碘(代)-4-N,N-二甲氨基偶氮苯衍生物的合成

合成了3'-甲基-4',6'-二碘-,2′-甲基-4′-碘-和2′,4′-二碘-4-N,N-甲氨基偶氮苯类的新化合物。在合成4′-碘-4-N,N-二甲氨基偶氮苯-Ⅰ¹³¹时,将重氮化与偶合反应合并进行,簡化了实驗步驟。产率为68.19%。     

异丁基哌嗪力复霉素抗菌作用机理的研究——Ⅰ.异丁基哌嗪力复霉素对细菌大分子合成影响的初步探讨

异丁基哌嗪力复霉素和甲哌力复霉素均为力复霉素SV的半合成衍生物,结构式见图1。     

N-甲基苯骈噻唑力复霉素抗结核作用的研究

N-甲基苯骈噻唑力复霉素在改良苏通半流体培养基中对人型结核菌(H37Rv)的最低抑菌浓度为0.01微克/毫升,在改良罗氏培养基中为20微克/毫升,同时测定了对其他分枝杆菌的抗菌作用(甲哌力复霉素为对照)。在小鼠实验结核病疗效观察中,N-甲基苯骈噻唑力复霉素与甲哌力复霉素均得到较好且相似的结果。     

N~4-烷基-5-甲基-2′-脱氧胞苷的合成及其掺入到寡核苷酸中对杂交亲和力的影响

目的为寻找具有较好反义活性的药物,设计并合成脱氧胞苷5-甲基-N4-烷基修饰的寡核苷酸。方法以胸苷为起始原料,合成了一系列N4-烷基取代的5-甲基-5′-O-(4,4′-二甲氧三苯甲基)-2′-脱氧胞苷-3′-O-(2-氰乙基-N,N-二异丙基)氨基亚磷酸酯,并把它们掺入到寡核苷酸中。结果与结论共合成了4条5-甲基-N4-烷基修饰的寡核苷酸,考察了它们的杂交性质,测定了它们与互补DNA的解链温度Tm值。脱氧胞苷的5-位甲基取代物能够增加寡核苷酸双链的稳定性,而N4-位的修饰则使双链稳定性下降。     

四批“克己复礼”,促进甲哌力复霉素大干快上

在批林批孔运动的大好革命形势下,我厂接受了上级公司下达的生产甲哌力复霉素的战斗任务。甲哌力复霉素(国外商品名为Rifampicin)是近年来国外日益广泛应用的广谱、高效、低毒的新半合成抗菌素,特别是对肺结核以及泌尿生殖系统结核有很好的疗效。为适应不断发展的人民医疗卫生事业的需要,填补我国医药工业的空白,尽早使甲哌力复霉素投入生产具有重要意义。这项任务就落在我们小组同志的肩上。因为甲哌力复霉素是一种半合成抗菌素,需经发酵、提炼,然后再进行合成,生产工艺比较复杂。我厂是合成药厂,合成厂搞抗菌素,化     

甲氨蝶呤的合成工艺改进

目的：优化甲氨蝶呤的合成工艺,使其杂质限量≤0.5%符合欧美药典的要求。方法：以4-甲氨基苯甲酸（2）、L-谷氨酸-1,5-二乙酯盐酸盐（3）为原料,经缩合反应得到N-[4-（甲氨基）苯甲酰基]-L-谷氨酸-1,5-二乙酯（4）;4与6-氯甲基-2,4-蝶啶二胺盐酸盐（5′）经取代反应得到（2S）-2-[[4-[[（2,4-二氨基蝶呤-6-基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]氨基]戊二酸二乙酯（6）,6通过对甲苯磺酸水溶液精制后得到其对甲苯磺酸盐（6′）;6′在氢氧化钠水溶液中水解得到甲氨蝶呤二钠（7）;通过调节pH值得到甲氨蝶呤（1）。结果与结论：甲氨蝶呤纯度提高,质量符合既定目标。     

加替沙星合成工艺改进研究

目的:探讨加替沙星的合成工艺及改进方法。方法:将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料,经酰氯化、与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联、环丙胺置换、环合水解的过程,随后与2-甲基哌嗪缩合,水解成盐后制得加替沙星。结果:本加工工艺的收率为42.58%。结论:采用此合成工艺,原料容易得到,制作过程简单,收率较高,是一种新的合成加替沙星的方法。     

