线粒体功能障碍、α-突触核蛋白与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑黑质多巴胺能神经元缺失,黑质残存神经元内出现路易小体为主要病理改变的神经退行性疾病。越来越多的证据显示线粒体复合体Ⅰ功能障碍是散发性PD的核心发病机制,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)异常聚集是PD病理学级联反应的关键事件。近年来,α-Syn与线粒体功能障碍的关系尤其引人注意,但至今对它们在PD中的作用机制并不完全清楚,二者间的相互作用尚不明确。本文综述了α-Syn与线粒体在PD发病中的关键作用以及二者在PD发病中的相互作用。对α-Syn及线粒体在PD发病中发挥作用的机制深入了解将对研发新的PD治疗方法具有重要意义。     

细胞外α-突触核蛋白的特点其与帕金森病的关系

α-突触核蛋白在帕金森病的发病过程中起重要作用,其异常表达和聚集常导致多巴胺能神经元进行性变性和脱失,以及细胞内以α-突触核蛋白为主要成分的路易小体形成.传统的观点认为该蛋白仅存在细胞浆中,近来的研究发现,在细胞间质中也存在着α-突触核蛋白,其在帕金森病的发病过程中也起到一定作用.在本文中,笔者综述了细胞外α-突触核蛋白的特点、生物学意义及其与帕金森病发病的关系.     

α突触核蛋白与神经系统疾病的关系研究进展

α突触核蛋白(α-Syn)是一种小分子酸性可溶性蛋白,是帕金森病(PD)发病的病理基础,在PD的发生中起重要作用。该文对α-Syn的结构、功能及其导致PD的发病机制等方面进行了综述,结合近年来对遗传性脊髓小脑型共济失调2型(SCA2)与α-Syn关系的研究来阐述带有PD症状的SCA2的发病是否与PD有共同的发病基础,是否也是α-Syn异常聚集所致,尚待进一步考证。     

α-突触核蛋白基因多态性与帕金森病的关联分析

目的:探讨α-突触核蛋白基因(α-synuclein gene,SNCA)rs1372525、rs3822086等位点基因多态性与新疆地区帕金森病的关联性.方法:采用病例-对照研究,收集来自新疆医科大学各个附属医院门诊及病区225例帕金森病患者及231例年龄、性别、生源地等条件与其相匹配的健康体检者,分别作为病例组及对照组;采集2组参与者外周血液,通过提取脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA),聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)对2组参与者的SNCA rs1372525、rs3822086等位点进行多态分析.结果:病例组与对照组SNCA rs1372525位点分别测得AA型161、164例,AG型54、61例,GG型10、6例,等位基因A的频率分别为83.6％和84.2％,等位基因G在2组间的频率分别为16.4％和15.8％,rs1372525位点3种基因型及等位基因分布频率在帕金森病组与对照组间的差异无统计学意义(P＞0.05).病例组与对照组rs3822086位点分别测得CC型47、73例,CT型115、113例,TT型63、45例,等位基因C的频率为46.4％、56.1％,等位基因T的频率为53.6％、43.9％,可见该位点rs3822086 CC基因型和等位基因C在2组间的差异无统计学意义(P＞0.05);而CT、TT2种基因型及等位基因T的分布频率在2组之间的差异有统计学意义(P＜0.05).结论:SNCArs1372525位点多态性与帕金森病的发病无关.rs3822086考虑是帕金森病发生发展中的易感位点之一.     

