TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝/苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝/苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后,经smad蛋白转导至核内,调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β/smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

TGF-β／smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF—β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝／苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后，经smad蛋白转导至核内，调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β／smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

Apelin-13对2型糖尿病大鼠心肌纤维化防治的作用机制

目的　通过建立2型糖尿病大鼠模型诱导心肌纤维化的发生,探究血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白的内源性配体亚型之一Apelin-13对糖尿病大鼠心肌纤维化防治作用的可能机制。方法　高脂高糖喂养联合尾静脉注射小剂量链脲佐菌素构建2型糖尿病大鼠模型。48只Wistar大鼠随机分为四组：正常对照组、模型组、Apelin-13组、阻断剂组（SB431542组）。各组大鼠给予相应干预措施12周,取材后行Masson染色,光镜下观察心肌细胞形态学改变及间质胶原纤维沉积情况,测算胶原容积分数（CVF）,ELISA检测心肌组织内Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维含量,免疫组织化学染色分析心肌内信号蛋白转化生长因子β1（TGF-β1）和转化生长因子β1Ⅰ型受体（TβRⅠ）的表达水平,Western　blot检测下游信号蛋白smad2、p-smad2、smad3、p-smad3的表达水平。结果　与正常对照组相比,模型组大鼠心肌组织CVF值、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量明显升高,伴随信号通路蛋白TGF-β1、TβRⅠ、smad2、p-smad2、smad3、p-smad3表达增强（P<0.01）;而与模型组相比,Apelin-13或SB431542干预的糖尿病大鼠心肌组织CVF值、Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量则明显下降（P<0.01）,Apelin-13组各通路蛋白的表达均显著下调（P<0.01）,而SB431542组TGF-β1、TβRⅠ的表达与模型组相比差异无统计学意义（P＞0.05）,其余信号蛋白的表达亦明显减弱（P<0.01）。结论　外源性Apelin-13可抑制糖尿病大鼠心肌纤维化的发生,此作用是通过减弱TGF-β1/TβR/smads信号转导通路的过度激活得以实现的。     

维药小茴香抗肝纤维化作用及对TGF-β/smad信号转导通路的影响

目的探讨小茴香提取物抗肝纤维化的作用及其对TGF-β/smad信号转导通路和肝星状细胞活化的影响。方法选择44只SD大鼠给予40%四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液4 ml/(kg·体重)皮下注射5周制备肝纤维化模型,成模后随机分成治疗组和模型对照组,同时取6只正常大鼠做空白对照。治疗组给予小茴香提取物灌胃,模型对照组给予生理盐水灌胃,4周末处死大鼠检测血清ALT、AST、HA、LN,肝石蜡切片行Masson染色和抗α平滑肌动蛋白(α-SMA)、TGF-β受体Ⅰ型(TGF-βRⅠ)、TGF-β1免疫组织化学染色,反转录实时荧光定量PCR分析肝组织TGF-β1、smad2 mRNA相对内参基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的表达量。结果小茴香提取物治疗组血清ALT、AST、HA水平,肝组织内胶原纤维含量、α-SMA、TGF-βRⅠ、TGF-β1表达以及TGF-β1、smad2 mRNA相对表达量均明显低于模型对照组。结论小茴香提取物可通过抑制TGF-β/smad信号转导通路抑制肝星状细胞活化,从而减轻大鼠肝纤维化。     

肝纤维化的基因治疗现状

肝纤维化是在损害因子持续刺激下造成的慢性肝脏疾病。目前肝纤维化基因治疗主要是以肝纤维化发病的相关基因和抑制炎症反应发展作为治疗的靶位点。1肝纤维化基因治疗的进展1.1 TGF-β及其信号Song YH等发现抗TGF-β-1的核酶在体外逆转激活的HSCs,在体内改善肝纤维化,故设计以抗TGF-β-1mRNA为靶的核酶,然后克隆进UlsnRNA的表达体中[1]。TGFβ的生物信号通过Ⅰ型及Ⅱ型受体来传递的,其在肝星状细胞(HSC)中都有显著表达。George等研究TGFβⅡ型受体细胞外片段与IgG融合蛋白的拮抗作用。发现可溶性TGFβ受体抑制HSC的活化和胶…     

Smad7蛋白表达调控在抗肝纤维化研究中的应用前景

肝纤维化是慢性肝损伤的病理修复反应,为诸多慢性肝病发展至肝硬化的重要病理过程。转化生长因子-β1(TGF-β1)是肝纤维化形成中关键的细胞因子,主要通过TGF-β/Smads信号转导通路发挥生物学作用,Smad7是该通路中重要的负反馈调控蛋白。Smad7可以与Smad2、Smad3竞争性同TβRⅠ结合,使与Smad2、Smad3结合的TGF-β-TβRⅠ-TβRⅡ三重复合物减少,从而抑制Smad2、Smad3活化所介导的TGF-β信号传导~([1])。Smad7     

