尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受慢性髓系白血病患者的临床研究

本研究目的旨在评价尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的疗效及安全性。23例伊马替尼耐药或不耐受的CML患者纳入本研究。患者每日口服尼洛替尼600-800 mg,对他们的疗效、总体生存和耐受情况进行评估。结果表明,23例接受尼洛替尼治疗的患者中,全部获得完全血液学缓解（CHR）,19例（82.6%）获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）,13例（56.5%）获得完全分子学缓解（CMR）,中位尼洛替尼治疗时间13.5（1-44）个月,中位随访时间40（12-102）个月。尼洛替尼治疗后的不良反应大半为轻微的,而且可以逆转。结论：尼洛替尼治疗伊马替尼耐药的CML患者疗效佳,患者耐受性好。     

Utility of Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib,Nilotinib, and Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis

PurposeThis study examined the utility of therapeutic drug monitoring (TDM) of imatinib, nilotinib, and dasatinib in adult patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CML). TDM in CML entails the measurement of plasma tyrosine kinase inhibitor (TKI) concentration to predict efficacy and tolerability outcomes and to aid in clinical decision making. TDM was to be deemed useful if it could be used for predicting the effectiveness of a drug and/or the occurrence of adverse reactions. It was expected that the findings from the present study would allow for the definition of a therapeutic range of each TKI.MethodsA systematic review of studies reporting trough TKI levels (C_min) and clinical outcomes was performed. We included randomized clinical trials, nonrandomized controlled studies, interrupted time series studies, and case series studies that provided information about plasma levels of imatinib, nilotinib, or dasatinib and relevant clinical end points in adult patients with chronic-phase CML treated with the corresponding TKI as the single antiproliferative therapy. Meta-analyses, Student t tests, and receiver operating characteristic analyses were performed to detect mean differences between groups of patients with or without: (1) the achievement of major molecular response and (2) adverse reactions.FindingsA total of 38 studies (28 for imatinib, 7 for nilotinib, and 3 for dasatinib) were included in the systematic review. TDM was found useful in predicting the efficacy of imatinib, with a C_min cutoff value of 1000 ng/mL, consistent with guideline recommendations. We suggest a therapeutic range of imatinib at a C_min of 1000–1500 ng/mL because higher concentrations did not increase efficacy. The findings from the rest of the comparisons were inconclusive.ImplicationsTDM is useful in predicting the efficacy of imatinib in CML. Further research is needed to determine its validity with nilotinib and dasatinib.     

伊马替尼治疗后慢性髓系白血病患者ABL激酶区域点突变的检测

本研究主要探讨甲磺酸伊马替尼(IM)治疗的慢性髓系白血病(CML)患者ABL激酶区点突变的发生情况及其临床意义。应用巢式RT-PCR对328例伊马替尼治疗效果欠佳及10例初诊慢性期CML患者不同时期的51份骨髓标本进行ABL激酶区扩增,并对产物进行纯化、测序以及序列同源性比对,确定点突变的存在及类型。结果显示,12例检出点突变,其类型分别为M351T2例,Q252H7例,E279K1例,E255V及E355G各1例;慢性期、加速期和急变期的点突变发生率分别为17.6%(3/17)、45.5%(5/11)和44.4%(4/9);血液学和遗传学耐药患者的点突变发生率分别为50%(5/10)和44.4%(8/18),其95%的可信区间分别为12.3%-87.7%和19%-69.9%;有点突变的12例患者的疗效均欠佳,经过加量至600m g,随访3-24个月,在治疗过程中均出现疾病进展或死亡。结论:ABL激酶区点突变是伊马替尼耐药导致CML治疗失败的一个重要原因,监测点突变的发生及其类型有助于早期进行疾病预后评估及调整治疗方案。     

