P-糖蛋白抑制剂的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药(MDR，即肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药，同时对其他化学结构、机理不同的化疗药物亦产生交又耐药)是肿瘤患者化疗失败的主要原因，许多因素参与MDR的发生过程，而MDR基因编码的P-糖蛋白(P-gp)过渡表达是主要因素，因此通过抑制其过度表达，从而使肿瘤细胞的MDR产生逆转，对于提高疗效、降低毒副反应具有重要意义。近几年来P-gp抑制剂的研发较快，已发展至第3代。随着研究的不断深入，将有更多疗效突出，副作用少的P-gp抑制剂问世。     

多药耐药逆转剂药物开发药理实验对临床研究指导作用的重要性

多药耐药性(multidrugresistance,MDR)的产生已构成了肿瘤化疗失败的一个重要原因。MDR产生的原因很复杂．但MDR基因过度表达产生的P糖蛋白(Pglycoprotein,Pgp)是MDR产生的最重要原因。然而．伴随研究的深入,不断发现许多耐药现象与已知的耐药机制不相关或相关性很低的矛盾。事实表明还存在其他目前尚不认识的机制,提示肿瘤细胞抗性的调控。在很大程度上没有解决。目前研究对象主要是抗肿瘤药物。     

Pgp介导的肿瘤多药耐药逆转研究进展（文献综述）

肿瘤是困扰现代人健康的一大顽症,它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难。而多药耐药 (Multipledrugresist ance, MDR)正是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一。肿瘤多药耐药(MDR),即获得性和原发性多药耐药,指癌细胞发生对许多结构不相关的化疗药交叉抵抗的现象,它是有效化疗的主要障碍之一。肿瘤耐药性分为先天性和获得性,先天性是指化疗前就存在的耐药;获得性是指化疗药物诱导产生的耐药性 [1]。肿瘤多药耐药的机制复杂,有P-糖蛋白(P-glycoprotein, Pgp)增高、多药耐药相关蛋白 (mul tidrugresistance-associatedprotein, MR…     

P-糖蛋白结合肽的筛选及合成肽鉴定

目的 筛选人膀胱癌P-糖蛋白特异性结合肽并合成鉴定.方法 利用表达获得的P-糖蛋白胞外段融合蛋白为靶蛋白,采用酶联板法筛选噬菌体随机12肽库,化学合成该特异性肽序列,免疫细胞化学方法进行鉴定.结果 从噬菌体随机肽库中筛选获得了与P-糖蛋白特异性结合的噬菌体阳性克隆,测序获得特异性结合肽序列.免疫细胞化学结果显示特异性合成肽可与耐药细胞BIU-87/ADM结合,而与敏感细胞BIU-87不结合.结论 筛选获得的结合肽具有一定的亲和力,可与特定的肿瘤细胞结合,表现出一定的肿瘤特异性;P-糖蛋白结合肽的筛选,为人膀胱癌多药耐药的靶向治疗结论提供实验依据.     

肿瘤多药耐药基因与表达的分子生物学研究进展

随着抗癌药的广泛应用，肿瘤耐药性问题逐渐引起重视。肿瘤细胞的耐药是肿瘤化疗的主要障碍，造成肿瘤治疗困难和复发。耐药细胞一旦对一种天然药物耐受，对其它多种结构不同作用方式也不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药，即多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ...     

四种P-糖蛋白在胃癌组织中表达的研究

目的 了解术后胃癌的多药耐药性与胃癌组织中Ｐ－ｇｐ过量表达的关系。方法 利用免疫组化方法，以４种抗不同亚型Ｐ－ｇｐ（Ｃ４９４，ＭＲＫ１６，ＪＳＢ－１和Ｃ２１９）的单克隆抗体（ｍＡｂ），以及４种不同抗Ｐ－ｇｐ ｍＡｂ的混合抗体和抗ｐ５３蛋白ｍＡｂ，分别检测６６例胃主后石蜡包理组织Ｐ－ｇｐ和Ｐ５３的表达（其中１６全炙冰冻切片）。结果 Ｐ－ｇｐ呈中等 度表达（占４０～７０％）。依次为：Ｃ４９４（７５．７     

肿瘤耐药基因的研究进展

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性称为多药耐药(multidrug resistance, MDR），是造成肿瘤耐药化疗失败的主要原因。经过20余年国内外诸多实验室通过诱导耐药细胞株及对动物模型耐药表型的研究，发现多药耐药的发生存在多机制，多环节。针对不同耐药机制，已经发现一系列逆转剂。因此，对MDR机制研究和逆转MDR成为肿瘤治疗亟待解决的问题     