TGF-β1和smad 4mRNA在慢性病毒性肝炎、肝硬化组织中的表达及意义

应用免疫组化和原位杂交方法，对10例对照肝组织，70例慢性病毒性肝炎、肝硬化肝组织TGF-β1和smad4mRNA的表达进行检测，结果TGF-β1和smad4mRNA在慢性病毒性肝炎肝硬化中的表达明显增强，smad4mRNA阳性率分别为87．5％、82．6％，TGF-β1阳性率分别为83．33％、86．96％；TGF-β1和smad4mRNA阳性表达细胞在肝组织切片中的分布多集中在扩大的汇管区、中央静脉及窦周周围(间质细胞及肝细胞内均见有表达)，提示TGF-β1与smad4mRNA的表达与肝纤维化活动状态密切相关，TGF-β/smad通路在肝纤维化的形成和发展中具有重要意义。     

Smads在TGF-β信号转导途径中的致肝纤维化作用

转化生长因子（transforming growthfactor，TGF-β）超家族包括TGF-β1、激活素（activin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP），Smads为TGF-β蛋白家族重要的胞内效应因子，为目前所知的细胞内唯一的TGF-β受体激酶的底物，能将TGF-β信号由胞膜转入核内，Smads经磷酸化后可转导TGF-β后信号，其作用包括细胞增生、分化及凋亡，TGF-β诱导其膜受体直接与激活的Smad蛋白作用，这种激活的Smad蛋白可调控目的基因的转录。     

TGF-β1和smad4mRNA在慢性肝炎、肝硬化、肝癌癌旁组织的表达及意义

目的:转化生长因子TGF-β1信号转导通路具有重要的细胞调节功能,包括细胞的生长、分化、黏附、转移、细胞外基质的形成及免疫调节等.通过检测慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝癌癌旁病理组织TGF-β1和smad4mRNA的表达,探讨TGF-β/smad通路在肝纤维化形成、发展中的关系及作用机制.方法:应用免疫组化和原位杂交方法,对照肝组织10例,肝癌癌旁肝组织17例,慢性病毒性肝炎肝硬化肝穿组织70例的TGF-β1蛋白和smad4mRNA表达进行检测.结果:TGF-β1和smad4mRNA在慢性病毒性肝炎中度及肝硬化组织中的表达明显增强,阳性率分别为83.3%,87.0%和87.5%,87.0%,明显高于对照组(20.0%,20.0%),差异均有显著性(b3P＜0.01,X2=12.3 980;t4P＜0.01,X2=14.0 609;和b1p＜0.01,X2=14.6 953;b2P＜0.01,X2=14.0 609);而癌旁肝组织二者的表达均低下,与对照组无明显差异;随着肝纤维化的发展TGF-β1和smad4mRNA的表达呈逐渐增强趋势,S3期达高峰,S4期有所回落;二者表达呈正相关(X2=4.5 064,P=0.0 336,r=0.2 668);肝组织病理可见TGF-β1和smad4mRNA的阳性细胞在肝组织切片上的分布基本一致,大多集中于汇管区、肝窦及纤维条索周边.结论:TGF-β/smsd信号传导通路在肝纤维化的形成和发展中具有重要的促进作用,TGF-β1和smad4mRNA的组织定位检测能准确的评价肝纤维化形成状况及发展趋势.     

Smad7与肝纤维化

转化生长因子-β1(TGF-β1)在肝纤维化形成过程中具有重要作用.Smad蛋白家族是TGF-β细胞内信号转导的重要分子,其中Smad7能够抑制TGF-β信号转导通路,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肝纤维化.此文就Smad7抑制肝纤维化机制作一综述.     

Smad7对TGF-β/SMAD的调节及其在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的中间环节,转化生长因子β(TGF-β)是肝纤维化形成中最重要的细胞因子,其信号传入依赖于受体后信使分子-SMAD蛋白来完成。Smad7是TGF-β/SMAD信号传导中重要的负性调节因子,具有抗纤维化的作用。深入研究Smad7有助于对肝纤维化发病机制的理解,为探索新的基因治疗途径提供理论依据。本文就Smad7在TGF-β信号通路中及在肝纤维化中的作用进行综述,并就其在抗纤维化中的前景予以展望。1 TGFβ特性及功能TGF-β属生长因子家族,哺乳动物存在3种亚型(TGF-β1~3),在细胞的生长、分化、迁移、凋亡及…     