干扰素联合伊马替尼治疗慢性髓系白血病疗效及安全性分析

伊马替尼在目前被认为是慢性粒细胞白血病（CML）初治的首选治疗药物,但只有少部分患者能获得完全分子学缓解（CMR）。近年来临床和基础研究发现,干扰素联合伊马替尼有可能提高CML疗效。本研究分析多项临床研究结果,以伊马替尼单药治疗的结果为对照,系统评价干扰素联合伊马替尼方案治疗CML的疗效及安全性。本研究在ClinicalTrial网站和Cochrane协作网检索联合治疗的临床试验,并通过PubMed、EM等国内外文献数据库检索相关文献,对比联合治疗与单药治疗的疗效及不良事件数据。结果表明,共有7项临床研究,相关12篇文献符合纳入标准,病例总数697例。联合治疗组与单药组比较：完全细胞遗传学缓解（CCgR）6个月时为58％：42％（P=0．0001）,12个月时74％：68％（P=0．004）;主要分子学缓解（MMR）6个月时为58％：34％（P=0．0001）,12个月时66％：47％（P〈0．0001）;CMR6个月时为13％：2％（P=0．0002）,12个月时14％：5％（P=0．0009）。联合治疗不良反应主要有皮疹、乏力、水肿、肌肉疼痛,较单药治疗更易引起中性粒细胞减少、血小板减少和轻度贫血。结论：干扰素联合伊马替尼治疗CML疗效优于伊马替尼单药治疗,并且能更早获得细胞遗传学和分子学缓解且安全性良好。     

依托泊苷对伊马替尼体内清除慢性髓性白血病干细胞的作用研究

目的:探讨依托泊苷(ETO)对伊马替尼体内清除慢性髓性白血病干细胞的作用.方法:以SCL-tTA/ BCR-ABL小鼠为慢性髓性白血病动物模型,采用流式细胞术检测ETO单独或联合伊马替尼治疗慢性髓性白血病小鼠和正常FVB小鼠后,对小鼠骨髓和脾脏中白血病干细胞和外周血中性粒细胞数目的影响.结果:ETO和伊马替尼联合治疗后...     

尼洛替尼治疗伴V299L突变的慢性髓性白血病二例

本研究提高对尼洛替尼治疗伊马替尼耐药伴V299L突变的慢性髓系白血病（chronicmyeloidleukemia,CML）患者的临床认识。收集我院2例伴V299L突变的CML患者尼洛替尼治疗前后的骨髓标本,采用巢式PCR扩增并测序的方法检测A砚突变,分析临床特征。结果表明,2例伊马替尼耐药的CML患者均发生V299L突变,1例经尼洛替尼治疗6个月后V299L突变转为阴性,并取得完全血液学缓解;另1例经尼洛替尼治疗7个月后V299L突变转为阴性,并取得明显分子学缓解。结论：尼洛替尼治疗伊马替尼耐药伴V299L突变的CML患者安全性和疗效令人满意。     

甲磺酸伊马替尼治疗85例慢性髓系白血病慢性期疗效及影响因素分析

本研究评价甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病(CML)慢性期的疗效,并初步探讨影响甲磺酸伊马替尼疗效的因素。85例CML慢性期患者口服伊马替尼300-600 mg/d。监测血常规指标、染色体核型及bcr-abl P210转录本表达。结果表明:中位随访21(9-78)个月,累积获得的完全血液学缓解(CHR)率为100%,主要细胞遗传学缓解率(MCyR)为80%,完全细胞遗传学缓解(CCyR)率为67.1%,完全分子学缓解(CMoR)率为36.4%。中位达CHR时间为1(1-3)个月,中位达CCyR时间为6(1-24)个月,1年、2年和3年总生存(OS)率分别为(98.7±1.3)%、(96.5±2.5)%、(90.1±6.6)%;疾病无进展生存率(PFS)分别为(97.6±1.6)%、(96.1±2.2)%、(90.0±1.4)%。低危组、中危组、高危组获CHR、MCyR、CCyR率无统计学差异;初治组与复治组之间CHR、MCyR、CCyR率无统计学差异。达到主要细胞遗传学缓解(MCyR)或完全细胞遗传学缓解(CCyR)的患者OS与仅达到血液学缓解(CHR)的患者OS相比有显著性差异(p=0.026),但PFS尚无差别(p=0.20)。单因素分析显示:治疗前WBC数100×109/L,Hb水平≥130 g/L,外周血嗜碱粒细胞比例≤0.05为预示患者易于达到MCyR或CCyR的独立有利因素(p值分别为0.024、0.036、0.024)。结论:伊马替尼治疗可以使CML慢性期患者获得极高的血液学缓解率和较高的细胞遗传学缓解率。无论对于初治患者还是复治患者,伊马替尼治疗均应作为一线治疗。     