地塞米松对海人酸致（癇）大鼠脑P-糖蛋白表达的影响

目的：探讨地塞米松对海人酸致痫大鼠脑P-糖蛋白（P-gp）表达的影响.方法：将SD大鼠随机分为假手术组（Sham组,n=8）、癫痫组（EP组,n=12）、地塞米松干预癫痫组（DEX组,n=12）.后两组采用海马注射海人酸方法制作癫痫模型,DEX组癫痫造模前30 min给予腹腔注射地塞米松0.4 mg/kg.分别记录各组大鼠达到Ⅲ级和Ⅴ级发作时所需的时间（潜伏期）,初次至第6次≥Ⅳ级发作的间隔时间作为评价癫痫发作严重程度的指标;大鼠术后24 h处死,使用HE染色和免疫组织化学方法,比较各组海马CA3区、齿状回、杏仁核复合体区P-gp表达及脑损伤情况.结果：①Sham 组未见癫痫发作;DEX组与EP组达到Ⅲ级发作的潜伏期分别为（87.92±45.80）min和（67.50±22.91）min,达到Ⅴ级发作的潜伏期分别为（103.33±51.27 ）min和（75.60±22.10）min,差异均无统计学意义（P〉0.05）;与EP组相比,DEX组样发作严重程度降低（P=0.004）;②与EP组相比,DEX组于所观察的脑区损伤均减轻,以海马CA3区和杏仁核复合体区较为显著;③与Sham组比较,EP组各观察脑区P-gp表达均明显升高（P〈0.01）;与EP组相比,DEX组海马CA3区和杏仁核复合体区P-gp表达显著减少（P〈0.05）,而在齿状回表达量差异无统计学意义（P=0.078）.结论：地塞米松可降低海人酸致痫大鼠发作严重程度和脑损伤,抑制P-gp表达上调,其中以海马CA3区和杏仁核区较为显著.     

耐抗癫痫药大鼠模型脑内P-糖蛋白的表达

目的：通过耐丙戊酸钠（VPA）、耐卡马西平（CBZ）大鼠惊厥模型探讨癫痫耐药机制。方法：采用大鼠腹腔注射戊四氮（PTz）21d的点燃方法,建立大鼠惊厥模型。在此基础上分别以CBZ及VPA灌胃14d,建立耐CBZ及耐VPA大鼠惊厥模型。实验分4组：正常对照组、惊厥对照组、耐CBZ组及耐VPA组,每组8只鼠。以惊厥潜伏期和Racine行为学分级作为评定药效指标。采用免疫组化法检测大鼠脑内P-糖蛋白（Pgp）的表达变化;统计分析各组大鼠脑内Pgp表达量,探索癫痫大鼠的耐药机制。结果：①24只大鼠在连续腹腔注射PTZ21d达点燃标准,成功建立惊厥模型;②取16只惊厥大鼠分两组各灌胃CBZ及VPA14d后,两组大鼠惊厥潜伏期（5．84士2．94和6．23土2．57min）较惊厥对照组的惊厥潜伏期（3．32±1．83min）显著延长（P〈0．01）,提示耐CBZ及耐VPA模型制备成功;③惊厥对照组PgP的表达（12．40±10．35）比正常对照组（1．62±0．85）增高,差异有统计学意义（P〈0．01）;耐CBZ组（38．67±17．28）及耐VPA组大鼠的PgP的表达（42．33±15．54）较惊厥对照组（12．40±10．35）增高,差异有显著意义（P〈0．01）;而耐CBZ组与耐VPA组之间PgP的差别则无统计学意义（P〉O．05）。结论：①大鼠腹腔注射PTz21d,建立惊厥模型,再进一步分别灌胃CBZ及VPA14d,成功建立耐CBZ及耐VPA模型;②CBZ和VPA可显著诱导Pgp的表达,而长期惊厥发作对其表达也可能有一定的诱导Pgp表达的作用。     

肿瘤多药耐药相关的跨膜转运蛋白的研究现状

肿瘤细胞表现多药耐药性往往是导致临床化疗失败及生存预后差的主要原因之一。多药耐药是肿瘤细胞耐药的主要形式,肿瘤多药耐药（multidrug resistance,MDR）是指一种药物作用于肿瘤细胞使之产生耐药性后,该肿瘤细胞逐渐对未接触过的、结构无关、作用靶点和机制不同的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。目前研究认为。肿瘤产生MDR的分子机制主要有以下几方面：（1）跨膜药泵基因的扩增或过度表达,     

