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近年来,传统“无毒”中药致肝损伤问题屡见报道,引起人们对中药安全性的广泛关注并在业内引起争议。长期以来,中药肝损伤主要集中于直接肝毒性研究,尚未从机体易感性角度开展特异质肝损伤研究。笔者课题组在国内外开辟了中药特异质肝损伤研究新领域,采用首创的药源性肝损伤客观辨识方法和诊断标准等技术手段,研究证实了何首乌等传统“无毒”中药肝损伤的客观性和特异质属性,并结合其致肝损伤临床特点,提出并建立了关联临床病证的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学,系统揭示了何首乌、淫羊藿等中药致特异质肝损伤的病证基础及易感机制,并据此建立了中药安全性风险“人-药-用”三维警戒技术体系,应用于系列中药的安全性风险防控对策制定,实现了中药安全性评价与防控从单纯“以药找毒”向结合“因人避毒”方向转变,有效指导临床安全合理用药。综述近年来中药特异质肝损伤评价及风险防控对策研究进展,以期为临床安全合理用药和后续研究提供指导和支持。 相似文献
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《Critical reviews in toxicology》2013,43(7):537-558
AbstractThe ability of a compound to cause adverse effects to the liver is one of the most common reasons for drug development failures and the withdrawal of drugs from the market. Such adverse effects can vary tremendously in severity, leading to an array of possible drug-induced liver injuries (DILIs). As a result, it is not surprising that drug development has evolved into a complex and multifaceted process including methods aiming to identify potential liver toxicities. Unfortunately, hepatotoxicity remains one of the most complex and poorly understood areas of human toxicity; thus it is a significant challenge to identify potential hepatotoxins. The performance of existing methods to identify hepatotoxicity requires improvement. The current study details a scheme for generating chemical categories and the development of structural alerts able to identify potential hepatotoxins. The study utilized a diverse 951-compound dataset and used structural similarity methods to produce a number of structurally restricted categories. From these categories, 16 structural alerts associated with observed human hepatotoxicity were developed. Furthermore, the mechanism(s) by which these compounds cause hepatotoxicity were investigated and a mechanistic rationale was proposed, where possible, to yield mechanistically supported structural alerts. Alerts of this nature have the potential to be used in the screening of compounds to highlight potential hepatotoxicity, whilst the chemical categories themselves are important in applying read-across approaches. The scheme presented in this study also has the potential to act as a knowledge generator serving as an excellent starting platform from which to conduct additional toxicological studies. 相似文献
