高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展

高迁移率族蛋白B1 （ high mobility group protein, HMGB1 ）是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。随着其晚期促炎作用的发现，HMGBl成为近年来危重医学研究的热点之一。本文就其家族分类、基因和蛋白结构、细胞生物学效应方究进展进行综述。     

甲状腺激素受体相互作用蛋白6和高迁移率族蛋白B1在乳腺癌组织的表达及其临床意义

目的:探讨甲状腺激素受体相互作用蛋白6(TRIP6)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在乳腺癌中的表达及其生物学意义。方法:收集齐齐哈尔医学院第五附属医院(大庆市龙南医院)2015年7月至2021年7月乳腺癌组织和癌旁组织标本112例,应用免疫组织化学方法检测以上组织中TRIP6和HMGB1的表达,采用 χ...     

高迁移率族蛋白B1与肝损伤研究进展

1973年,Goodwin等[1]首先从细胞核中发现了高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1).HMGB1作为一种与DNA结合的非组蛋白,长期以来,人们一直关注其在维持核稳定方面的功能,包括稳定核小体结构、调节基因转录、参与DNA复制与修复.     

高迁移率族蛋白B1和狐猴酪氨酸激酶-3在结直肠癌组织的表达及其临床意义

目的:观察高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和狐猴酪氨酸激酶-3(LMTK3)在结直肠癌发生、发展中的作用,探讨HMGB1和LMTK3的表达与结直肠癌临床病理特征的关系。方法:收集广东医科大学附属医院2015年3月至2020年12月病理学确诊的99例结直肠癌组织标本及对应癌旁正常组织标本,采用免疫组织化学方法检测上述组织...     

利多卡因对脂多糖诱导的巨噬细胞高迁移率族蛋白B1 mRNA表达的影响

目的 观察利多卡因对脂多糖(LPS)诱导的大鼠腹腔巨噬细胞高迁移率族蛋白B1(HMGB1) mRNA表达的影响.方法 取雄性Wistar大鼠腹腔巨噬细胞,置6孔细胞培养板中培养3～5 d后,分为四组:脂多糖组(LPS组),LPS刺激浓度为100 ng/ml;LI组,于LPS刺激前30 min给予利多卡因(终浓度为20 μg/m1)预处理;L2组,于LPS刺激后30 min给予同等剂量的利多卡因处理;L3组分别于LPS刺激后30 min、6、12、18 h给予同等剂量的利多卡因处理.LPS刺激24 h后收取细胞,采用RT-PCR检测细胞HMGB1 mRNA的表达.结果 与LPS组比较,L1、L2、L3组HMGB1 mRNA表达均有不同程度下降(P<0.01).L3组HMGB1 mRNA表达下降程度最大,明显低于L1、L2组(P<0.01).结论 利多卡因能够抑制LPS诱导的体外培养大鼠腹腔巨噬细胞HMGB1 mRNA的表达.     

高迁移率族蛋白B1在烧伤小鼠大脑中表达的研究

目的：检测烫伤小鼠高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在大脑中的表达.方法：应用BALB/c小鼠15%TBSAⅢ度烫伤（95 ℃热水浸烫8 s）和假伤（室温水,8 s）模型,并以正常小鼠作为对照（6只）.在4、8、24和48h（每个时间点6只）处死动物.采用苏木精-伊红染色观察大脑形态学改变,免疫荧光方法检测caspase-3和HMGB1在大脑的表达,ELISA方法检测大脑组织HMGB1含量.结果：15%体表面积Ⅲ度烫伤8 h即导致大脑发生显著性病理改变,如炎性细胞浸润,烫伤24h大脑终纹出现caspase-3阳性细胞,而在假伤组未见特异性染色.免疫荧光染色发现,HMGB1位于假伤组小鼠神经细胞的胞核;而在烫伤后4h即释放至细胞浆.释放到脑组织中的细胞外HMGB1在烧伤后 24和48h,显著高于假伤组和对照组（P〈0.01）.结论：烫伤导致小鼠大脑HMGB1的分布和含量发生改变,可能参与了烧伤后脑损伤的病理过程.     