α - 突触核蛋白与帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）又称特发性帕金森病,也称为震颤麻痹（paralysis agitans,shaking palsy）,是一种多发于老年人的神经系统退行性疾病,也是中老年人最常见的锥体外系疾病。65 岁以上人群患病率为1%,随年龄增高,男性稍多于女性。帕金森病的病因尚未明确,其发病机制包括线粒体功能障碍、氧化应激、快速兴奋性递质谷氨酸的毒性作用等。其典型病例特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失和神经元包浆内嗜酸性包涵体路易小体的形成,而α- 突触核蛋白淀粉样纤维聚集体是PD患者大脑中路易小体的主要成分。尽管目前对于α-突触核蛋白与帕金森的关系尚未完全清楚,但研究表明α-突触核蛋白的聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡有着密切关系。近年来,越来越多的研究揭示了α-突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用。①α-突触核蛋白在正常生理状态下并没有细胞毒性,但基因或者环境的改变极易引起α-突触核蛋白发生错误折叠,同时其二级结构可因环境的改变而出现动态变化,蛋白质出现寡聚体,纤维性蛋白逐渐增多,可溶性改变,继而导致路易小体出现,最终导致多巴胺能神经元受损;②α-突触核蛋白寡聚体的聚集可以影响突触小泡的循环和小泡膜的通透性,从而影响突触囊泡的完整性和胞内多巴胺水平,最终导致多巴胺能神经元的死亡;③α-突触核蛋白的过表达可诱导线粒体功能失常,降低蛋白酶体的活性,从而增加了线粒体对凋亡刺激的敏感性,引起ATP生成减少和活性氧的生成增加,活性氧能引起多巴胺能神经元的死亡,也能对α-突触核蛋白进行硝化修饰,亚硝酸化的α-突触核蛋白既能促进寡聚体的形成又能稳定已经形成的寡聚体,导致多巴胺能神经元损伤的恶性循环;④α-突触核蛋白的聚集形式能够与多种蛋白质相互作用,其中包括选择性的与蛋白酶体相互结合并降低其降解活性,导致异常蛋白的数量易超过泛素-蛋白酶体系统的降解能力而产生聚集,继而促进路易小体的形成,最终可导致PD的发生。α-突触核蛋白与帕金森病的发生有着紧密联系,降低α-突触核蛋白的聚集有利于帕金森病症状的缓解及减缓其进程。本文将综述α-突触核蛋白与PD的关系及其在PD发病中的作用。     

帕金森病患者血浆增强α-突触核蛋白寡聚体形成

目的 研究帕金森病（Parkinson＇s disease,PD）患者血浆对α-突触核蛋白（α-synuclein,α-Syn）寡聚体形成的影响.方法 将重组人α-Syn加入PD和对照血浆中,37 ℃振荡孵育144 h,免疫印迹方法鉴定α-Syn寡聚体形成情况,ELISA方法分析α-Syn寡聚体形成的相对质量浓度.结果 α-Syn在 PD患者血浆中形成寡聚体含量明显高于对照组.结论 PD患者血浆可促进α-Syn寡聚体形成.     

α-突触核蛋白相互作用的蛋白在帕金森病发病中的作用

帕金森病(Parkinson's disease,PD)的主要病理特征是中脑 黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性、死亡,以及在残存的神经元胞浆中出现以α-突 触核蛋白(alpha-synuclein,α-SYN)为主要成分的淀粉样蛋白包涵体--Lewy小体. 已有大量研究证据表明,α-SYN的异常聚集在PD的发病和Lewy小体的形成中发挥了关键作 用,而parkin、synphilin-1、14-3-3、agrin、tau等蛋白通过与α-SYN相互作用影响了α-SYN的异常聚集.     

帕金森病重要的发病机制:α-突触核蛋白异常聚集

帕金森病（PD）是一种常见于中老年人的慢性进展的神经系统变性疾病，其病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为是遗传因素与环境因素共同作用的结果。研究表明α-突触核蛋白异常聚集与PD的发病密切相关。目前已知某些基因变异导致PD发生，其中α-突触核蛋白基因突变（如A53T、A30P或基因染色体座位的3倍扩增）及2个与α-突触核蛋白降解机制——泛素蛋白酶体系统有关的基因（泛素C末端水解酶、Parkin）突变可引起α-突触核蛋白在细胞内异常蓄积聚合，已经被确定为家族性PD的主要原因。     