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摘要:目的 初步探讨毛菊苣水提物(文中简写为MS)的急性毒性,并通过D-氨基半乳糖盐酸盐(D-GaIN)、卡介苗联合脂多糖(BCG LPS)和异硫氰酸-1-萘酯(ANIT)致小鼠肝损伤实验研究探讨MS的保肝作用。方法 急毒实验:将小鼠随机分为给药组和空白对照组,并观察记录14d 内小鼠死亡情况、体质量和摄食量等,14 d 后处死并做大体解剖,观察其各主要脏器是否异常。保肝实验:将小鼠分成空白对照组、模型组、阳性对照组(联苯双酯组/护肝片组)及MS 0.13 g?kg-1 和 0.26 g?kg-1剂量组,采用D-GaIN建立化学性肝损伤模型,BCG LPS建立免疫性肝损伤模型,ANIT建立小鼠黄疸性肝炎模型,经眼球采血,测定血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)和直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)水平,同时测定肝脏指数,并取肝脏做常规HE切片观察。结果 急毒实验:本品给小鼠单次给药最大给药量为150 g(生药)?kg-1(为70kg成人每日每公斤体重用量的500倍)未出现死亡及其他急性毒性反应。保肝实验:在D-GaIN致小鼠化学性肝损伤模型中,MS 0.26 g?kg-1剂量组能显著抑制D-GaIN 所致的血清ALT、AST和TBIL活性升高(p<0.05或p<0.01);在免疫性肝损伤模型中,MS各剂量组均可显著抑制(p<0.01)BCG LPS所致的小鼠血清ALT、AST活性升高,但对血清中TBIL的含量未见明显改变。在黄疸性肝炎模型中,MS 0.26 g?kg-1剂量组可显著抑制(p<0.01)ANIT所致的小鼠血清ALT、AST、TBIL和DBIL活性升高。此外MS 0.13 g?kg-1剂量组对小鼠血清中TBIL和DBIL的含量也有显著的抑制作用(p<0.01)。肝脏病理切片结果显示MS各剂量组对本实验中的三种肝损伤均有明显改善作用;结论 本品以最大剂量150 g(生药)?kg-1 给药对小鼠未见明显急性毒性反应。MS 对实验性肝损伤具有较好的保护作用。 相似文献
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DMN所致小鼠肝损伤模型中血清IL-18和肝脏Fas mRNA的表达 总被引:1,自引:0,他引:1
目的 :观察二甲基亚硝胺 (DMN)诱导实验性肝损伤模型过程中 ,小鼠血清IL_18及肝脏FasmRNA表达的动态变化及其意义。方法 :以0 1 %DMN腹腔注射制备小鼠实验性肝损伤模型 ,以原位末端标记技术(TUNEL)检测肝组织细胞的凋亡 ,ELASA法测定血清IL -18水平 ,半定量逆转录聚合酶链反应 (RT -PCR)检测肝组织FasmRNA的表达。结果 :第1次注射后2d ,即可见散在肝组织细胞凋亡 ,并不伴随明显的炎症和坏死。随着注射次数的增加 ,凋亡及炎症损伤并存且逐渐加重 ,血清IL -18及肝脏FasmRNA的表达水平皆随着肝损伤的加重而增强 ,均于第5次注射DMN后达到最高峰(P<0.01) ,恢复期内明显回落 ,且2者呈正相关趋势 (r=0.407,P<0.05)。结论 :DMN即可诱导肝脏细胞凋亡 ,又可诱导坏死 ,但凋亡在肝损伤的早期机制中更加重要。IL -18的促炎症效应和Fas系统的促凋亡效应之间存在正反馈途径。 相似文献
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目的:建立小鼠酒精性肝损伤模型,并动态研究小鼠血清和肝脏的生化指标的变化。方法:将80只清洁级ICR小鼠随机分为8个组:4个模型组和4个空白组。模型组小鼠按12ml·kg^-1d^-1胃灌注52度白酒,空白组小鼠给予胃灌注等量蒸馏水,分别在灌胃后2d,4d,6d,8d各取一组模型组和空白组小鼠,测定血清ALT、TG,肝脏指数,肝组织SOD和MDA。结果:与同时段空白组比较,造模6d后,小鼠血清中ALT和TG均显著升高(P〈0.01),肝脏指数、肝组织中TG和MDA显著升高(P〈0.01),而SOD活性显著下降(P〈0.01)。结论:本实验在短时间内成功建立小鼠急性酒精性肝损伤模型,稳定性好,可应用于护肝药物保护机制的研究。 相似文献