MiRNA调控肿瘤细胞中P-gP表达的研究进展

微小RNA（miRNA）是一类高度保守的非编码单链RNA分子,与靶基因mRNA3’端非编码区结合,抑制mRNA的翻译,促进靶基因降解。而这种调控机制与很多肿瘤细胞中P型糖蛋白（P,glycoprotein,p-gp）的表达有着密切的联系。p-gp是与耐药相关的跨膜蛋白,过表达可导致肿瘤细胞产生多药耐药（multidrugresistance,MDR）。就miRNA的生物学特性、p-gP的功能进行综述,关系。肿瘤MDR是临床化学治疗失败的主要原因,本文并重点介绍其调控肿瘤细胞中P-gP表达和MDR的     

多药耐药与肝细胞保护的研究进展

正常细胞表达多药耐药转运蛋白,从而表现出多药耐药的特性。细胞保护是指在不利因素下细胞对自身的保护能力。细胞保护除了需要增加有利因素外,减少细胞内的有害因素也是一个有效手段,多药耐药就是其中一个重要的因素。引起多药耐药的ABC转运蛋白在正常细胞中存在广泛的表达,尤其是排泄器官如肝、肾、肠道等,表明其作为防止药物渗透的屏障及在药物消除机制中的重要作用;肝细胞主要表达ABC(ATP-binding cassette)转运蛋白超家族中的P-糖蛋白(P-gp)及多药耐药相关蛋白(MRP)1,2,3,6。本文通过对相关研究进展的分析,从多个方面阐述了多药耐药与细胞保护,尤其是肝细胞保护的关系,从而为疾病的预防和治疗提供新的思路。     

人参皂甙Rb1对耐长春新碱的急性早幼粒白血病(HL60/VCR)细胞多药耐药逆转的实验研究

目的:研究中药人参皂甙Rb1在多药耐药(MDR)逆转中的作用。方法:培养细胞,将细胞分为对照组和实验组,阳性对照组给异搏定,阴性对照组不给药,实验组给人参皂甙Rb1。通过细胞毒试验、药敏试验、RT-PCR方法和流式细胞术了解中药人参皂甙Rb1的毒性、细胞对药物的敏感性及在细胞水平和分子水平对多药耐药的逆转作用。结果:Rb180μM时,细胞存活95.47%,100μM时存活81.43%,对照组96.9%,因此选择80μM为实验剂量。在药敏实验中,80μM人参皂甙Rb1组IC50约在0.49μg/ml,不加药组IC50约在1.3μg/ml,用药前细胞耐药倍数为335.8倍,用药后耐药倍数为126倍,人参皂甙Rb1的逆转倍数为2.65倍,小于其耐药倍数,为部分逆转。RT-PCR结果显示,对照组和给药组均有明显的扩增片段区带,流式结果显示,破膜前给药组细胞膜表面的Pgp含量明显低于对照组,而破膜后由于细胞内的Pgp释放出来,则二组的表达差异不大。结论:总之本文通过一定的检测技术,主要说明可以通过人参皂甙Rb1抑制Pgp的功能,从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,这对于今后研究和发展肿瘤治疗来说都有着十分重要的意义。     

P-gp对树突状细胞从皮肤迁移至引流淋巴结的影响

细胞膜P-糖蛋白(P-gp，P-glycoprotein)是多药耐药(mdr)基因表达产物，广泛分布在各种排泄器官包括肠道、肝、肾等上皮细胞，脑及胎盘血管内皮细胞、造血干细胞及外周血细胞的细胞膜上。人类mdrl基因，小鼠mdrla基因表达产物与多药耐药有关。目前，有关P-gp的研究多集中在肿瘤化学治疗的药物抵抗方面，对其在免疫调节中的作用还不清楚。     

原发上皮性卵巢癌耐药相关标志的表达及其意义

肿瘤组织中多药耐药 (ＭＤＲ)、谷胱甘肽转移酶 (ＧＳＴπ)、拓扑异构酶 (ＴｏｐｏⅡ )的表达与肿瘤耐药有关[1] 。因此 ,我们对 111例卵巢恶性肿瘤组织进行ＭＤＲ、ＧＳＴπ、ＴｏｐｏⅡ水平的测定 ,结合化疗疗效探讨其临床意义。一、资料与方法1 研究对象 :收集本院 1997年至 1999年 111例初治原发上皮性卵巢癌标本。所有病例均行全子宫、双侧附件、大网膜及阑尾切除术 ,对晚期患者同时行最大可能的肿瘤细胞减灭术。术后均接受 6个疗程ＣＡＰ联合化疗。随访检查包括盆腔检查和Ｂ超检查、Ｘ线胸片、血ＣＡ12 5测定。2 免疫组织化学 :采用…     