α-突触核蛋白基因启动子变异增加帕金森病发病的危险

目前有关SNCA基因变异与帕金森病之间关系研究的结果存在很大差异，研究样本少、检测方法的差异以及种族因素均可能造成结果的差异。为了证实SNCA基因启动子突变与帕金森病发病危险性的关系，以美国梅奥临床医学院（Mayo Clinic College of Medicine）的Maraganore博士与全球其他学者共同进行了有关遗传流行病学研究，证实SNCA的REP1等位基因变异可以增加发生帕金森病的危险，研究结果发表于近期的《美国医学会杂志》（JAMA，2006，296：661-670）。该研究于2004年4月5日开始至2005年12月31日，由3个中心（包括协调、统计和实验室）和全球遗传协会的18个基地参加该研究。由每个基地提供临床资料、SNCAREP1的基因分型以及-770和-116标记。此外每个点还提供20份基因样本到中心进行重新分型。在18个基地中，有1个基地未能提供对照，3个基地的对照组的REP1基因型的Hardy-Weinberg平衡偏差明显，以及3个基地的实验室间的可信度小于90％，故这7个基地未能进入该研究，同时损失了1412例患者和1136例对照。最终11个基地的2692例帕金森病患者和2652例对照进入该研究。在各个基地之间的结果差异无统计学意义。     

快速眼动睡眠行为障碍与α-突触核蛋白病关系的研究进展

快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)是以REM睡眠期出现肌张力缺失现象消失并伴随不愉快梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病.RBD与多种神经变性疾病有密切的联系,可能是α-突触核蛋白病的前驱表现.对RBD的深入研究,有利于进一步明确RBD与α-突触核蛋白病的准确关系,寻找能够识别具有发生α-突触核蛋白病高危因素RBD人群的生物学标志,早期识别发生α-突触核蛋白病的高危人群,并为其提供神经保护治疗,帮助延缓疾病进展.     

帕金森病患者血清对α-突触核蛋白寡聚体形成的促进作用

目的研究帕金森病(PD)患者血清对外源性α-突触核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)寡聚体形成的影响,初步分析血清促进α-Syn寡聚体形成的机制。方法将重组人α-Syn加入PD患者和对照组血清中,37℃振荡孵育,用免疫印迹方法鉴定α-Syn寡聚体的形成情况,用ELISA分析α-Syn寡聚体的形成量。结果α-Syn在血清中振荡孵育后主要形成二聚体和十四聚体。与对照组血清相比较,PD患者血清具有促进α-Syn寡聚体形成的作用。在血清中加入还原性谷胱甘肽可明显减弱PD患者血清促进α-Syn寡聚体形成的作用。结论PD患者血清促进α-Syn寡聚体的形成,其机制可能与α-Syn的氧化修饰有关。     

促进α-突触核蛋白异常聚集而致帕金森病的因素

帕金森病(PD)为多发于老年人的神经系统退行性病变,其发病率仅次于阿尔茨海默病,高发病率及致残率使其备受社会关注。PD的发病是由遗传因素及环境因素共同决定的,路易小体的出现是PD的特征性改变,而异常聚集的α突触核蛋白(α-syn)是路易小体的主要构成成分,所以α-syn的异常聚集是PD发病的核心机制。α-syn由单体形式转变为聚集状态受诸多因素影响。通过了解这些影响因素,可以使学者们更好地了解PD的发病,从而为临床治疗提供新思路。     

α-突触核蛋白与帕金森病“毒邪致病”中医病机的关系探讨

基于中医毒邪基础理论及当代对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的毒邪及热毒致病的理论研究,探讨α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)与PD"毒邪致病"的关系。发现α-syn的错误折叠、异常聚集与进行性扩散与中医毒邪理论非常相似,α-syn对多巴胺神经元产生毒性作用,造成细胞凋亡、病情进行性加重、难以治疗,类似于PD中医"毒邪"之根深蒂固、顽固难愈,而α-syn所诱导的神经炎症病机又与热毒致病相似,且已有较多实验室和临床证据支持上述观点。故而认为"毒邪致病"是PD的内在病机,α-syn与PD"毒邪致病"中医病机的关系密切,从"毒"论治PD可为PD的防治提供思路。     