高迁移率族蛋白B1对小鼠调节性T细胞抑制性相关分子表达的影响

目的观察高迁移率族蛋白B1（HMGB1）对调节性T细胞（Treg）T淋巴细胞毒性相关抗原4（CTLA-4）及叉头翼状螺旋转录因子（Foxp3）表达的影响，并对其机制进行初步探讨。方法免疫磁珠法分离正常BALB／C小鼠脾脏CIM^＋CD25^＋ Treg。采用固相包被抗CD3及可溶性CD28辅助活化，观察HMGB1刺激与CTLA-4及Foxp3表达的时间-效应关系及剂量-效应关系。结果HMGB1刺激Treg时，CTLA-4表达在24～72h均有所下调（P〈0．05或P〈0．01），其中以作用48、72h表达下调尤为明显（P〈0．01）；而不同剂量HMGB1（10、100、1000μg/L）刺激均可诱导CTLA-4表达下调（P〈0．05或P〈0．01），其中HMGB1浓度在1000μg／L时其表达下调最明显。Foxp3表达与CTLA-4呈现出相同的趋势。结论HMGB1能诱导Treg CTLA-4表达减弱。HMGB1可能通过下调Foxp3表达进而影响Treg免疫调节活性。     

高迁移率族蛋白B1 mRNA在脓毒症大鼠脾脏中的表达

目的：探讨高迁移率族蛋白B1（HMGB1）mRNA在脓毒症大鼠外周免疫器官脾脏的表达规律及其与血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的关系。方法：采用盲肠结扎穿孔（CLP）方法制备大鼠脓毒症模型。83只大鼠随机分为正常对照组（10只）、盲肠结扎穿孔组（38只）,盲肠结扎穿孔丙酮酸乙酯治疗组（35只）。分别于CLP术后4、12、24、48、72h或CLP术后丙酮酸乙酯治疗12、24、48、72h活杀动物,留取脾脏组织和血清标本,用半定量逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）技术检测脾脏组织HMGB1mRNA的表达规律,用放射性免疫方法检测血清TNF-α和IL-6的浓度。结果：HMGB1mRNA在正常大鼠脾脏组织有轻度表达,CLP术后表达显著增强（P〈0.05）。CLP术后24h和72h分别出现两个高峰。丙酮酸乙酯液治疗可显著降低CLP术后大鼠脾脏组织HMGB1mRNA的表达（P〈0.05）。CLP术后大鼠血清TNF-α和IL-6浓度显著增高（P〈0.05）,丙酮酸乙酯治疗可显著降低CLP术后大鼠TNF-α和IL-6的浓度（P〈0.05）。结论：HMGB1在脓毒症大鼠外周免疫器官脾脏的表达显著增高,并与血清TNF-α和IL-6等炎症因子的增高有重要关系;HMGB1参与了失控性炎症反应的发展过程。     

丙酮酸乙酯对烫伤延迟复苏大鼠肾组织高迁移率族蛋白B1表达和急性肾损伤的影响

目的观察丙酮酸乙酯（EP）对烫伤延迟复苏大鼠肾组织高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达及急性肾损伤的影响。方法采用30％体表面积Ⅲ度烫伤延迟复苏大鼠模型,78只大鼠随机分为假伤组（n=18）、烫伤组（n=30）和EP治疗组（n=30）;采用逆转录聚合酶链反应检测各组大鼠肾组织HMGB1 mRNA表达,蛋白印迹法及免疫组化法检测。肾组织HMGB1蛋白表达;同时测定血尿素氮（BUN）含量并观察。肾组织病理变化。结果与假伤组比较,严重烫伤后。肾组织HMGBl基因／蛋白表达于伤后8～72h显著增强（P〈0．05）,BUN含量在伤后8h及24h显著升高（P〈0．05）。与烫伤组比较,EP治疗组肾组织8、24、72h时HMGBl表达均显著下调,BUN含量在8、24h时亦明显下降（P〈0．05）;光镜下观察烫伤组肾组织炎性细胞浸润,肾小管结构破坏出现浊肿、变性,而EP处理后。肾脏病理改变不同程度地减轻。结论HMGB1作为晚期炎性因子参与了烫伤后。肾组织炎症反应的病理过程,应用EP治疗可有效下凋。肾组织HMGB1表达,并显著减轻烫伤延迟复苏所致的急性肾损伤。     

