乳腺癌干细胞相关信号通路及其抑制剂的研究进展

摘 要：乳腺癌干细胞是乳腺癌组织中少数具备自我更新能力与多向分化潜能的细胞，与乳腺癌的发生发展密切相关。目前，乳腺癌治疗后易转移、易复发与乳腺癌干细胞的存在相关。乳腺癌干细胞信号通路在激活乳腺癌细胞功能、乳腺癌调控细胞分化以及控制乳腺癌细胞分裂方面起着关键作用，打破其平衡状态将导致乳腺癌细胞失控性增长及肿瘤发生。针对相应通路进行阻断性靶向治疗可能成为乳腺癌治疗的新视角。全文主要就乳腺癌干细胞相关信号通路及其抑制剂的研究进展进行阐述，以期为乳腺癌患者获得更加有效的临床治疗提供参考。     

乳腺癌干细胞的研究进展

<正>乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤第1位,在女性肿瘤相关性疾病的死亡中占有主要地位。近年来,乳腺癌发生率及病死率有逐年上升并且有发病年龄年轻化的趋势,给乳腺癌的防治提出了挑战。乳腺癌干细胞的发现给乳腺癌的治疗研究指出了新的方向,进一步研究乳腺癌干细胞生物学行为,将能够更好地解释药物治疗的耐药、侵袭及远处转移等问题,可为临床治疗乳腺癌提供有益的指导。一、乳腺癌干细胞的发现与分离1.乳腺癌干细胞的发现:随着对肿瘤研究的深入,研究人员发现肿瘤细胞同正常组织源于组织干细胞一样,肿瘤组     

乳腺癌干细胞及其在临床治疗抵抗机制的探讨

干细胞是一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞群体,一个干细胞便可发育为完整的生物机体或组织器官。研究表明,体外可长期培养的肿瘤细胞系（包括MCF-7）中也存在着类似的肿瘤干细胞。因此,提出了肿瘤干细胞假说,国内外对乳腺癌干细胞分离鉴定做了很多尝试,从而探讨对于肿瘤的发生发展、复发转移、耐药及疗效的内在联系。综述从乳腺癌干细胞的起源,与雌激素受体的关系,及乳腺癌干细胞相关的生物信号途径,阐述了对乳腺癌干细胞的认识,并通过其临床放化疗过程中的抵抗表现,研究乳腺癌治疗的抵抗机制,同时,进一步展望乳腺癌干细胞的靶向治疗前景。     

乳腺癌干细胞分选及其异质性

乳腺癌干细胞的成功分选是进行乳腺癌干细胞研究的基础,目前人们可以通过多种方法使乳腺癌干细胞得到一定程度的富集.然而,在越来越多乳腺癌干细胞表面标志物被发现的同时,其异质性也成为人们关注的热点.如何最大程度地富集乳腺癌干细胞及解释其异质性,将为乳腺癌的干细胞治疗提供新思路.     

乳腺癌研究及治疗新靶点—乳腺癌干细胞的研究进展

随着人们对乳腺癌发生、发展机制的深入研究,乳腺癌干细胞日益受到研究者们的重视,研究表明,乳腺癌干细胞是一群未分化、具有自我更新及多系分化潜能的细胞。这些细胞具有化疗、放疗及缺氧抵抗性,同时具有高致瘤性、高侵袭转移性和在乳腺癌的发生﹑发展乃至转移﹑复发中起着极其重要作用。深入研究乳腺癌干细胞相关信号转导通路和微环境的调控,为临床靶向治疗乳腺癌具有重要的指导意义。因此,本文对乳腺癌干细胞在乳腺癌研究及治疗中的最新进展作一综述。     