帕金森病患者血浆增强α-突触核蛋白细胞毒性及其机制研究

目的 研究帕金森病（Parkinson's disease,PD）患者血浆对α-突触核蛋白（α-synuclein,α-Syn）细胞毒性的影响及其机制。方法 将重组人α-Syn加入PD和对照血浆中,采用免疫印迹法及酶联免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法鉴定α-Syn寡聚体和磷酸化形成情况。在原代神经培养基中加入终浓度为5 μmol/L的α-Syn单体及寡聚体,同时添加30%（体积分数）PD血浆、正常人血浆和胎牛血浆,孵育14 d后,MTT及流式细胞技术观察细胞死亡情况。酶活力试剂盒检测各组原代神经元中蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）酶活力。结果 PD患者血浆较正常受试者（normal subject,NS）血浆可促使更多的α-Syn磷酸化和寡聚化。与NS血浆相比,添加到原代神经元培养物中的PD血浆导致更多细胞在细胞外α-Syn存在下死亡,同时伴有PP2A活力降低。结论 PD患者血浆中可能通过降低PP2A酶活力使α-Syn发生磷酸化,导致其聚集并进一步使得原代培养神经元死亡。     

早发型帕金森病患者红细胞α-突触核蛋白水平及临床意义研究

目的 探讨早发型帕金森病患者外周红细胞α-突触核蛋白水平是否存在特异性改变。方法 纳入47例早发型帕金森病患者,52例健康受试者。采集受试者外周静脉血标本并分离红细胞,用电化学发光免疫法检测红细胞中α-突触核蛋白水平。对其中25例早发型帕金森病患者进行随访,2年后再次采集静脉血标本和临床评估。结果 早发型帕金森病患者红细胞总体和聚集体形式的α-突触核蛋白水平均显著高于健康对照组[总体1.28(0.94, 2.13)vs 0.57(0.41, 0.70),P<0.001;聚集体202.18(152.16, 244.22)vs 128.40(107.61, 157.02),P<0.001]。2年随访后帕金森病患者运动功能和认知功能较基线无显著进展,而红细胞聚集体形式的α-突触核蛋白水平较基线时特异性升高[211.66(159.71, 263.73)vs 170.12(139.31, 233.42),P=0.046]。结论 外周红细胞α-突触核蛋白检测对于早发型帕金森病同样具有较好诊断价值,进一步证实上述指标是诊断帕金森病潜在的生物标志物。     

α-突触核蛋白研究热点与发展趋势分析

目的：探究当前α-突触核蛋白（α-synuclein,αS）研究领域的研究热点和发展趋势。方法：以1998至2017年Web of Science核心合集数据库中收录的10 991篇αS相关文献为数据来源,利用CiteSpace V进行可视化处理和分析,梳理并揭示αS研究的知识基础、研究热点与研究前沿。结果：αS研究发文量和引文量随年份呈指数增长,美国是αS研究领域的主要研究力量;αS研究的高频共被引文献主要关注αS与路易小体的关联、αS基因突变、αS聚集以及帕金森病Braak分期等问题。αS研究的主要研究热点集中于αS相关疾病研究、体外研究、帕金森病致病机制研究等。αS研究前沿和未来研究趋势将围绕在帕金森病生物标志物、自噬等致病机制、神经保护治疗以及小鼠模型上。国内学者在αS研究领域更多关注帕金森病的致病机制及动物模型研究。结论：目前国际上有关αS的研究正处在快速发展的阶段,本研究分析了αS研究领域的知识基础、研究热点和前沿,揭示了近二十年来该研究领域的动态发展规律,为相关学科研究提供了参考。     

α-突触核蛋白与帕金森病伴发快速眼动期睡眠行为障碍相关性研究

目的:探讨α-突触核蛋白与帕金森病患者伴发快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)的相关性.方法:根据REM睡眠行为异常问卷评分结果将70例帕金森患者分为帕金森病患者伴发RBD组(PD+RBD组,n=26)、帕金森病患者不伴RBD组(PD-RBD组,n=44).测定两组受试者血浆及唾液中α-突触核蛋白含量并进行比较;采用Epw...