Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中的作用

结直肠癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一,有研究报道Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞形成结直肠癌中起关键作用,然而其对结直肠肿瘤干细胞的作用机制尚不清楚。如能清楚地了解Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中的作用,可为以后研发以Notch信号通路联合肿瘤干细胞为治疗靶点的新途径提供参考。本研究就Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中作用的相关文献加以综述。     

肿瘤干细胞信号通路

目前多种研究认为肿瘤经治疗后发生复发转移及耐药与肿瘤内部存在极少一部分类似于干细胞样的肿瘤起源细胞有关。随着分子生物学的发展,信号传导通路与肿瘤的关系是近年来肿瘤研究的热点,本文将肿瘤干细胞相关的几条重要信号传导通路的研究作一综述。     

Notch信号通路在肿瘤干细胞中的作用及其抑制剂研究

Notch信号通路可能与肿瘤的生长、分化、增生和侵袭有关,其有望成为肿瘤治疗的潜在靶点.肿瘤干细胞的概念已逐渐为人们所接受,相关研究也已展开.本文综述Notch信号通路在肿瘤干细胞中的作用,及针对Notch信号通路的药物研究进展.     

TRIMs家族蛋白在结直肠癌发病相关信号转导通路中的研究进展

结直肠癌（CRC）是人类第三大高发恶性肿瘤,也是常见的癌症相关死亡原因之一,2020年全球CRC新发病例193.16万,死亡病例93.52万,分别位于所有恶性肿瘤的第3位和第2位。CRC的发病机制主要归因于维持上皮完整性稳态的相关信号转导通路失调。目前研究表明CRC组织中许多TRIMs家族蛋白的高表达与病人的低生存率密切相关,并认为参与了CRC的发病机制。大多数TRIMs家族成员可通过直接干扰细胞周期调控、细胞凋亡、上皮间质转化（EMT）以及炎症反应,进而影响CRC的发生和发展。值得注意的是,在特定的肿瘤类型和微环境下,部分TRIMs家族成员被发现具有转录因子活性和RNA稳定的复杂生物学活性。该文通过文献回顾,研究和总结TRIMs家族蛋白在CRC发生发展过程中通过信号转导通路的靶向调控。     

Wnt信号通路与肿瘤干细胞耐药

肿瘤细胞对化疗药物产生交叉耐药性,是造成肿瘤患者化疗失败的主要原因之一。肿瘤细胞具有异质性,即在同一肿瘤细胞中存在不同基因型或亚型的细胞。在化疗过程中,药物杀死对药物敏感的肿瘤细胞,而有一部分肿瘤细胞则表现出较强的耐药性,不能被化疗药物杀伤。肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)的发现,为肿瘤耐药现象的研究提供了新的思路。CSCs是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞,其具有自我更新,多向分化,DNA修复以及耐药等特征。Wnt信号通路是调控肿瘤干细胞自我更新和分化的关键信号途径,该通路的激活在多种肿瘤的发生、发展和耐药过程中发挥重要作用。对Wnt信号通路的研究有助于揭示肿瘤干细胞耐药的机制,并有望成为治疗恶性肿瘤的一个新靶点。该综述重点阐述了Wnt信号通路在肿瘤干细胞介导的耐药过程中的研究进展。     