卵巢癌患者Smad4的血清水平及临床意义

卵巢癌是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一,由于缺乏早期诊断方法及有效的治疗手段,其死亡率最高〔1〕。转化生长因子-β(TGF-β)/Smads信号传导通路主要是由TGF-β1配体及其受体、胞内信号分子Smads蛋白以及转录调节的靶基因构成的一条肿瘤抑制通路。Smads蛋白是TGF-β信号通路关键的信号传导分子,存在于细胞质中,可将信号从胞膜直接转至胞核〔2〕。Smad4在TGF-β/Smads信号传导通路中处于中枢地位〔3〕,其蛋白表达缺失或水平下降可能是一些肿瘤的发生、发     

运动抑制转化生长因子β1/smad信号通路对糖尿病大鼠心肌纤维化影响的研究

目的观察运动对T2DM大鼠模型心肌纤维化的改善作用,探讨TGF-β1/smad信号通路的作用。方法腹腔注射STZ和高脂饮食建立T2DM大鼠模型,分为正常对照组(NC)、T2DM组和T2DM运动组(T2DME)。NC组和T2DM组安静饲养8周,T2DME组进行8周的跑台训练。运动结束后测体重、血糖。天狼星红染色观察心肌组织胶原蛋白水平,通过计算胶原容积分数(CVF)得出心肌纤维化程度。免疫荧光染色观察Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的含量。Western blot测定心肌TGF-β1、smad2、p-smad2、smad3和p-smad3的含量。结果与NC组比较,T2DM组体重降低[(528±71)vs(362±33)g,P0.05],血糖升高[(6.4±3.8)vs(26.0±7.5)mmol/L,P0.01],心肌CVF升高[(2.2±0.31)%vs(5.8±0.45)%,P0.01],心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、TGF-β1、p-smad2和p-smad3蛋白表达升高(P0.05或P0.01)。与T2DM组比较,T2DME组血糖降低[(26.0±7.5)vs(21.0±6.8)mmol/L,P0.05],心肌CVF降低[(5.80±0.40)%vs(3.60±0.33)%,P0.05],心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白降低(P0.05),TGF-β1及p-smad2和p-smad3蛋白表达下调(P0.05或P0.01)。结论运动改善T2DM大鼠心肌纤维化,抑制TGF-β1的表达和smad2/3的磷酸化,TGF-β1/smad可能是运动抑制T2DM大鼠心肌纤维化的重要信号通路。     

大鼠肝纤维化形成过程中TGF-β1/ERK信号通路与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原表达变化

目的 观察大鼠肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)形成过程中TGF-β1/ERK信号通路蛋白与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白表达的变化.方法 SD大鼠采用CCl4复合因素制备HF模型,分别于第2、3.5、4.5、5、6、10周时,取肝组织采用Masson染色检测肝细胞变性及胶原纤维增生程度;定量RT-PCR检测COL-Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、TGF-β1、PDGF-BB mRNA表达,Western blot法检测肝组织中COL-Ⅰ与TGF-β1/ERK信号传导通路蛋白表达的变化.结果 肝细胞脂肪性变与胶原形成程度随着造模时间的延长逐渐加重;COL-Ⅰ、Ⅲ mRNA与蛋白表达以2周、3.5周时显著上调,4.5周后降低,10周又显著上调,COL-Ⅳ表达水平在2～4.5周明显增加,随后下降至正常水平,p-ERK表达水平在各时相点增加与α-SMA表达水平有良好的一致性,p-ERK表达水平与TβRⅠ、TβRⅡ、PDGFRβ表达无良好一致性.结论 在HF形成过成中肝组织内p-ERK可激活肝星状细胞表达α-SMA,加强COL-Ⅰ、Ⅲ mRNA转录.     

转化生长因子β/Smad途径在血管生成和促纤维化中的作用及切换

转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种多功能的细胞因子,具有广泛的生物学活性.激活素受体样激酶(activin receptor-like kinase,ALK)是TGF-β的Ⅰ型受体,与其配体结合传导信号.Smad是TGF-β的胞浆递质,参与TGF-β的信号传导.TGF-β超家族信号传导有2条通路:一条是TGF-β/ALK1/Smad1/5途径,与新生血管形成有关;另一条是TGF-β/ALK5/Smad2/3途径,拮抗ALK1信号通道,并与肺纤维化有关.内皮细胞的最终活化状态依赖于2种信号的平衡,可以通过抑制ALK1/Smad1/5途径,使平衡向ALK5/Smad2/3途径移动,从而抑制新生血管形成,使其向纤维化转变,为肿瘤治疗提供一个新的方向.     