抗生素化学分析(二)——甲哌力复霉素恶嗪工艺中间体力复恶嗪的含量测定

甲哌力复霉素(力复平)为一半合成抗生素,是目前评价较高的新的抗结核药物,国内已于1972年研制成功,1974年正式投入生产。近年来又进行了生产工艺改革,不少厂已采用经由力复噁嗪的新工艺来合成甲哌力复霉素。 在进行该新工艺路线的研究中,需要对其重要中间体力复噁嗪进行含量测定。试验发现该化合物有与其它力复霉素类不同的可见-紫外吸收光谱,可应用分光光度法测定该化合物的含量。     

甲哌力复霉素溶媒残留量的色谱分析

甲哌力复霉素(利福平)生产上采用正丁醇转晶工艺,成品中残留一定量的溶媒。残留溶媒的存在不仅影响药品有效期限,而且在临床上长时间服用易导致慢性中毒。因此控制成品中溶媒残留量的限度很有必要。据资料介绍:甲哌力复霉素样品经处理后以正丙醇为内标,在102硅烷化担体,PEG12M固定液的柱上分离测定正丁醇残留量。我们认为该法在柱和内标的选择、出峰时间和定量方法上还有探讨的余地。本文提出的测定方法是选用测定甲哌力复霉素半合成原料侧链的类似柱子,以仲丁醇为内标,近似峰高法定量得到较为满意的结果。它具有操作简单,快速、定量准确、计算方便的特点,有一定实用意义。     

环戊哌力复霉素抗结核作用的研究 Ⅱ.环戊哌力复霉素的长效作用

环戊哌力复霉素(RFT)具有长效活性,其在小鼠血浆中生物半衰期为32.8小时,约较甲哌力复霉素长四倍;其血浓度和血浆有效抑菌和杀菌活性分别可维持5日和2～3日左右。预给药实验麦明,环戊哌力复霉素(10毫克/公斤体重)一次给药后可维持5日的保护活性,较甲哌力复霉素(RFP)和异丁哌力复霉素(IPR)明显延长。     

用高效液柜色谱法测定血浆和尿中氯甲哌噻嗪及其代谢产物

氯甲哌噻嗪(Du_(717)),全名7-氯-3-(4′-甲基-1-哌嗪基)-4 H-1,2,4-苯并硫杂二嗪-1,1′-二氧化物,是一种新的抗高血压药物,动物口服后,其代谢产物[氯甲哌噻嗪N-氧化物(Du_(717)N-氧化物)及去甲氯甲哌噻嗪(去甲Du_(717))]与原形药物一并从尿中排出。本文报道的高效液相色谱法对血浆和尿中氯甲哌噻嗪及两种代谢产物的测定具有良好的重现性和专属性,现报道如下:     

力复霉素类抗生素的质谱研究

本文对八个力复霉素类抗生素的质谱特性作了研究,结果力复霉素S、O的质谱与文献报道大致相似,但根据高分辨数据和亚稳跃迁,我们发现除了文献报道的a～c和f～h的裂解方式外,还存在d和e的二种方式。异丁基哌嗪力复霉素的数据也进一步证实了上述的推论,显然。这些碎片离子对确定力复霉素的结论是有价值的。力复霉素W、原力复霉素I两者结构与力复霉素S有差异,但上述的a～h特征峰同样能在谱图中找到。与文献报道不同,我们获得了甲哌力复霉素的分子离子峰,这可能与控制直接进样温度有密切关系。力复霉素SV、B在结构上与异丁基哌嗪力复霉素相似,但未获得可供解析的谱图,可能是样品热分解所致。     

甲哌力复霉素(利福平)多晶现象研究

药物的晶型往往会影响它的理化性质和生物有效性,近年来对一些抗菌素如氯霉素、红霉素、四环类抗菌素、氨苄青霉素、双氢氨苄青霉素等的多晶现象已作了不少研究。1977年意大利Lepetit公司报道了利福平的多晶型性,借红外分析图谱解释了多晶型的一些结构特征。 1976年初我们开始研究甲哌力复霉素(利福平)的质量问题。在考察其稳定性和制备工艺实验过程中发现甲哌力复霉素的晶型是多变的。采用的结晶溶剂不同或改变结晶条件,所得产品晶型即有变化,共有十余种不同晶型的结晶,实验证明,甲哌力复霉素的晶型结构与它的理化性质、质量(特别是稳定性)和生物有效性有关。     

利福喷丁侧链N-环戊基-N′-氨基哌嗪的气相色谱分析

长效抗结核抗生素利福喷丁侧链-N-环戊基-N′-氨基哌嗪的气相色谱分析的结果表明,该侧链和其它13个哌嗪类化合物,使用2%OV-17-chromosorb W作固定相能获得完全分离.由于侧链不够稳定,采用苯甲醛同侧链氨基缩会为N-环戊基-N′-苄亚氨基哌嗪的衍生化方法能够准确、快速、简便地定量分析侧链.该衍生化方法分析侧链比其它衍生化方法优越并能获得满意的定量结果.     