AGGF1通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进结直肠癌发生发展

目的 研究G补缀FHA域血管新生因子1（angiogenic factor with G-patch and FHA domain 1,AGGF1）调控Wnt/β-catenin信号通路对结直肠癌细胞（colorectal cancer,CRC）增殖、侵袭和上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition,EMT）的可能机制。方法 通过裸鼠荷瘤免疫组化法检测AGGF1在正常组织和癌组织中的表达。qRT-PCR和Western blotting检测NCM460、SW620、HT29、HCT116、SW480中AGGF1的mRNA和蛋白表达水平。于HCT116细胞中过表达AGGF1,分为Vector组和AGGF1组;于SW620细胞中敲减AGGF1,分为shControl组和shAGGF1组。CCK-8法和克隆形成试验测定细胞活性和细胞克隆数目。划痕试验和Transwell试验检测细胞迁移和侵袭情况。免疫荧光检测细胞E-cadherin、N-cadherin的表达。Western blotting检测细胞E-cadherin、N-cadherin、AGGF1、β-catenin、糖原合酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）、p-GSK-3β蛋白表达水平。结果 AGGF1蛋白表达在CRC组织中明显增高。AGGF1 mRNA和蛋白表达水平在HCT116细胞中最低,在SW620细胞中最高。CCK-8法、克隆形成试验、划痕试验和Transwell试验结果显示,在HCT116细胞中,与Vector组比较,AGGF1组48,72,96 h细胞活性、克隆细胞数目、相对迁移距离、侵袭细胞数显著增加（P<0.05或P<0.01）;而在SW620细胞中,与shControl组比较,shAGGF1组结果相反（P<0.05或P<0.01）。免疫荧光和Western blotting检测结果显示,与Vector组比较,AGGF1组E-cadherin荧光表达和蛋白表达水平降低（P<0.01）,N-cadherin增强（P<0.05或P<0.01）,同时上调AGGF1、β-catenin、p-GSK-3β/GSK-3β蛋白表达（P<0.01）;与shControl组比较,shAGGF1组E-cadherin荧光表达和蛋白表达水平显著升高（P<0.01）,N-cadherin显著降低（P<0.05或P<0.01）,同时下调AGGF1、β-catenin、p-GSK-3β/GSK-3β蛋白表达（P<0.05或P<0.01）。结论 AGGF1可通过激活Wnt/β-catenin信号通路异常表达,上调β-catenin、p-GSK-3β、N-cadherin表达,下调E-cadherin表达,促进CRC细胞增殖、迁移、侵袭和EMT,从而促进CRC发生发展。     

上皮间质转化在肝纤维化中的作用及相关信号通路研究进展

上皮间质转化是指有极性的上皮细胞失去其上皮特征并逐渐转化为具有迁徙和侵袭能力的间充质细胞的过程,其中2型上皮间质转化与肝纤维化密切相关,故近年来上皮间质转化成为肝纤维化及其靶向药物研究的热点。综述上皮间质转化在肝纤维化中的作用及相关信号通路的研究进展,以期为肝纤维化及其靶向药物的研究提供参考。     

分泌型卷曲相关蛋白2启动子区甲基化与β联蛋白异常表达在结直肠癌中的意义

目的研究结直肠癌中Wnt/β-联蛋白(catenin)信号通路调控因子分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)2基因启动子区甲基化状态及β-catenin蛋白的表达模式,探讨两者在结直肠癌中的关系及意义。方法用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)法和免疫组织化学法分别检测结直肠癌组、腺瘤组、非腺瘤性息肉组、健康对照组中SFRP2基因启动子区甲基化状态和β-catenin蛋白的表达情况。结果在结直肠癌组、腺瘤组、非腺瘤性息肉组、健康对照组中,SFRP2基因启动子区甲基化率分别为79%、63%、8%、0,差异有统计学意义(P<0.05);β-catenin蛋白表达率分别为74%、48%、4%、0,差异有统计学意义(P<0.05);SFRP2启动子区甲基化与β-catenin异常表达之间存在相关性(P<0.01);SFRP2启动子区甲基化和β-catenin异常表达均与肿瘤分化程度有关(P<0.05)。结论 SFRP2启动子区域甲基化频率及β-catenin异常表达率在结直肠癌中上调,两者可能共同促进了结直肠癌的发生发展。     