乳腺癌干细胞相关信号通路和生物标志物的研究进展

乳腺癌患者死亡率较高的主要原因为放化疗耐药导致癌症复发与转移,研究发现,乳腺癌复发转移与乳腺癌干细胞的存在相关,肿瘤内的乳腺癌干细胞具有自我更新和分化能力,且对传统放化疗具有一定抵抗性。而乳腺癌干细胞相关的信号通路和生物标志物可为乳腺癌靶向治疗提供有力依据。目前已知乳腺癌干细胞与Wnt/β-catenin、Notch、NRF2、PI3K/AKT/mTOR和Hedgehog/Sonic Hedgehog等信号通路相关并有CD24、CD44、CD49、钙黏蛋白3、CD133、EpCAM、Erbb2/HER-2、CXCR1等标志物,这些标志物及信号通路有望用作生物标记,作为乳腺癌诊疗、复发进展及转移倾向性等方面的标志,但在未来研究中仍存在一定挑战。因此,综述与乳腺癌干细胞相关信号通路和生物标志物并进行展望,以期为乳腺癌治疗药物研究提供理论支持。     

乳腺癌化疗耐药中肿瘤干细胞的作用及其机制

目的:了解肿瘤干细胞在乳腺癌化疗耐药中的作用及其相关机制的研究进展。方法:应用检索Pubmed及CNKI数据库检索系统,以肿瘤、干细胞、乳腺癌、化疗和耐药等为关键词,检索1999-01-2011-05的相关文献,纳入标准:肿瘤干细胞与乳腺癌化疗耐药。根据纳入标准分析42篇文献。结果:肿瘤干细胞是导致乳腺癌化疗耐药和治疗失败的主要细胞,其耐药的机制包括ATP结合盒转运子的过度表达、细胞解毒酶的过度活化、细胞存活和凋亡相关信号转导通路的异常激活、肿瘤壁龛对肿瘤干细胞的保护作用以及大部分肿瘤干细胞处于静止期。通过对这些耐药机制的干预,可以逆转肿瘤干细胞的耐药性。结论:肿瘤干细胞是导致乳腺癌化疗耐药的关键细胞,对其耐药机制的研究有助于展开针对肿瘤干细胞的靶向治疗,改善患者的预后。     

乳腺癌干细胞研究现状

乳腺癌干细胞是乳腺癌组织中具自我更新能力与级别分化潜能的细胞.最近研究发现乳腺癌治疗失败和复发与乳腺癌干细胞的存在有很大的关系,乳腺癌干细胞特有的表型分离为阐明肿瘤起源的相关信号通路找到一种方法,这为根治肿瘤提供了可能.     

乳腺癌干细胞研究的新进展

肿瘤是由肿瘤干细胞异常增殖、分化而形成,常规放化疗仅能消灭增殖期的非致瘤性肿瘤细胞,使肿瘤缩小甚至消失。然而,肿瘤干细胞和普通干细胞一样,对放化疗等方法具有较高的抵抗能力,当治疗停止后,肿瘤干细胞可再次增殖形成肿瘤。目前研究已证实乳腺癌中存在乳腺癌干细胞,并且乳腺癌干细胞在乳腺癌的发生、发展中起着关键作用。乳腺癌干细胞不但介导乳腺癌组织对放化疗的抵抗,还关系到乳腺癌的转移和复发,所以有必要针对乳腺癌干细胞进行深入研究。因此,本文就乳腺癌干细胞的分离鉴定、相关信号通路的调控及其治疗方面的新进展作一综述。      

Notch信号通路在乳腺癌干细胞中的研究进展

乳腺癌干细胞是一群具有自我更新及多向分化潜能的细胞,在乳腺癌的发生、发展以及转移、复发中起着极其重要的作用。正常情况下,乳腺干细胞的分化、更新能力受相关信号转导通路的严格调控,当这些信号通路发生异常干细胞将会异常分化,形成乳腺癌干细胞,并无限增殖形成肿瘤。随着人们对乳腺癌干细胞的深入研究,Notch信号通路与其他信号通路的相互作用对乳腺癌干细胞的调控逐渐被人们所重视。本文为进一步了解Notch信号通路在乳腺癌的发生、发展以及靶向治疗中的重要意义,结合乳腺癌干细胞信号通路的最新研究进展进行综述。      

MicroRNA与乳腺癌干细胞

乳腺癌干细胞是导致乳腺癌复发、转移和耐药的根源之一。microRNA(miRNAs)是一类小分子非编码RNA,可与靶mRNA的3’UTR区域结合而导致该mRNA分子的翻译受到抑制,参与多种生物功能的调节。最近研究发现,miRNAs参与乳腺癌干细胞的分化、自我更新等生物学特性的调控。MiRNAs可以作为乳腺癌干细胞研究的一个新的切入点。本文就近年来该方面的研究进展做简要综述。     