尼洛替尼二线与达沙替尼三线对一二线治疗失败的慢性髓性白血病的疗效及影响因素分析

目的:评价尼洛替尼二线与达沙替尼三线对一二线治疗失败的慢性髓性白血病(CML)的疗效,并分析疗效的影响因素。方法:将江苏省昆山市第三人民医院2014年1月-2018年12月伊马替尼一线治疗失败后采用尼洛替尼二线治疗的83例CML患者设为二线治疗组(简称二线组),尼洛替尼二线治疗失败后采用达沙替尼三线治疗的61例CML患者作为三线治疗组(简称三线组);另选伊马替尼一线治疗失败,但由于多种原因,患者在充分告知不更换药物治疗可能发生的严重后果后,仍要求继续伊马替尼治疗的37例CML患者作为对照组。比较各组患者治疗3、6、24个月的血液学、细胞遗传学和分子学反应。应用Logisti C回归分析影响二三线疗效的因素。结果:三组患者治疗3、6、12个月达完全血液学反应(CHR)、主要细胞遗传学反应(MCy R)、主要分子学反应(MMR)率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。组间两两比较,二线组治疗3、6、12个月达CHR率分别为100.00%、97.59%、95.18%,高于三线组的90.16%、86.89%、83.61%和对照组的83.78%、75.68%、72.97%;三线组患者治疗...     

真实世界中国产伊马替尼治疗初诊慢性粒细胞白血病的疗效观察

目的:评价国产伊马替尼对初诊慢性粒细胞白血病(CML)慢性期(CP)患者的临床疗效及安全性.方法:57例初诊且未接受其他任何抗CML治疗的CML-CP患者,给予口服国产伊马替尼治疗,400 mg/d,每日1次,观察评估治疗3、6、12个月的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性.结果:治疗≥3个月和6个月均有56例患者...     

慢性髓系白血病DNA依赖蛋白激酶催化亚基基因的研究

本研究旨在探讨髓系粒细胞白血病（CML）的DNA依赖蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）基因表达水平、调控机制及其在CML急性变中的作用。用半定量RT-PCR、Western blot方法分别检测62例CML患者及K562细胞的DNA-PKcs mRNA和DNA-PKcs蛋白表达,并与23例正常人作对照;对26例接受同种异基因外周血干细胞移植（allo-PBSCT）及4例使用伊马替尼治疗的CML患者用RT-PCR、Western blot方法分别动态检测bcr-abl mRNA和DNA-PKcs蛋白表达水平;用伊马替尼体外作用CML患者的单个核细胞（MNC）及K562细胞后,用RT-PCR、Western blot方法分别检测DNA-PKcs mRNA和DNA-PKcs蛋白表达及bcr-abl融合蛋白的酪氨酸磷酸化水平。结果表明：与正常人比较,CML患者及K562细胞的DNA-PKcs蛋白表达量明显降低（P〈0.05）;26例allo-PBSCT及4例使用伊马替尼治疗的CML患者,DNA-PKcs蛋白表达量随着bcr-abl mRNA表达量的降低而升高;伊马替尼体外作用于CML患者MNC及K562细胞后,DNA-PKcs蛋白表达量随着bcr-abl融合蛋白酪氨酸磷酸化水平的降低而升高。结论：bcr-abl融合基因通过转录后机制下调DNA-PKcs蛋白的表达;DNA-PKcs蛋白表达下降可能是CML急性变的机制之一。     