神经干细胞增殖分化的JAK/STAT与Notch信号通路串话机制

JAK／STAT通路参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程,近年来的研究显示,其在胚胎发育、成年个体脑肿瘤、脑缺血及损伤后脑内神经干细胞增殖过程中发挥重要作用。Notch介导的信号通路广泛存在于所有已知动物细胞中,是调控神经干细胞增殖、分化的经典信号通路。两条通路形成一个整体网络调控着神经干细胞增殖分化,本文综述Notch通路与JAIL／STAT通路在神经干细胞增殖过程中各组分的相互联系,旨在从网络药理学角度为脑缺血后神经保护及调控神经干细胞增殖药物的开发提供基础理论支持。     

Wnt信号通路途径调控细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用

Wnt信号通路在生物体内参与调节了很多生命过程,其中包括各个组织的形成及器官的产生、免疫作用的发生、机体应激性的产生、细胞癌变和细胞凋亡与抗凋亡的过程等重要生命活动。越来越多的研究揭示了Wnt信号通路在细胞凋亡过程中的巨大作用,当然,Wnt信号通路通过很多已知的途径进行细胞凋亡过程的调节,其中包括通过调整细胞所处的外环境从而刺激细胞凋亡过程的加速或减缓等过程。本文将在Wnt细胞信号通路调控细胞凋亡从影响肿瘤细胞生长及生物体发育上对近期发表的研究成果作简要综述,并对Wnt信号通路中存在的关键基因、转录蛋白质做重点介绍并对其在细胞凋亡过程中所起的重要作用加以详细阐述。     

Notch3调控Hes2逆转三阴性乳腺癌上皮-间质转化的机制研究

目的 探究Notch3逆转三阴性乳腺癌（TNBC）上皮-间质转化（EMT）及抑制肿瘤转移的分子机制。方法 将Notch3过表达质粒（pcDNA3.1-Notch3-GFP）及其阴性对照质粒（pcDNA3.1-NC-GFP）、Hes2敲低的小分子干扰质粒（si-Hes2-GFP）及其阴性对照质粒（si-NC-GFP）转染...     

盐霉素对乳腺癌 MCF-7 球囊细胞增殖与上皮间质转化作用的研究

摘要：目的 探讨盐霉素（Salinomycin）对MCF-7球囊细胞（MCF-7 MS）的增殖与上皮间充质转化 (EMT）的作用。方法 通过乳腺癌MCF-7细胞无血清悬浮培养富集乳腺癌干细胞（BCSCs）得到MCF-7 MS;CCK-8 assay检测0、10、30、100、300、1 000、3 000及10 000 nmol/L的浓度盐霉素处理24 h对MCF-7 MS细胞生存率的影响,并计算半抑制浓度（IC50）值。 Western blot检测30 nmol/L、60 nmol/L终浓度的盐霉素对MCF-7 MS细胞上皮标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)和间质化标志物Snail的表达影响,以等体积的DMSO处理的MCF-7 MS细胞作为对照组。BALB/c裸鼠皮下接种MCF-7 MS细胞制备荷瘤鼠模型并分为对照组（等体积的生理盐水）和盐霉素给药组（5 mg/kg盐霉素）,免疫组织化学染色检测瘤组织的Snail和E-cadherin的表达。结果 随着浓度的增加,MCF-7 MS细胞的存活率逐渐下降（P < 0.05）,24 h的IC50值为989 n mol/L。与对照组比较,30和60 nmol/L的盐霉素均可增加E-cadherin的表达,而降低Snail的表达,且后者作用更明显（P < 0.05）。与对照组相比,盐霉素给药组荷瘤鼠瘤组织内的Snail的表达下调,而E-cadherin的表达升高（P < 0.01）。结论 盐霉素能够抑制具有BCSCs特性的MCF-7 MS细胞的增殖,且可抑制MCF-7 MS细胞的EMT,是靶向肿瘤干细胞潜在药物。     

Targeting embryonic signaling pathways in cancer therapy

Introduction: The embryonic signaling pathways (ESP), Hedgehog, Notch and Wnt, are critical for the regulation of normal stem cells and cellular development processes. They are also activated in the majority of cancers. ESP are operational in putative cancer stem cells (CSC), which drive initial tumorigenesis and sustain cancer progression and recurrence in non-CSC bulk subpopulations. ESP represent novel therapeutic targets. A variety of inhibitors and targeting strategies are being developed.