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目的:探讨茵陈色原酮对小鼠急性乙醇性肝损伤的保护作用及其机制。方法:实验小鼠随机分为5组:模型组、茵陈色原酮(高、中、低剂量)组和正常对照组,每组各6只。给予茵陈色原酮组小鼠相应剂量的茵陈色原酮灌胃7d,第7天时将模型组、茵陈色原酮组小鼠采用50%乙醇12mL/(kg·d)灌胃,禁食12h,致小鼠急性乙醇性肝损伤;观察小鼠肝脏组织形态,计算肝脏指数(LI),ELISA法测定小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、肝胞浆乙醛脱氢酶(ALDH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。结果:茵陈色原酮(高、中剂量)组均明显降低急性乙醇性肝损伤小鼠肝脏指数(P<0.01);高剂量组可减轻肝组织脂肪变性(P<0.05),明显降低血清ALT、AST水平(P<0.01),升高肝胞浆ALDH、GSH-Px水平(P<0.01)与血清TP水平(P<0.01)。结论:茵陈色原酮对小鼠急性乙醇性肝损伤具有保护作用,其机制与增强肝脏清除乙醛和抗氧化能力有关。 相似文献
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目的:观察医院制剂黄肝煎液对胆汁淤积性肝损伤的保护作用及急性毒性。方法:将72只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组和黄肝煎液低、中、高剂量组,每组12只,均连续灌胃给予相应药物14天,每天2次。除正常对照组外,其它各组均于给药第12天灌胃给予α-萘异硫氰酸酯(ANIT)建立胆汁淤积性肝损伤大鼠模型。采用全自动生化分析仪检测大鼠血清肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、羟脯氨酸(Hyp),血清黄疸指数总胆汁酸(TBA)及总胆红素(TBIL)水平;测定各组大鼠胆汁流量并计算肝脏指数;采用HE染色检测肝组织病理变化。急性毒性试验研究中,40只KM小鼠随机分为对照组和黄肝煎液组,黄肝煎液组以最大给药剂量灌胃给予黄肝煎液,对照组灌胃给予等量生理盐水。观察给药后14 d内小鼠的急性毒性反应,并测定血清ALT、AST、ALP、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)水平,计算脏器指数,评价黄肝煎液的急性毒性。结果:与模型组比较,黄肝煎液能够显著降低大鼠血清肝功能指标(ALT、AST、ALP和Hyp)及黄疸指数(TBIL和TBA),明显减小肝脏系数,增加胆汁流量,差异具有统计学意义(P < 0.01),肝组织病理学改变显著改善。急性毒性试验中,以最大给药浓度1.63 g·mL-1,最大给药体积40 mL·kg-1灌胃小鼠,24 h内给予黄肝煎液3次,最大日给药量为195.6 g·kg-1(相当于临床成人日用剂量的80倍)时,除部分小鼠体质量降低、稀便软便外,其余小鼠均未出现死亡和明显的急性毒性反应。结论:黄肝煎液对ANIT诱导的大鼠胆汁淤积性肝损伤具有一定的保护作用,且无明显急性毒性反应。 相似文献
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目的 研究麦角甾酮对酒精引起的小鼠急性肝损伤的作用及其对肠道菌群群落组成的影响。方法 将C57BL/6小鼠随机分成空白组、模型组、甘草酸二铵组(60 mg·kg-1)、麦角甾酮低剂量组(30 mg·kg-1)、麦角甾酮高剂量组(60 mg·kg-1),每组10只。除空白组、模型组外,其余组按相应剂量灌胃10 d。第9~10天,除空白组外,其余各组均以每剂量12 h的间隔灌胃2剂50%酒精(10 mL·kg-1)诱导造模。ELISA检测血清中天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和肝脏中的谷丙转氨酶(ALT)、前白蛋白(PA)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平,苏木精-伊红染色法观察肝组织病理变化,并使用16S rRNA基因测序分析技术分析麦角甾酮对小鼠肠道菌群的影响。结果 麦角甾酮可显著降低小鼠血清中AST、γ-GT和肝组织中ALT、MDA的水平,显著升高肝组织中PA和SOD的水平,并可调节酒精引起的肠道菌群中门水平和属水平菌群丰富度的变化。结论 麦角甾酮对小鼠酒精诱导的急性肝损伤具有保护作用,并且可通过调节肠道菌群来改善肝损伤。 相似文献
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龙眼参对小鼠化学性肝损伤的保护作用及其机制研究 总被引:4,自引:4,他引:4
