异基因外周血造血干细胞移植治疗白血病

背景:异基因外周血造血干细胞移植是治疗白血病的有效手段。目的:比较血缘与非血缘供者异基因外周血造血干细胞移植治疗白血病的造血重建、免疫重建、感染、移植物抗宿主病及疗效。方法:选择接受异基因外周血造血干细胞移植治疗的白血病患者45例,其中30例患者接受血缘供者造血干细胞移植(血缘组),15例患者接受非血缘供者造血干细胞移植(非血缘组)。结果与结论:①造血重建:血缘组白细胞和血小板重建时间均快于非血缘组(P<0.05)。在移植后30~40d植活证据指标测定提示异体造血干细胞在受者体内完全植活。②T细胞重建:两组移植后各时间点T细胞重建差异无显著性意义。③感染发生率:两组移植后早期感染发生率,急、慢性移植物抗宿主病发生率差异无显著性意义(P>0.05)。④白血病复发:两组移植后复发率差异无显著性意义(P>0.05)。⑤无病生存:两组移植后2年无病生存率差异无显著性意义(P>0.05)。表明血缘供者异基因外周血造血干细胞移植后的造血重建较非血缘供者迅速,但两者间移植后T细胞重建、感染发生率、移植物抗宿主病及无病生存并无差异。     

单倍型异基因造血干细胞与脐带间充质干细胞联合移植进行性肌营养不良症15例临床观察

[目的]探讨脐带间充质干细胞与单倍型异基因造血干细胞联合移植的安全性、疗效及对术后造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）等并发症的影响.[方法]选择进行性肌营养不良症男性儿童15例采用环磷酰胺（ Cy） ＋马利兰（ Bu） ＋氟达拉宾（ Flu）方案预处理后行单倍型异基因造血干细胞移植术,移植当天输注造血干细胞后1 h给予体外扩增的第三方脐带间充质干细胞静脉输注,输注细胞数量为（1.81～4.52）×106/kg[中位数量（3.17±1.36）×106/kg],观察术后造血重建、造血干细胞植入、GVHD等移植并发症及严重程度.[结果]15例患者均造血重建,中性粒细胞大于0.5×109/L时间为6～15 d（平均8.87 d）,血小板大于20×109/L的时间6～13 d（平均11.4 d）;移植后30 d经短串联重复序列- 聚合酶链反应（STR-PCR）检测显示所有患者均为完全供者型植入;4例患者出现Ⅱ～Ⅲ度急性移植物抗宿主病（占26.7%）,3例患者出现巨细胞病毒感染（占20%）,并发出血性膀胱炎4例（占26.7%）;平均随访时间228 （60～710）d,所有患者均存活,且病情稳定.[结论]联合脐带间充质干细胞（UC-MSC）的单倍型异基因造血干细胞移植成功率高;充质干细胞（MSC）对造血重建有促进作用,可减轻GVHD及其他移植相关并发症.     

异基因造血干细胞移植过程中口腔黏膜炎的预防

[目的]探讨异基因造血干细胞移植病人发生口腔黏膜炎的各种预防措施,有效预防口腔黏膜炎的发生。[方法]通过回顾性分析,对86例异基因造血干细胞移植病人移植前的健康宣教及提高全身营养状况、口腔护理、漱口液漱口、口腔局部冰敷、紫外线治疗仪照射等预防措施的观察和分析得出结论。[结果]降低了异基因造血干细胞移植病人口腔黏膜炎的发生。[结论]通过健康宣教和预防措施可减轻病人的痛苦和降低病人的经济负担,增加异基因造血干细胞移植的成功率。     

造血干细胞移植研究进展

造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是通过化学药物及放射治疗清除患者的骨髓,再将健康供者的造血干细胞植入患者体内,建立新的造血系统及免疫系统,从而达到治愈血液系统恶性肿瘤及骨髓衰竭的目的.自从1981年我国开始第一例异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)以来,经过20余年的努力,HSCT技术已取得很大进步,根据北京市道培医院移植中心统计结果,白血病标危组同胞人类组织相容性抗原(HLA)配型相合组5年生存率为80%,HLA半相合(单倍体)及非血缘造血干细胞移植组5年生存率为70%-75%,白血病高危组长期生存率为35%-40%.     