采用大孔树脂提取力复霉素

力复霉素生产自采用溶媒法提炼以来,生产水平虽较沉淀法有所提高,但溶媒消耗较大。在甲哌力复霉素(利福平)生产中提炼粮耗比合成粮耗高达1倍多。此外溶媒法需有分离效果好的超速离心分离机,否则对提炼收率及质量影响很大。为此我们开展了力复霉素离子交换提炼新工艺研究。 首先进行树脂筛选,120多种树脂筛选结果以我所合成研究室与晨光化工研究院研制的133大孔树脂为优。79年5月起进行采用大     

利福布汀的合成工艺改进

目的:探索利福布汀的最佳合成工艺。方法:以利福霉素S为起始原料,经溴代、硝基化、还原、亚氨基化,最后与侧链环合得到利福布汀;并对合成3-氨基利福霉素S的反应溶剂二氯甲烷的前处理方法(未处理、常压蒸馏、氢化钙干燥、分子筛干燥、氢氧化钾干燥)、合成3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的反应温度(25³0、2030、20²5、1525、15²0、1020、10¹5℃)以及侧链N-异丁基哌啶酮的制备工艺进行改进。结果:利福布汀的收率为16.44%,高效液相色谱法检测纯度为99.17%。二氯甲烷的前处理选用氢氧化钾进行干燥;合成3-氨基-4-亚氨基利福霉素S反应温度控制为1515℃)以及侧链N-异丁基哌啶酮的制备工艺进行改进。结果:利福布汀的收率为16.44%,高效液相色谱法检测纯度为99.17%。二氯甲烷的前处理选用氢氧化钾进行干燥;合成3-氨基-4-亚氨基利福霉素S反应温度控制为15²0℃;侧链N-异丁基哌啶酮合成改为以异丁胺和丙烯酸乙酯为原料,其收率为85.2%、气相色谱法检测纯度为98.5%。结论:该改进工艺合成收率和纯度较高,原料易得、反应条件温和、操作简单。     

苯丝氨酸路线合成甲砜霉素

我厂甲砜霉素生产原以氯霉素中间体氨基物作原料,方法比较简捷,但氨基物价格较高(影响产品成本),来源亦受限制。近年来,我们试验改变合成方法,采用苯丝氨酸路线,即以对-甲砜基苯甲醛作起始原料(可利用糖精钠副产物对-甲基苯磺酰氯制取)合成甲砜霉素,根据放大试验结果,产品成本可大幅度下降。合成路线如下:     

三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进

目的 研究三光气法合成盐酸甲哌卡因。方法 以三光气为氯化试剂，NaOH为N-甲基化缚酸剂，2-哌啶甲酸经酰氯化、酰胺化、N-甲基化、成盐得盐酸甲哌卡因。结果 合成盐酸甲哌卡因总收率为68．1％，中间体N-（2，6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺的收率由50．1％提高到73．9％，N-甲基化收率由90．0％提高到96．0％。结论 整个工艺反应条件温和，操作简单，对环境友好。     

抗疟新药常咯啉类似物的合成

为寻找优于常咯啉的抗疟新药,从带有各种取代基的喹唑酮出发合成了一系列4-取代氨基喹唑啉衍生物。初步药理结果表明,2-甲基-4-{3′,5′-双[(N-吡咯烷基)甲基]4′-羟苯胺基}喹唑啉(化合物13)和6,7-甲撑二氧基-4-{3′-[(N-吡咯烷基)甲、基]-4′-羟苯胺基}喹唑啉(化合物16)对鼠疟(P.berghei)的疗效高于常咯啉。     

从物理性能测定异丁基哌嗪力复霉素晶型的研究

异丁基哌嗪力复霉素(商品名利福定)是近年来四川抗菌素工业研究所等单位研制成功的一种半合成高效抗结核、抗麻风的新抗生素。经X-射线仪测定其衍射光谱,发现该药同甲哌力复霉素一样系多晶型药物,在不同工艺和不同干燥条件下所得产品的晶型不同。由于晶型不同,故所得产品的生物有效性、溶解速度、稳定性等差异较大,目前以A及C型晶型为质量稳定、生物活力高的产品。 目前多晶型药物的不同晶型一般都是通过X-射线衍射光谱的测定来区分的,但由