并依赖于AMPK信号活化;二甲双胍预处理HMrSV5通过AMPK信号的介导抑制了HMrSV5的间皮-间质转化进而间接抑制了SKOV3的系膜清除能力。结论:卵巢癌转移灶中的间质成分部分来源于腹腔间皮细胞,二甲双胍通过AMPK调控的Smad3信号通路抑制其间皮-间质转化,进而抑制卵巢癌肿瘤细胞的系膜清除。     

Tumour-induced apoptosis in human mesothelial cells: a mechanism of peritoneal invasion by Fas Ligand/Fas interaction

Gastrointestinal carcinomas frequently disseminate within the abdominal cavity to form secondary peritoneal metastases. Invasion of the peritoneal mesothelium is fundamental to this process, yet the underlying invasive mechanisms remain unclear. Preliminary in vitro work suggested that tumour cells can induce mesothelial apoptosis, representing a novel mechanism of peritoneal invasion. We examined the role of tumour cell-induced mesothelial apoptosis and explored the role of the death ligand/receptor system, Fas Ligand/Fas, as mediators of the apoptotic process. Cultured human mesothelial cells were used to establish in vitro co-culture models with the SW480 colonic cancer cell line. Tumour-induced mesothelial apoptosis was confirmed by phase-contrast microscopy and apoptotic detection assays. Human mesothelial cells and SW480 tumour cells constitutively expressed Fas and Fas Ligand mRNA and protein as determined by RT-PCR and confocal fluorescent microscopy. Stimulation of human mesothelial cells with anti-Fas monoclonal antibody or crosslinked soluble Fas Ligand-induced apoptosis, confirming the functional status of the Fas receptor. Pretreatment of SW480 cells with a blocking recombinant anti-Fas Ligand monoclonal antibody significantly reduced mesothelial apoptosis, indicating that tumour-induced mesothelial apoptosis may, in part, be mediated via a Fas-dependent mechanism. This represents a novel mechanism of mesothelial invasion and offers several new targets for therapeutic intervention.     

Induction of apoptosis in human peritoneal mesothelial cells by gastric cancer cell supernatant promotes peritoneal carcinomatosis

This study was carried out to evaluate the effects of gastric cancer cell supernatant on human peritoneal mesothelial cell viability and apoptosis and to investigate the mechanism of action of gastric cancer in a mesothelial cell line (HMrSV5). Cell viability was measured using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazoliumbromide (MTT) assay. Mesothelial cells treated with gastric cancer cell supernatant were stained with acridine orange/ethidium bromide and subjected to fluorescence microscopy. C57BL/6 mice were used to establish a cancer invasion model. Morphological changes and exfoliation occurred, and naked areas appeared in both cultured mesothelial cells and the parietal peritoneum after treatment with gastric cancer cell supernatant. Cell supernatant from gastric cancer cells induced apoptosis of mesothelial cells in a time-dependent manner. Obvious morphological changes of cell apoptosis were detected, such as condensation of chromatin, nuclear fragmentations, and apoptotic ladders. These findings demonstrate that gastric cancer cells induce apoptosis of human peritoneal mesothelial cells through supernatants in early peritoneal metastasis.     

Colon cancer stem cells resist antiangiogenesis therapy-induced apoptosis

Antiangiogenesis is an efficient therapy for eliminating colon cancers, but because of recurrence it remains only palliative. We hypothesized that certain populations of tumor cells resist antiangiogenesis-induced apoptosis and explored the underlying mechanism. We demonstrated that the CD133⁺ population of cells in colon cancer is resistant to anti-angiogenesis therapy. Additionally, we identified an anti-apoptotic signaling pathway responsible for this resistance involving PP2A, p38MAPK, MAPKAPK2, and Hsp27. Thus, this pathway may offer a new avenue to develop target therapy for colorectal cancer.