rhTPO对异基因造血干细胞移植模型造血重建的作用

目的：探讨重组人血小板生成素（rh TPO）对异基因造血干细胞移植模型造血重建的作用。方法：以C57BL/6小鼠为供鼠，BALB/c小鼠为受鼠，分离供鼠骨髓单个核细胞，预处理后，给予受鼠尾静脉注射供鼠骨髓单个核细胞5×106/只，建立异基因造血干细胞移植模型，移植后d 28用流式细胞术检测受鼠骨髓造血干细胞植入情况。将建模成功后的受鼠随机分为两组，实验组于移植后d 1开始注射rh TPO，对照组注射生理盐水，两组均连续注射14 d。移植后d 1、3、7、14、21观察两组受鼠外周血及骨髓造血情况。结果：移植后28 d，受鼠骨髓H-2Kb表达率为43.85%(>20%)，受鼠嵌合成功。移植后d 3、7、14、21，实验组受鼠血小板数高于对照组，比较差异具有统计学意义（P<0.05）。两组小鼠在移植后d 1、3、7均出现骨髓造血功能抑制，但实验组骨髓造血增生较对照组好。移植后d 14、21，两组小鼠骨髓造血功能均较前有所恢复，且实验组恢复明显。结论：rh TPO能有效刺激异基因造血干细胞移植后血小板生成，并促进移植后骨髓造血恢复及造血重建。     

移植物抗白血病效应及其调控

异基因造血干细胞移植是血液恶性肿瘤的有效治疗手段，其在根治血液恶性肿瘤的优越性机制之一是移植物抗白血病效应(Graft-versus-leukemia effect，GVL)。非清髓性异基因造血干细胞移植及异体淋巴细胞回输(Donor-lynphoctye infusion，DLI)的实践，进一步证实了GVL效应及其在根治血液恶性肿瘤的重要性，因此如何充分有效地发挥GVL效应，更有效的根治血液恶性肿瘤，仍是一项热点而又艰难的课题。     

基于肿瘤坏死因子-α的移植物抗宿主病靶向治疗

血液系统恶性肿瘤是常见肿瘤,尤其对青少年,属第一常见肿瘤,严重危害人类健康.造血干细胞移植(HSCT)是国内外公认的血液系统恶性肿瘤最有效的治疗手段之一.但移植物抗宿主病( GVHD)仍是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中最常见和严重的并发症之一,直接影响患者的预后[1].     

造血干细胞移植病人口腔黏膜炎的观察与护理

[目的]探讨造血干细胞移植病人口腔黏膜炎(OM)的发生发展规律,实施预防性护理措施.[方法] 对32例移植病人的口腔黏膜参照世界卫生组织(WHO)标准进行评估,同时加强临床观察和护理.[结果]32例造血干细胞移植病人中,20例发生OM,发生率62.5%,部位多见于颊部.发生OM的时间为预处理后-3 d至移植后+5 d,一般持续10 d～20 d,通过护理干预病人逐步好转、愈合.[结论]口腔黏膜炎是造血干细胞移植病人常见而严重的并发症,加强观察和护理能降低口腔黏膜炎发生率和程度,促进愈合.     

急性GVHD的预防性治疗

异基因造血干细胞移植包括异基因骨髓移植(Allo-BMT)、异基因外周血干细胞移植(Allo-PBSCT)以及脐带血造血干细胞移植(CBT),是治愈血液系统恶性肿瘤和其它多种疾病的有效手段。但急慢性GVHD仍然是造血干细胞移植成功的主要障碍。GVHD的发生主要机制包括:①受者的预处理;②供者T淋巴细胞的激活;③效应细胞介导的GVHD。T细胞活化是GVHD的中心环节,通过应用免疫抑制剂及其它新的通过免疫耐受的诱导使异基因抗原反应性T细胞失活是预防GVHD的有效措施。     