长链非编码RNA NEAT1在乳腺癌中的研究进展

长链非编码RNA NEAT1（lncRNA NEAT1）已经证实在多种恶性肿瘤中有调控作用,其中包括乳腺癌。多个研究表明NEAT1在乳腺癌中过度表达可以促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。一些研究表明在乳腺癌中NEAT1通过调控microRNA发挥其功能,另一些研究表明NEAT1通过诱导上皮间充质转化促进乳腺癌的进展。本文将综述lncRNA NEAT1在乳腺癌进展及耐药中的作用及可能的机制,为进一步研究NEAT1在乳腺癌中的诊断、治疗及预后提供见解。     

非小细胞肺癌放疗抵抗研究进展

放射治疗是非小细胞肺癌的重要治疗手段之一，而肿瘤放疗抵抗限制了放疗的疗效。提高放疗疗效仍是目前非小细胞肺癌患者治疗中亟待解决的重要难题之一。研究PI3K/AKT/mTOR信号通路、肿瘤干细胞、微小RNA、HGF/c-Met、常规分割放疗等在非小细胞肺癌放疗抵抗中的作用机制，对提高非小细胞肺癌患者的生存率及改善非小细胞肺癌患者的预后具有重要意义。     

乳腺癌干细胞新型多肽标志物的筛选

目的:从噬菌体随机十二肽库中筛选出能够与乳腺癌干细胞(breast cancer stem cell,BCSC)特异性结合的噬菌体,筛选后提取多肽以研究其与BCSC的亲和力和特异性。方法:通过"无血清-有血清"交替培养法培养人乳腺癌MCF7和MDA-MB-231细胞系,以求最大化富集BCSC,将hs578bst正常人乳腺细胞和普通培养的乳腺癌细胞用作减性筛选细胞,筛选噬菌体随机肽库;然后根据筛选结果选取阳性噬菌体进行单克隆扩增并测序,得到测序结果后依据合成多肽,标记以FITC;最后,建立乳腺癌动物模型,并在体外观察合成多肽与BCSC结合的特异性。结果:经过3轮筛选,噬菌体富集约200倍;随机选出10株单克隆噬菌体,与BCSC共同培养,其中与MCF7和MDA-MB-231乳腺癌干细胞阳性结合的噬菌体数目分别为6株和8株;分别从中选取1个阳性噬菌体进行测序,合成多肽后分别命名为A3和B8;多肽A3特异性结合MCF7乳腺癌干细胞,同时多肽B8特异结合MDA-MB-231乳腺癌干细胞。结论:噬菌体随机肽库可成功筛选出能够特异性结合BCSC的多肽,为BCSC的靶向治疗和进一步研究奠定了理论基础。     

miR-129对乳腺癌肿瘤干细胞自我更新能力的调控作用及其机制探讨

目的:探究miR-129在乳腺癌中对肿瘤干细胞自我更新能力的调控作用及其机制。方法:应用免疫组化检测乳腺癌肿瘤干细胞在肿瘤组织与癌旁组织中的数量及其与乳腺癌肿瘤分期的关系,验证miR-129和Numb与乳腺癌肿瘤干细胞之间的相关关系。在体外实验中应用Western Blotting及RT-PCR验证miR-129通过阻断雌激素受体alpha（ER alpha,ESR1）对Notch信号通路的调节作用及其调节的具体机制;应用裸鼠成瘤实验验证miR-129在裸鼠体内水平对乳腺癌肿瘤干细胞的影响。结果:肿瘤组织中乳腺癌肿瘤干细胞的比例高于癌旁组织并与肿瘤分期具有相关性;乳腺癌肿瘤干细胞比例与临床样本中miR-129和Numb的表达水平呈负相关;乳腺癌肿瘤干细胞中miR-129的过表达与Notch信号通路的抑制直接相关,这种作用很可能是miR-129通过调控ESR1所引起的Let-7b的表达下调进而导致Numb的释放来实现的;miR-129在裸鼠体内实验中可以抑制乳腺癌肿瘤干细胞的成瘤。结论:miR-129在乳腺癌组织中可以通过调控Notch信号通路影响乳腺癌肿瘤干细胞自我更新的能力,具体的调节机制可能是通过调控ESR1所引起的Let-7b的表达下调进而导致Numb的释放来最终抑制Notch信号通路的激活。     