TGF-β1与肝纤维化

肝纤维化是各种致病因子持续作用于肝脏,导致慢性肝损伤后的共同结果,多种细胞因子参与肝纤维化的发生,其中,转化生长因子β1(trarisforming growth factorβ1,TGF-β1)起关键性的作用.TGF-β1是具有多种生物学功能的细胞因子,可调节细胞的生长、分化、基质产生和凋亡;在胚胎生长发育过程中,对模型形成和组织特异性分化起重要作用;在成人,与组织修复和免疫系统调节过程有关.TGF-β1可以存在于所有的组织中,但在骨、肺、肾及胎盘组织中比较丰富.TGF-β1大多由实质细胞产生,亦可由浸润细胞,如淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞和血小板产生及释放.TGF-β1的信号转导由细胞膜上的是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导,在胞质内信号由递质Smads介导转导至细胞核,影响特异性基因表达.本文从TGF-β1的细胞来源、信号转导、激活肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)、促进细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)沉积和活性调节方面对其在肝纤维化的发生机制中的重要作用作一综述.     

TGF-β1与 IL-13在血吸虫病肝纤维化细胞信号转导中的作用

肝纤维化是由于胶原纤维的产生和分解失衡,肝组织细胞外基质（ECM）过度沉积的结果。研究表明,转化生长因子β1（TGF-β1）、替代激活的巨噬细胞（aaM）和白细胞介素-13（IL-13）在纤维化过程中起关键作用。其中TGF-β1和IL-13为近年来的研究热点,前者通过肝星状细胞（HSC）的TGF-β1-Smads细胞信号转导通路起促进作用,而后者通过JAK-STAT6信号途径促纤维化,作用似乎更加关键。此外,替代激活的巨噬细胞为TGF-β1的重要来源,其本身又受IL-13刺激。因此,本文就IL-13、TGF-β1与血吸虫病肝纤维化细胞信号传导进行综述,以探讨血吸虫病肝纤维化的新药作用靶点。     

肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的主要中间环节,其形成过程受到众多细胞因子的调节。TGF-β是体内分布最广泛的促纤维化介质,他不仅调节正常组织损伤后细胞外基质(ECM)的沉积,而且调节病理性纤维化的ECM的沉积,不仅影响ECM的量还影响其构成。阐明特定的介导TGF-β对ECM的信号通路的细节是理解它在病理性纤维化疾病中的作用和制定有效治疗的关键。本文仅就肝纤维化中TGF-β/Smad信号通路的近年相关研究进展作一综述。1 TGF-β与肝纤维化的关系肝纤维化发生发展的主要原因在于肝损伤期间ECM的沉积和降解的动态平衡被打破。肝星形…     

松弛素抑制肝星状细胞胶原合成的体外研究

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经中间环节,尽早阻止甚至逆转肝纤维化对于改善各种慢性肝病的预后、延缓肝硬化的发生具有重要意义.目前认为,肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节,转化生长因子-β1(TGF-β1)是HSC激活的最强因子,而SKi相关新颖N蛋白(Ski-related novel protein N,SnoN)是TGF-β1/Smad信号通路中最重要的负性调控因子[1-3].临床研究发现,松弛素有松弛盆腔韧带和扩张子宫颈而利于妊娠和分娩的作用,另外尚有抗肝纤维化作用[4-6].本实验通过观察松弛素对体外分离的大鼠HSC内TGF-β1和SnoN蛋白表达的影响,以及PC Ⅲ、HA含量的变化,了解松弛素抗肝纤维化的作用及可能机制.     

复方益气活血化瘀中药对大鼠肝纤维化组织中胶原和转化生长因子β1表达的影响

目的应用二甲基亚硝胺（DMN）建立肝纤维化大鼠模型,研究以黄芪、丹参、三七为主的益气活血化瘀复方中药抗肝纤维化的作用机制。方法将Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、中药干预组。采用DMN腹腔内注射的方法建立肝纤维化大鼠模型;根据病理学检查评价各组动物肝纤维化程度;应用RT-PCR检测各组肝组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原和TGF-β1mRNA水平;应用免疫组化检测各组肝组织Ⅰ、Ⅲ型胶原和TGF-β1的表达。结果中药干预组大鼠肝纤维化程度、肝组织中Ⅰ型与Ⅲ型胶原和TGF-β1mRNA水平,以及肝组织中Ⅰ型与Ⅲ型胶原和TGF-β1的阳性表达均分别较模型组显著减轻与下降。结论益气活血化瘀复方中药能明显减轻肝组织病理改变和肝纤维化程度,抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原和TGF-β1表达是其抗肝纤维化的部分机制。