重组人血小板生成素对外周血造血干细胞移植后患者血小板重建的影响

目的观察外周血干细胞移植(PBHSCT)后d3使用重组人血小板生成素(rHuTPO)对移植后患者血小板重建的影响及其不良反应。方法根据PBHSCT后d3是否使用rHuTPO的情况,将2011年在本科接受PBHSCT的40名患者分为rHuTPO治疗组(n=20)和对照组(n=20),回顾性分析、比较2组中接受3种不同移植物来源(自体造血干细胞、HLA异基因相合造血干细胞和HLA单体型相合异基因造血干细胞)的患者移植后血小板重建、输注血小板次数等相关指标。结果 HLA自体造血干细胞移植病例中,rHuTPO治疗组(n=4)和对照组(n=6)患者移植后Plt升至20×109/L的时间分别为(19.33±4.03)d,(23.75±8.78)d,血小板输注次数中位数分别为5.5次、11.5次(P0.05)。HLA异基因全相合造血干细胞移植病例中,rHuTPO治疗组(n=8)和对照组(n=10)患者移植后Plt升至20×109/L的时间分别为(14.50±4.22)d,(16.13±6.58)d,血小板输注次数中位数分别为3.0次、4.0次(P0.05)。在HLA单体型相合造血干细胞移植病例中,rHuTPO治疗组(n=8)和对照组(n=4)患者移植后Plt升至20×109/L的时间分别为(16.50±7.14)d、(23.63±5.50)d(P0.05),Plt升至50×109/L的时间分别为(20.25±7.23)d、(31.75±5.23)d(P0.05),血小板输注次数中位数分别为3.0次、12.5次(P0.05)。结论 HLA异基因单体型相合相合造血干细胞移植后d3应用rHuTPO有助于移植患者血小板较快生成并减少血小板输注次数。     

Cytomegalovirus infection in bone marrow transplantation

AIM: To evaluate frequency and clinical features of CMV infection in patients with hematological malignancies (HM) after autologous and allogeneic stem cell transplantation, protective and therapeutic methods, efficiency of CMV hyperimmune immunoglobulin cytotest (Biotest Pharma). MATERIAL AND METHODS: The trial enrolled 22 patients (group 1) with HM and severe aplastic anemia after allogeneic bone marrow transplantation, 58 patients (group 2) with HM after autologous stem cell transplantation. The patients were examined for CMV infection by serologic methods and PCR. RESULTS: The probabilities of CMV infection were greater in group 1 than group 2--10/22(45%) versus 12/58 (21%), p < 0.05. Clinical signs of CMV disease were pneumonitis (27%), hepatitis (32%), gastroenteritis (9%), haemorrhagic cystitis (55%), slow engraftment (59%), prolonged thrombocytopenia (68%), encephalitis (5%). Six (60%) patients with CMV infection after allogeneic and 1(8%) patient with CMV infections after autologous stem cell transplantation were dead. The cytotest after allogeneic transplantation of the bone marrow reduced the risk of CMV infection from 62 to 36%. CONCLUSION: CMV infection influences prognosis both in allogeneic and autologous transplantation of hemopoietic stem cells. Cytotest lowers the risk of CMV development after transplantation of allogeneic bone marrow.     

骨髓移植术后并发急性间质性肺炎的CT表现

目的探讨骨髓移植术后并发急性间质性肺炎的CT表现。方法方法分析总结60例接受骨髓移植术后出现肺部并发症患者的胸部CT资料。结果发现急性间质性肺炎15例,肺部表现主要有:(1)磨玻璃影,6例;(2)团片状影,6例;(3)小结节影,3例。结论骨髓移植术后与其它病因引起的急性间质性肺炎的胸部CT表现无明显特异性,螺旋CT是评价诊断该病的有效方法和手段。     

异基因外周血造血干细胞移植后血型基因型与抗原的转变

目的 探讨异基因外周血造血干细胞移植(Allo—PBSCT)后患者ABO、Rh血型的转变在血液病移植治疗中的意义。方法 选择2例非血源关系的供、受者作为研究对象，采用基因分型与血清学方法检测移植前后ABO、Rh血型的表达，追踪移植后患者血型基因型与抗原的转变。结果 2例患者分别在移植后第7天与第10天检测到供者的A、Rh(c)基因，第7天与第15天不同程度地表达供者的ABO、Rh血型抗原。结论 观察ABO与Rh血型的转变可作为植入证明的检测方法之一，且直观、迅速。     