目的 :研究龙眼参对小鼠化学性肝损伤的保护作用及其机制。方法 :分别对四氯化碳、硫代乙酰胺和对乙酰氨基酚所致小鼠化学性肝损伤模型进行分组对照实验 ,并对各项相关指标进行测定和比较。结果 :与模型组比较 ,龙眼参治疗组ALT活性明显降低 ;肝脏细胞色素P450 及细胞色素b5 含量升高 ;肝组织丙二醛的含量显著降低 ;苯胺羟化酶及氨基比林 -N -去甲基酶活性增强 ;肝微粒体Ca2 + -ATP酶的活性明显降低 ;谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶的水平明显提高。结论 :龙眼参对小鼠化学性肝损伤具有保护作用 ,其机制可能与其抗氧自由基、抑制脂质过氧化、诱导肝药酶活性和阻滞Ca2 +通道的作用有关。 相似文献
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Michie M K Ong Calivarathan Latchoumycandane Urs A Boelsterli 《Toxicological sciences》2007,97(1):205-213
Troglitazone, a first-generation thiazolidinedione antidiabetic drug, was withdrawn from the market due to an unacceptable risk of idiosyncratic hepatotoxicity. Troglitazone does not cause hepatotoxicity in normal healthy rodents, but it produces mitochondrial injury in vitro at high concentrations. The aim of this study was to explore whether genetic mitochondrial abnormalities might sensitize mice to hepatic adverse effects of troglitazone. We used heterozygous superoxide dismutase 2 (Sod2(+/-)) mice as a model of clinically silent mitochondrial stress. Troglitazone was daily administered for 4 weeks (0, 10 or 30 mg/kg/day, ip). We found that troglitazone caused overt liver injury in the high-dose group, manifested by increased serum alanine aminotransferase activity (> twofold) and midzonal areas of hepatic necrosis, in Sod2(+/-) but not in wild-type mice. No signs of hepatotoxicity were apparent at 2 weeks of treatment. Hepatic mitochondria isolated from troglitazone-treated mice exhibited decreased activities of aconitase (by 45%) and complex I (by 46%) and increased (by 58%) protein carbonyls, indicative of enhanced mitochondrial oxidant stress. This was paralleled by compensatory increases in mitochondrial glutathione levels. Finally, in hepatocytes isolated from untreated Sod2(+/-), but not wild-type mice, troglitazone caused a concentration-dependent increase in superoxide anion levels as demonstrated with a selective mitochondria-targeting fluorescent probe. In conclusion, prolonged administration of troglitazone can superimpose oxidant stress, potentiate mitochondrial damage, and induce delayed hepatic necrosis in mice with genetically compromised mitochondrial function. These data are consistent with our hypothesis that inherited or acquired mitochondrial abnormalities may be one of the contributing determinants of susceptibility to troglitazone-induced idiosyncratic liver injury. 相似文献