119例慢性髓细胞白血病急变期核型分析

为了探讨慢性髓细胞白血病急变期（CML-BC）核型变化规律及意义，应用R显带技术对119例CML-BC患者的核型资料进行分析，并在其中随机选出28例以荧光原位杂交法（FlSH）检测衍生9号染色体[der（9）]是否缺失．结果表明：124例核型检查中Ph阴性11例（8．9％），P11阳性113例（91．1％），其中典型易位104例（83．9％），单纯变异易位4例（3．2％），复杂变异易位5例（4．0％）；Ph阴性CML-BC中72．6％伴有附加染色体异常，主要类型是：i（17q）、＋14，Ph阳性者72．3％伴有附加染色体异常，主要类型是：＋Ph、＋8、i（17q）；Ph阴性CML-BC急变时间为2-66月，平均29．0月，Ph阳性者急变时间为1-127月，平均34．2月，两组比较无统计学差异（P〉0．05）；FlSH检测发现5例（5／28，17．9％）der（9）缺失。结论：慢性髓细胞白血病急变期附加染色体异常多见，FlSH技术可有效检测der（9）缺失．     

PANTR1与慢性髓系白血病细胞K562对伊马替尼耐药的关系及其相关机制

目的:探讨长链非编码RNA(LncRNA)PANTR1与慢性髓性白血病细胞K562对伊马替尼耐药的关系及机制。方法:培养K562对照细胞(Control)及K562伊马替尼耐药细胞(ImR),采用慢病毒转染靶向PANTR1的2种siRNA载体及对照载体于K562-ImR细胞中,分别为ImR-siPA#1、ImR-siPA#2及ImR-siControl细胞;采用CCK-8实验检测各组细胞伊马替尼半抑制浓度(IC50);采用荧光定量PCR技术(RT-qPCR)检测PANTR1、BCR/ABL、MDR、CD44及CD133 mRNA表达水平;采用Western blot检测BCR/ABL、多耐药基因1(MDR)、CD44及CD133表达水平。结果:ImR细胞伊马替尼IC50显著高于Control细胞(P<0.01),ImR-siPA#1、ImR-siPA#2细胞伊马替尼IC50显著低于ImR-siControl细胞(P<0.01),但仍显著高于Control细胞(P<0.01);ImR细胞PANTR1、BCR/ABL、MDR、CD44及CD133 mRNA表达水平均显著高于Control细胞(P<0.01),ImR-siPA#1、ImR-siPA#2细胞PANTR1、MDR、CD44及CD133 mRNA表达水平显著低于ImR-siControl细胞(P<0.01),而BCR/ABL mRNA表达水平无显著差异(P>0.05);ImR细胞BCR/ABL、MDR、CD44及CD133蛋白表达水平明显高于Control细胞,而ImR-siPA#1、ImR-siPA#2细胞MDR、CD44及CD133蛋白表达水平明显低于ImR-siControl细胞。结论:LncRNA PANTR1可促进慢性髓系白血病细胞K562中MDR的表达及其干细胞标志物的表达,介导细胞对伊马替尼耐药。     

格列卫在1例慢性粒细胞白血病慢性期患者中的循证应用

目的探讨格列卫在1例慢性粒细胞性白血病慢性期的患者的最佳应用方案.方法计算机检索ACP Journal Club (1991～2005年4月)、Cochrane图书馆(2005年第2期)和MEDLINE(1990～2005年4月),收集格列卫治疗慢性粒细胞白血病慢性期的系统评价、临床随机对照试验、卫生经济学评价等,并对所获证据质量进行评价.结果高质量的临床证据表明:在血液学和细胞遗传学缓解率以及生存质量方面,格列卫均优于传统疗法,且副作用相对较少.结合我们的临床经验,并考虑患者及其家属的意愿,最后为患者制定治疗方案为格列卫400 mg qd,随访3个月血液指标学完全缓解,ph染色体1/30( ),达到主要细胞遗传学缓解,且无明显不良反应发生.结论格列卫是治疗慢性粒细胞性白血病慢性期的有效药物,可作为临床一线用药.但其长期疗效和不良反应以及经济学评价仍有待进一步研究.     