Areas covered: This review discusses the rationale for targeting ESP for cancer treatment, as well as specific inhibitors under development; mainly focusing on those approaching clinical use and the challenges that lie ahead. The data sources utilized are several database search engines (PubMed, Google, Clinicaltrials.gov), and the authors' involvement in the field.

Expert opinion: CSC research is rapidly evolving. Expectations regarding their therapeutic targeting are rising quickly. Further definition of what constitutes a true CSC, proper validation of CSC markers, a better understanding of cross-talk among ESP and other pathways, and interactions with tumor non-CSC and the tumor microenvironment are needed. The appropriate patient population, the right clinical setting and combination strategies to test these therapies, as well as the proper pharmacodynamic markers to measure, need to be further established.     

Wnt/β-catenin信号通路调控Sp5机制的研究进展

摘要：Wnt/β-catenin信号通路是一条广泛存在于生物体内且在进化上具有高度保守特性的通路。该通路在细 胞生长、发育、迁移及凋亡过程中发挥着重要作用。特异性蛋白-5（Sp5）作为Wnt/β-catenin信号通路的下游靶点,在 发育过程中也有着重要的调控作用,包括细胞分化、组织形成及肿瘤的发生等。本文就Wnt/β-catenin信号通路对其 下游分子Sp5的作用进行综述,明确Wnt/β-catenin-Sp5在疾病发展中的作用。     

Acacetin restrains the malignancy of esophageal squamous carcinoma cells via regulating JAK2/STAT3 pathway

Acacetin is a natural flavonoid compound found in diverse plants, which has strong anti-inflammatory and anti-cancer activities. This work aimed at investigating how acacetin functions on esophageal squamous carcinoma cells. In this work, esophageal squamous carcinoma cell lines were subjected to increasing doses of acacetin, and the proliferative, migrative, invasive and apoptotic phenotypes were evaluated by a series of in vitro experiments. Genes related to acacetin and esophageal cancer were predicted by bioinformatics analysis. The levels of apoptosis-relevant proteins and JAK2/STAT3 pathway-relevant proteins in esophageal squamous carcinoma cells were probed by Western blot. It was revealed that acacetin could block the growth and aggressiveness of TE-1 and TE-10 cells and promote the apoptosis. Acacetin treatment induced bax's expression and repressed bcl-2's expression. Notably, acacetin inhibits JAK2/STAT3 pathway in esophageal squamous carcinoma cells. In summary, acacetin inhibits the malignant progression of esophageal squamous carcinoma via restraining JAK2/STAT3 signaling.     

Targeting microRNAs in epithelial-to-mesenchymal transition-induced cancer stem cells: therapeutic approaches in cancer

Introduction: Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a pathological phenomenon of cancer that confers tumor cells with increased cell motility, invasive and metastatic abilities with the acquisition of ‘cancer stem-like cell’ (CSC) phenotype. EMT endows tumor cells with intrinsic/acquired resistant phenotype at achievable doses of anticancer drugs and leads to tumor recurrence and progression. Besides the complex network of signaling pathways, microRNAs (miRNAs) are being evolved as a new player in the induction and regulation of EMT.

Areas covered: In this review article, the author has searched the PubMed and Google Scholar electronic databases for original research and review articles to gather current information on the association of EMT-induced CSCs with therapeutic resistance, tumor growth and metastasis, which are believed to be regulated by certain miRNAs.

Expert opinion: This review outlines not only the perspective on selective targeting of EMT-induced CSCs through altered expression of novel miRNAs and/or the use of conventional drugs that affect the levels of critical miRNAs but also the strategies on overcoming the drug resistance by interfering with EMT and modulating its associated pathways in CSCs that can be considered as potential therapeutic approaches toward eradicating the tumor recurrence and metastasis.