Angiomotin基因沉默增强乳腺癌干细胞特性及其机制探讨

目的:研究Angiomotin(Amot)基因沉默后对乳腺癌干细胞特性的影响,初步评估Amot在乳腺癌中异常表达的分子机制。方法:运用免疫组化、Western blot及RT-qPCR技术在乳腺癌组织及乳腺癌细胞株中验证Amot的表达,进而运用RNA干扰技术特异性地阻断Amot在乳腺癌高表达细胞株MCF-7中的表达,以期了解Amot沉默后对乳腺癌干细胞特性的影响。结果:114例乳腺癌组织中,97例阳性表达,阳性率达85.09%;92例非癌组织中,阳性表达10例,阳性率为10.87%,两组差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。Amot在乳腺癌组织中高表达,定位在细胞核和胞浆中,主要定位于细胞核;组织芯片癌旁组织中低表达。MCF-7细胞系经Amot沉默后,细胞形态学上发生上皮间质表型转化。Amot基因沉默后,乳腺癌MCF-7干细胞相关分子表型标志CD24/CD44双标阳性率的变化:CON组:CD24（11.1±0.55）%、CD44<（0.1±0.48）%;NC组:CD24（12.4±0.62）%、CD44<（0.08±0.7）%;KD组:CD24<（0.1±0.08）%、CD44（81.0±2.02）%。乳腺癌干细胞相关分子表型标志物CD24表达降低,CD44表达明显增强,差异有统计学意义（P＜0.001）。肿瘤球形成率:CON组2.6%,NC组2.8%,KD组9.75%;乳腺癌细胞在Amot沉默后形成“肿瘤球”能力增强,差异具有统计学意义（P＜0.01）。干细胞特性相关基因C-myc、Sox-2表达增加;上皮蛋白E-cadherin表达减弱,间皮蛋白N-cadherin、Vimentin、a-SMA、Snail表达明显增加,差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时发现,MCF-7细胞系经Amot 沉默后,Hippo-YAP通路中YAP及YAP/TAZ表达降低,YAP上游LATS1表达降低,差异有统计学意义（P＜0.01）。结论:Amot基因沉默增强乳腺癌干细胞特性,诱发乳腺癌细胞发生EMT。     

三阴性乳腺癌治疗的研究进展

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor-2,HER-2）均不表达的乳腺癌。按其功能特征可归纳为5类分子分型:以DNA修复缺陷或生长因子为途径的基底细胞样三阴性乳腺癌；以上皮-间充质转化和肿瘤干细胞为特征的间质样三阴性乳腺癌；免疫调节型三阴性乳腺癌；雄激素受体过表达的管腔／分泌型三阴性乳腺癌；HER-2富集型三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌恶性程度高且异型性较大，其治疗困难且预后较差，内分泌治疗及靶向治疗不敏感。目前很多学者对于三阴性乳腺癌的治疗各有研究，并有临床试验证实下述治疗有效。     

肿瘤干细胞疫苗的研究进展

目前已知的绝大多数癌症治疗方法如化疗、放疗、免疫靶向治疗等主要以肿瘤细胞为靶目标,但很多肿瘤并不能被完全治愈且治疗后伴随很多并发症。一群高度耐药的肿瘤细胞能够使肿瘤重新聚集并转移到新的部位,使肿瘤继续发生发展。如果可以基于它们的表型或功能特征来鉴定具有干细胞样特征的癌细胞,从而找到肿瘤干细胞特异性抗原制成干细胞疫苗,进而激活机体内特异的免疫应答,以达到靶向清除肿瘤干细胞的目的,就能一定程度上控制肿瘤的复发及转移,杀灭肿瘤干细胞甚至可以消除肿瘤对放化疗的拮抗性及耐药性。因此肿瘤干细胞疫苗即靶向肿瘤干细胞的主动免疫疗法的研究与发展对恶性难治性肿瘤的治疗有着重要意义,本篇综述将对近年来肿瘤干细胞及其疫苗的发现、发展与研究结果进行概述。