HLA单倍体相合与全相合外周血造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病

背景：异基因外周血造血干细胞移植成为造血干细胞移植的主要方式,近年来HLA单倍体相合造血干细胞移植因供者来源广泛在临床应用较多,急性移植物抗宿主病仍是影响移植成功率的主要因素。目的：观察亲缘HLA单倍体相合与全相合异基因外周血造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生特点,探讨降低急性移植物抗宿主病发生率的方法及单倍体造血干细胞移植应用于临床的意义。方法：行异基因外周血造血干细胞移植的患者52例,其中HLA全相合组31例,单倍体组21例。HLA单倍体组采用改良马利兰,环磷酰胺＋兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白预处理方案,HLA全相合组采用改良马利兰,环磷酰胺预处理方案。移植物抗宿主病的预防采用短程甲氨蝶呤＋环孢素A＋吗替麦考酚酯的方案。结果与结论：52例患者均获得完全持久干细胞植入。其中,急性移植物抗宿主病发病率为48％（25／52）,III-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发病率为23％（12／52）;全相合组及单倍体组急性移植物抗宿主病累积发病率分别为39％（12／31）和62％（13／21）（P〉0．05）;全相合组及单倍体组III-Ⅳ度急性移植物抗宿主病累积发病率分别为10％（3／31）和43％（9／21）（P〈0．05h发生于移植后＋30d、＋31d-＋60d、＋61d-＋100d的急性移植物抗宿主病类型分布差异无显著性意义（P〉0．05）;发生在移植后＋30d内的急性移植物抗宿主病发生率高于移植后＋31d-＋60d和＋61d-＋100d;发生急性移植物抗宿主病组和无急性移植物抗宿主病组复发率、2年无病生存率差异无显著性意义（P〉0．05）,全相合组与单倍体组相比复发率差异无显著性意义（P〉0．05）,2年无病生存率前者高于后者（P〈0．05）。说明采用上述移植方案,单倍体组安全性与疗效接近全相合组;在缺乏HLA相合供者时,单倍体造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要方法。     

异基因外周血造血干细胞移植患者实施自我管理的效果评价

目的探讨提高异基因外周血造血干细胞移植成功率及患者生活质量的管理方法。方法将101例住院接受异基因外周血造血干细胞移植的患者分为研究组和对照组,研究组根据患者所处不同阶段实施自我管理,对照组采用传统的护理措施,比较两组患者的并发症发生率及患者对疾病相关知识和行为的掌握情况。结果研究组患者在疾病知识掌握和行为习惯方面优于对照组,各种并发症的发生率低于对照组,差异均有统计学意义（P〈0.01）。结论对造血干细胞移植患者实施自我管理教育,能够逐步提高其相关疾病认知水平及自我保健能力,促使其改变不良生活方式和习惯,降低术后并发症的发生率,提高患者生活质量。     

重组人白介素-11对外周血造血干细胞移植后血小板恢复的影响

本研究观察重组人白介素-11（rhIL-11）对恶性血液病患者在异基因外周血造血干细胞移植后血小板恢复的影响及其不良反应。20例接受同胞全相合异基因外周血造血干细胞移植术后的恶性血液病患者,随机分为“rhIL-11治疗组”和对照组。rhIL-11治疗组患者在移植术后6天（＋6天）起应用rhIL-11 0．75mg／d,连续14天;对照组患者仅接受对症支持治疗,其间观察血小板计数由最低值恢复至〉20×10^9／L和〉50×10^9／L的时间并于移植后30天观察骨髓巨核细胞的数量。结果表明：rhIL-11治疗组患者血小板计数由最低值恢复至〉20×10^9／L的时间平均为移植术后22．8天,对照组平均为移植术后27．3天,后者较治疗组延长4．5天（p〈0．01）。治疗组患者血小板计数由最低值恢复至〉50×10^9／L的时间平均为移植后24．5天,对照纽平均为移植后35．3天,后者较治疗组延长9．6天（p〈0．01）。移植术后30天时,对照组患者的骨髓巨核细胞总数及产板型数量分别为7．8个和4．2个,rhIL-11治疗组分别为15．6个和9．2个,均较对照组显著增加（p〈0．01）。结论：造血干细胞移植后应用rhIL-11有加速血小板恢复的作用。     

Allogenic stem cell transplantation following dose-reduced conditioning in patients with hematologic systemic diseases or solid tumors

Allogeneic stem cell transplantation is an established treatment modality for a variety of hematologic malignancies. However this allogeneic stem cell transplantation carries the risk of severe complications which are partly due to the intensity of the conditioning regimen. Therefore, allogeneic stem cell transplantation has been so far only performed in younger patients with good performance status. Dose-reduced or non-myeloablative conditioning regimen has been proposed as an alternative that would allow exploiting the graft versus leukemia effect of allogeneic stem cell transplantation without severe toxicity. Clinical studies have shown that dose-reduced conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation allows stable engraftment with lower toxicities which can be associated with long-term disease control. Therefore, dose-reduced conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation can be offered to older and more debilitated patients who were no candidates for standard allogeneic stem cell transplantation.     