362例慢性髓系白血病的细胞遗传学分析

为探讨慢性髓系白血病（CML）的细胞遗传学特点及临床意义,对362例CML患者采用24小时短期培养法制备骨髓染色体,用R显带技术进行染色体核型分析。将患者分为慢性期和急变期两组。结果表明：附加染色体异常、变异易位、Ph（-）bcr／abl（＋）并伴有染色体异常者在两组中的比例分别为：70／268（26．1％）、19／268（7．1％）、4／268（1．5％）;50／94（53．2％）、8／94（8．5％）、4／94、（4．3％）。362例标本中检出Ph阳性标本324例（89．5％）,其中典型t（9;22）（q34;q11）易位297例（91．7％）,变异易位27例（8．3％）。在27例变异易位中单纯变异易位13例,复杂变异易位13例,隐匿Ph1例。362例标本中共发现120例特殊核型异常。对上述异常分析显示,出现频率较高的数目异常有：＋Ph：26例（21．7％）;＋8：12例（10．0％）;＋21：12例（10．0％）;＋19：9例（7．5％）。结构异常中以i（17q）最多,有16例（13．3％）。结论：与慢性期相比,急变期附加染色体、变异易位等异常率均明显增加,染色体核型分析有助于疾病进展的判断。     

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病急变期的疗效分析

目的：观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病急变期的疗效及不良反应。方法：应用甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病急粒变1例、急淋变1例。结果：2例均完全缓解，缓解时间分别持续6个月、4个月。治疗期间2例均出现骨髓抑制，1例血液学毒性达Ⅳ级、1例出现轻度颜面浮肿，未见其它不良反应。结论：甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病急变期有效、安全。     

p15^INK4B基因甲基化在急性普细胞白血病和慢性粒细胞白血病中的研究

为探索ｐ１５＾ＩＮＫ４Ｂ基因在ＣｐＧ岛高甲基化对白血病发病机制的重要作用,应用敏感的甲基化特异的ＭＳＰ－ＰＣＲ的测定方法,测定了ｐ１５＾ＩＮＫ４Ｂ基因在急性粒细胞白血病（ＡＭＬ）和慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）中甲基化的表达变化,研究结果表明,ｐ１５＾ＩＮＫ４Ｂ基因操纵区在ＡＭＬ和ＣＭＬ中的甲基化发生率分别为８３．９％（２６／３１）和０％（０／２８）。结论提示：甲基化是ｐ１５＾ＩＮＫ４Ｂ基因在ＡＭＬ中主要的失活方式之一,并可在病程进展中出现甲基化,使病情加重,在ＣＭＬ中无基化的发生,说明ｐ１５＾ＩＮＫ４Ｂ基因的功能在ＣＭＬ中可能是完整的。     

异基因造血干细胞移植治疗进展期慢性髓系白血病疗效及预后的初步分析

加速期和急变期慢性髓系白血病(CML)患者预后较差,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是这一类患者唯一具有治愈可能的治疗方法。本研究探讨allo-HSCT治疗进展期CML的疗效及预后。对1998年9月至2008年1月28例接受allo-HSCT的患者从疗效、移植前基础特点与预后、移植前治疗策略与预后、移植后事件与预后等方面进行了回顾性分析。结果表明:28例患者中10例活存并持续缓解,3年总活存率和无病活存率分别34.9%和35.7%;18例死亡。单因素分析发现,克隆演进和原始细胞比例是预后不良的基线危险因素,二者结合可以预测预后。移植前应用伊马替尼并取得完全血液学缓解并不能改善预后。对移植后事件的预后分析发现,并发重度移植物抗宿主病是预后不良的危险因素。结论:对于接受allo-HSCT治疗的进展期CML病例,克隆演进和原始细胞比例是具有预后意义,移植前应用伊马替尼并不能改善预后。     