治疗耐药结核病的药物选择和药物研究进展

结核病是古老的传染性疾病,疫情在引入有效化疗药物的化疗时代得到了有效控制。但是,近十几年来,由于耐药,尤其是多药耐药性结核病的发生和迅速传播等原因,全球结核病疫情急剧恶化。人类进入21世纪后的今天,结核病仍然是严重威胁人民生命和健康的重要公共卫生问题,耐药、耐多药结核病的控制是其中的重要挑战和核心课题之一。本文仅就耐药结核病的治疗药物选择和药物研究予以讨论。     

弥漫性大B细胞淋巴瘤中Y-盒结合蛋白-1核定位与P-糖蛋白表达的相关性及临床意义

Y-盒结合蛋白-1（Y—box binding protein-1,YB-1）是冷休克蛋白家族成员之一,与多种基因启动子区的CCAAT盒相结合,调节基因的转录与转译,参与多种生物过程。YB-1的表达及其意义在造血系统肿瘤中的研究鲜有报道。我们以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为研究对象,检测YB-1与P-糖蛋白（P-gp）的表达,并与细胞增殖核抗原（PCNA）进行相关分析,探讨其与肿瘤特性的关系。     

人红白血病转基因多药耐药细胞K562／MDR耐药性的逆转及机制的研究

本实验旨在研究川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)与环孢菌素(cyclosporinA，CsA联合逆转通过基因转移技术获得的仅具有经典MDR表型的人红白血病多药耐药细胞K562／MDR的多药耐药性，并进一步探讨其耐药逆转机制。通过基因转移方法获得仅有Pgp高表达、具经典MDR表型的K562／MDR细胞，作为本研究模型来研究白血病细胞MDR的逆转机制。     

人参皂甙Rh_2对耐药乳腺癌细胞P-糖蛋白和基质金属蛋白酶及其诱导物表达的影响

目的观察人参皂甙Rh2对人乳腺癌MCF7/Adr细胞P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、基质金属蛋白酶诱导物(extracel-lular matrix metalloproteinase inducer,EMMPRIN)和基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinases1,MMP1)、MMP2、MMP9表达的影响。方法采用MTT比色法检测药物对MCF7/Adr细胞的毒性作用;流式细胞仪测定细胞内阿霉素(adriamycin,ADM)的荧光强度;Real time RT-PCR和Western blot检测细胞P-gp、EMMPRIN、MMP1、MMP2和MMP9mRNA和蛋白水平的变化。结果 ADM组与对照组相比,ADM能上调细胞P-gp、EMMPRIN、MMP1、MMP2和MMP9蛋白表达;人参皂甙Rh2能抑制ADM对细胞P-gp、EMMPRIN、MMP1、MMP2和MMP9蛋白和mRNA水平的上调作用。结论人参皂甙Rh2可以有效逆转乳腺癌细胞耐药细胞系MCF7/ADM的耐药性。     

mdr1基因转染的CIK细胞耐药性及杀伤活性的研究

目的:将多药耐药基因(mdr1)转入CIK细胞,观察转染前后其对紫杉醇的耐药性及对Lewis肺癌细胞杀伤活性的影响。方法:常规方法:培养CIK细胞,在细胞对数生长期,将mdr1的重组质粒转染CIK,通过RT-PCR鉴定耐药基因表达;MTT法检测CIK细胞对紫杉醇敏感性的变化,同时检测转染前后CIK细胞对Lewis肺癌细胞的杀伤活性变化;Western blot检测细胞中mdr1编码的P-gp蛋白的表达的变化;通过计算瘤重抑制率(TWI)检测转染前后的CIK细胞对Lewis肺癌移植瘤的抑制作用。结果:转染mdr1后的CIK细胞mdr1 mRNA阳性,同时P-gp的表达较转染前及转染空质粒的CIK细胞均有显著增高(P<0.05),转染后的CIK细胞对紫杉醇的耐药性有显著提高,但对Lewis肺癌细胞的杀伤活性无明显变化(P>0.05)。结论:将mdr1基因转入CIK细胞后,细胞获得了多药耐药性,同时保持了原有的对肿瘤细胞的杀伤活性。