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目的 研究促肝细胞生长素(PHGF)对CCl4肝损伤小鼠的保护作用和机制,为其临床应用提供理论依据。方法 小鼠灌胃CCl4的植物油溶液80 mg·kg^-1建立肝损伤模型,连续尾静脉注射3个剂量的PHGF(12.5,25,50 mg·kg^-1)7 d后,取血清测定各组小鼠ALT和AST,T-SOD和MDA的值;取肝脏进行病理组织学检查;用Western blot法检测肝组织中Bcl-2与Bax蛋白的表达。结果 PHGF各给药组ALT与AST的值要明显低于模型组(P〈0.05),T-SOD和MDA值与肝损伤模型组比较差异不具有统计学意义;病理切片观察显示,各给药组的肝组织细胞坏死情况明显好于模型组;Western blot结果表明,PHGF各给药组的Bcl-2与Bax表达量的比值均明显高于模型组(P〈0.01),且具有一定的剂量依赖性。结论 PHGF对CCl4所致的小鼠肝损伤具有一定的保护作用,其作用机制可能与抗氧化作用无关,与其上调Bcl-2蛋白的表达并下调Bax蛋白的表达有关。 相似文献
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目的:建立顺铂(CDDP)联合吉西他滨(GEM)引起小鼠肝肾损伤动物模型,研究双环醇对CDDP/GEM联用致荷瘤小鼠肝肾损伤及骨髓毒性的保护作用。方法参考临床用药方案,建立CDDP/GEM联用致小鼠肝肾损伤模型。在模型建立的基础上,考察双环醇的保护作用:C57/BL小鼠接种Lewis肺癌后第6天开始腹腔注射CDDP(5mg·kg^-1×5)及GEM(50mg·kg^-1×2),建立大剂量CDDP/GEM联用致小鼠肝肾损伤模型,同时灌胃给予双环醇(150、300mg·kg^-1),以吉粒芬(100 g·kg^-1)作为阳性对照药。于开始给药后第6天处理动物,取瘤称重,全自动生化分析仪检测血清肝功能及肾功能生化指标,五分类血液分析仪进行血象分析。结果小鼠腹腔注射CDDP(5mg·kg^-1×5)及GEM (50mg·kg^-1×2),在动物尚未出现大量死亡的情况下,能引起明显的肝肾损伤。双环醇150mg·kg^-1能显著降低上述方案CDDP/GEM引起的血清CR的升高,同时显著升高全血中NEUT和NEUT%。双环醇300mg·kg^-1亦有保护作用,但作用不显著。吉粒芬对CDDP/GEM联用引起的WBC、NEUT、NEUT%降低有显著升高作用。双环醇及吉粒芬与CDDP/GEM合用,对后者的抑瘤活性略有增加作用。结论双环醇在略增加CDDP/GEM抑瘤活性的基础上,150mg·kg^-1剂量对后者引起的荷瘤小鼠肝肾损伤及骨髓毒性具有良好的保护作用,300mg·kg^-1剂量组作用不及150mg·kg^-1剂量组,但均能降低荷瘤小鼠死亡率,值得临床关注。 相似文献
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目的:研究狭基线纹香茶菜水提部位对免疫肝损伤小鼠核因子KB(NF—KB)蛋白表达水平及核转位的影响。方法:小鼠尾静脉注射刀豆蛋白A(ConA)25mg·kg。复制肝损伤模型,免疫组化法检测NF-kB在肝组织的表达,以及NF.KB从细胞浆向细胞核转位的情况。结果:复制模型4、8h后小鼠NF.KB蛋白表达显著增加(P〈0.01),吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)和狭基线纹香荼菜水提部位9.2g·kg。在4、8h均可显著降低模型小鼠NF.1(El的蛋白表达量(P〈O.01)。ConA能显著促进NF—KB自细胞浆向细胞核转位(P〈O.01)。PDTC和狭基线纹香茶菜提取物9.2g·kg-1。能显著减少NF-kB在细胞核表达,使其在细胞浆表达显著增多(P〈0.01)。结论:狭基线纹香茶菜可抑制免疫肝损伤小鼠NF-kB蛋白的表达,并抑制NF-kB的核转位。狭基线纹香茶菜对抗免疫肝损伤的作用机制可能与其抑制核NF-kB的激活有关。 相似文献