慢性髓系白血病患者各期id4基因甲基化状态研究

本研究探讨id4基因在慢性髓系白血病（CML）不同时期甲基化状态及其与疾病进展的关系。采用甲基化特异的PCR（MS-PCR）方法对48例CML患者和10例正常人的骨髓标本进行id4基因启动子区甲基化状态检测。结果表明：id4基因在正常人及CML慢性期患者骨髓中呈现完全非甲基化状态,而在CML急变期（包括加速期）骨髓中id4甲基化率为66%,较正常人和CML慢性期明显增加,二者差异具有统计学意义（p〈0.05）。系列研究结果也显示,同一CML患者的id4基因甲基化状态在慢性期时是非甲基化的,而在加速期或急变期却为甲基化状态。结论：id4基因在CML慢性期呈非甲基化,在加速期或急变期则呈甲基化状态,因而检测id4基因甲基化程度有助于监测CML患者的病情演变,可作为CML疾病进展的标志。     

一代和二代酪氨酸激酶抑制剂治疗 对CML染色体的影响及疗效

目的 探讨一代和二代酪氨酸激酶抑制剂治疗对慢性粒细胞白血病(CML)患者染色体的影响及疗效。方法 用常规细胞遗传学法对80例Ph+的CML患者进行遗传学分析,同时对比一代和二代酪氨酸激酶抑制剂治疗后CML患者染色体的改变情况及疗效。结果 80例Ph+的CML患者中有11例合并其他的染色体数目及结构异常,其中有10例对伊马替尼耐药或不耐受。伊马替尼(TKI-Ⅰ)治疗的40例患者中有35例达到持续完全细胞遗传学缓解(complete cytogenetic remission,CCyR)(占87.5%),其中有7例3个月时获得CCyR(占17.5%),10例6个月时获得CCyR(占25%),13例12个月时获得CCyR(占32.5%),5例18个月时获得CCyR(占12.5%); 达沙替尼/尼罗替尼(TKI-Ⅱ)治疗的40例患者中有33例达到持续完全细胞遗传学缓解(CCyR)(占82.5%),其中有16例3个月时获得CCyR(占40%),9例6个月时获得CCyR(占22.5%),5例12个月时获得CCyR(占12.5%),3例18个月时获得CCyR(占7.5%)。结论 合并其他染色体异常的Ph+CML患者更容易对伊马替尼产生耐药或不耐受性,尤其是加速期和急变期,一代和二代酪氨酸激酶抑制剂对CML的治疗在长期疗效上相差不大,但近期效果二代优于一代。     

血管增生与慢性髓细胞性白血病治疗效果的关系

目的：探讨血管增生在CML(慢性髓细胞性白血病)病程中的变化，为CML抗血管新生药物治疗提供实验依据。方法：应用ELISA法检测CML患者与正常人群血浆中VEGF、TXB2、GMP-140的水平，并观察CML患者血浆作用下内皮细胞株在纤维蛋白、Ⅳ型胶原上迁移能力的改变。结果：CML患者血浆中VEGF、TXB2、GMP-140水平较正常对照显著增高，其中治疗前水平又较治疗后高。CML患者血浆作用下内皮细胞株迁移能力增强，以治疗前为甚。结论：CML患者存在血管增生，病情缓解后，血管增生也得到了缓解。提示不仅血管增生检测指标可以作为CML等恶性肿瘤疗效及预后判断参数，而且抗血管新生治疗将为恶性肿瘤治疗开拓新的领域。