ABO血型不合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病

背景:由于移植技术的提高,供受者ABO血型不合已不再是异基因造血干细胞移植的障碍,但是由于宿主血凝素抗体的持续存在,ABO血型不合异基因造血干细胞移植后常出现红细胞系统恢复的延迟.目的:观察ABO血型不合异基因造血干细胞移植患者红细胞系统恢复情况,评价血型不合、人类白细胞抗原配型不相合对造血功能重建的影响.设计:回顾性分析.单位:南京大学医学院附属鼓楼医院血液科.对象:选择2002-05/2007-09在南京大学医学院附属鼓楼医院血液科行ABO血型不合异基因造血干细胞移植的恶性血液患者(受者)14例,男11例,女3例;年龄15～60岁.14例患者中7例供受者人类白细胞抗原配型完全相合.7例供受者人类白细胞抗原配型半相合.纳入同期ABO血型相合的造血干细胞移植患者11例为对照.受者在接受异基凶造血干细胞移植前签署移植同意书,供者为同胞姊妹、胞弟、儿子、母亲,均同意提供用于移植的骨髓.实验经医院伦理委员会批准.方法:①预处理方案:人类白细胞抗原配型全相合组采取马利兰和环磷酰胺为主的方案.人类白细胞抗原配型半不合组采用北京人民医院的GlAC方案.②造血干细胞输注:沉降供者骨髓.取上层有核细胞输给受者.主要观察指标:观察ABO血型不合异基因造血干细胞移植的副反应、并发症及造血重建情况.结果:14例ABO血型不合患者仅1例发生单纯红细胞再生障碍性贫血未进入结果分析.①造血功能重建情况:与对照组比较,ABO血型不合组血红蛋白恢复时间明显延迟(t=2.352,P＜0.05),ABO血型相同与ABO血型不合组中性粒细胞和血小板恢复情况差异无显著性意义(P＞0.05).ABO血型不合的人类白细胞抗原配型半不合造血干细胞组血红蛋白恢复和血型转换时间迟于全相合,但其差异无显著性意义(P＞0.05).②并发症:14例ABO血型不合患者移植后成分输血过程未出现溶血反应,移植后也均未发生迟发性溶血反应.结论:ABO血型不合不影响造血干细胞移植的效果,且较为安全.     

[18F]FHBG PET/CT Imaging of CD34-TK75 Transduced Donor T Cells in Relapsed Allogeneic Stem Cell Transplant Patients: Safety and Feasibility

Described herein is a first-in-man attempt to both genetically modify T cells with an imagable suicide gene and track these transduced donor T cells in allogeneic stem cell transplantation recipients using noninvasive positron emission tomography/computerized tomography (PET/CT) imaging. A suicide gene encoding a human CD34-Herpes Simplex Virus-1-thymidine kinase (CD34-TK75) fusion enabled enrichment of retrovirally transduced T cells (TdT), control of graft-versus-host disease and imaging of TdT migration and expansion in vivo in mice and man. Analysis confirmed that CD34-TK75-enriched TdT contained no replication competent γ-retrovirus, were sensitive to ganciclovir, and displayed characteristic retroviral insertion sites (by targeted sequencing). Affinity-purified CD34-TK75⁺-selected donor T cells (1.0–13 × 10⁵)/kg were infused into eight patients who relapsed after allogeneic stem cell transplantation. Six patients also were administered 9-[4-(¹⁸F)fluoro-3-hydroxymethyl-butyl]guanine ([¹⁸F]FHBG) to specifically track the genetically modified donor T cells by PET/CT at several time points after infusion. All patients were assessed for graft-versus-host disease, response to ganciclovir, circulating TdT cells (using both quantitative polymerase chain reaction and [¹⁸F]FHBG PET/CT imaging), TdT cell clonal expansion, and immune response to the TdT. This phase 1 trial demonstrated that genetically modified T cells and [¹⁸F]FHBG can be safely infused in patients with relapsed hematologic malignancies after allogeneic stem cell transplantation.