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目的 研究柳茶提取物对异烟肼引起小鼠肝损伤的CYP2E1基因表达的影响。方法 60只小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(水飞蓟宾胶囊)和柳茶提取物低、中、高剂量组(1.0,1.5,2.0 g·kg-1),分别灌胃给予相应的药物,连续10 d,检测各组血清(ALT、AST)及肝脏相关生化指标以及肝脏组织(MDA、SOD、GSH-PX)、病理学变化、CYP2E1酶活性及mRNA表达。结果 与模型组比较,柳茶提取物组血清及肝脏相关生化指标有显著改善(P<0.05或0.001),病理学研究进一步证明了其保护作用,CYP2E1的酶活性及mRNA表达均明显降低(P<0.05)。结论 柳茶提取物可能通过抑制CYP2E1的活性和表达来减少自由基的产生,从而达到减轻异烟肼引起的小鼠氧化性肝损伤作用。 相似文献
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黄连素对高脂饮食肝损伤大鼠肝中NO合成酶及凋亡相关基因的干预与调控 总被引:4,自引:0,他引:4
目的:研究高脂饮食肝损伤中结构型(cNOS)、诱导型(iNOS)一氧化氮(NO)合成酶及凋亡相关基因Bax、Bcl-2表达的变化,在进一步探讨脂肪性肝损伤机制的同时观察黄连素的干预调控作用。方法:建立高脂饮食大鼠肝损伤模型,ig给予黄连素20,40,60 mg·kg-1,测定血中TC,TG,HDL,LDL含量及ALT,GST活性和肝中NO含量;免疫组化方法观察cNOS,iN- OS,Bax,Bcl-2的表达。结果:黄连素可使血中TC,TG,LDL含量及sALT,sGST活性下降,呈良好的剂量依赖关系,对HDL无明显作用;能显著抑制肝组织中NO的生成;黄连素对高脂饮食大鼠肝组织中iNOS,Bax表达有一定的抑制作用,但作用无显著性差异;可显著上调肝组织中cNOS及Bcl-2的表达,但不呈剂量依赖关系。结论:黄连素可保护南脂饮食所致的肝损伤,可显著上调抗凋亡基因Bcl-2的表达,提示黄连素可能通过抗肝细胞凋亡保护高脂饮食引起的肝细胞损伤。 相似文献
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目的 观察青叶胆对小鼠慢性肝损伤的保护作用及其对小鼠脾脏T淋巴细胞亚群的调节作用。方法 采用腹腔注射四氯化碳(CCl4)造成小鼠化学性肝损伤模型,检测小鼠血清天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总蛋白(total protein,TP)及总胆红素(total bilirubin,TBI);HE染色,观察肝组织形态;流式细胞术检测CD3+、CD4+及CD8+阳性细胞数的变化情况,计算CD4+/CD8+比例,并与模型组和对照组比较。结果 青叶胆对CCl4造成的小鼠慢性肝脏损伤具有保护作用,与模型组相比,能明显降低小鼠血清ALT、AST含量(P<0.01),升高TP含量(P<0.01);与模型组相比,青叶胆低剂量组对CD3+细胞具有下调作用(P<0.05),对CD8+细胞的上调作用和对CD4+/CD8+比值的下调作用具有显著性差异(P<0.01);高剂量组对CD8+细胞的上调作用和对CD4+/CD8+比值的下调作用具有统计学意义(P<0.05)。结论 青叶胆对CCl4诱导的小鼠慢性肝损伤具有保护作用,其机制可能是通过调节T淋巴细胞亚群,提高免疫功能。 相似文献
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目的 探讨蓬子菜总黄酮(total flavonoids extracts of Galium verum L.,TFG)对CCl4致小鼠急性肝损伤的影响及其机制。方法 60只昆明小鼠随机分成正常组、模型组、阳性对照组、TFG组。各治疗组予以相应的药物灌胃6 d后,除正常组外其余各组腹腔注射6% CCl4造模,24 h后取样,肝组织HE染色,检测血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)以及肝肾组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)水平,分析血清中TNF-α和IL-6水平。昆明小鼠50只,随机分成正常组、模型组、TFG组(200 mg·kg-1)、抗IL-6单抗(40 mg·kg-1)+TFG(200 mg·kg-1)组、抗TNF-α单抗(5 mg·kg-1)+TFG(200 mg·kg-1)组,各治疗组予以相应的药物处理6 d后,除正常组外,其余各组腹腔注射6% CCl4造模,24 h后取血清分析AST、ALT水平。结果 与模型组比较,蓬子菜总黄酮能改善肝损伤,降低血清中AST、ALT活性以及肝肾中MDA含量,提高肝肾SOD活性、GSH含量,降低血清中TNF-α和IL-6表达(P<0.05或P<0.01)。抗IL-6、TNF-α单抗能明显降低血清中AST、ALT活性(P<0.05)。结论 蓬子菜总黄酮能通过清除自由基、抑制脂质过氧化,保护细胞膜和线粒体膜的完整性。同时减少IL-6、TNF-α的释放,改善急性肝损伤。 相似文献