转染人高迁移率族蛋白1反义基因对胰腺癌细胞增殖和凋亡的影响

目的　探讨反义高迁移率族蛋白1(HMGB1)基因对人胰腺癌细胞的抑制作用。方法　应用分子克隆技术构建反义HMGB1基因真核表达载体pcDNA3 1/anti HMGB1,用脂质体法将其导入人胰腺癌细胞PANC 1中,经G4 18筛选获得可稳定表达反义HMGB1的人胰腺癌细胞克隆,通过逆转录聚合酶链反应、免疫印迹法和噻唑蓝比色法检测转染4 8h后胰腺癌细胞HMGB1基因表达和体外增殖活性的变化,流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期情况。结果　获得了pcDNA3 1/anti HMGB1真核表达质粒,pcDNA3 1/anti HMGB1转染可使PANC 1细胞HMGB1mRNA和蛋白表达水平显著降低(P <0 .0 1)、肿瘤细胞增殖能力明显受到抑制(P <0. 0 1) ,并出现细胞周期G1期阻滞、凋亡细胞百分数增加。结论　反义HMGB1基因的表达能有效抑制胰腺癌细胞的体外增殖并促进细胞凋亡。     

高迁移率族蛋白1在肠道病毒71型手足口病患者中的表达及临床价值

目的:分析不同分期肠道病毒71型(EV71)手足口病(HFMD)患儿高迁移率族蛋白1(HMGB1)水平的表达变化,研究HMGB1在HFMD重症化中的临床价值及其相关作用机制。方法:将2018年5月至2019年12月西安市儿童医院感染科收治住院的EV71型HFMD患儿共130例纳入研究(研究组),其中普通型90例(轻症组)、重症40例(重症组)。以儿保科同期体检的50例健康儿童纳入对照组,采用Real time-PCR检测各组儿童外周血单核细胞HMGB1 mRNA表达水平,同时用ELISA方法检测血浆HMGB1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)及白细胞介素-6(IL-6)水平,比较血浆高水平HMGB1和低水平HMGB1患儿重症发生率并分析HMGB1与细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-6(IL-6)间的相关性。结果:HFMD轻症组和重症组患儿和对照组HMGB1 mRNA表达水平和血浆HMGB1含量差异有统计学意义(F=54.629、P<0.001,F=127.924、P<0.001)。受试者工作特征曲线提示,当HMGB1为13090 pg/ml时约登指数最大,对应的敏感度和特异度分别为80.9%和73.5%。高HMGB1患儿重症发生率(44.6%、33/74)显著高于低HMGB1患儿(12.5%、7/56),差异有统计学意义(χ^(2)=26.986、P<0.001)。三组研究对象TNF-α(F=11.284、P<0.001)、TGF-β(F=57.346、P<0.001)及IL-6(F=45.362、P<0.001)差异均有统计学意义,重症组较轻症组患儿升高更为显著(TNF-α:t=7.503、P=0.035;TGF-β:t=9.307、P=0.017;IL-6:t=25.618、P<0.001)。入组HFMD患儿血浆中HMGB1含量与TNF-α、TGF-β及IL-6水平均呈正相关(r=0.642、0.775、0.825,P均<0.001)。结论:HFMD患儿HMGB1水平升高,以重症患儿HMGB1水平升高更显著;HMGB1可能通过调控IL-6、TGF-β和TNF-α等细胞因子参与手足口病重症的发生、发展过程。     

胃癌组织中RAGE和配体HMGB1表达的临床研究

目的：分析胃癌及相应癌旁组织中的晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end product,RAGE）及其配体高迁移率族蛋白B1 （high mobility group box-1,HMGB1）的表达情况,探讨RAGE、HMGB1表达与胃癌患者临床病理因素的关系以及两者对预后的影响.方法：应用免疫组织化学的方法检测1 09例胃癌组织和30例癌旁组织中RAGE和HMGB1的表达,运用美国Media Cybernetics公司Image-Pro？ Plus 6.2软件分析每张切片的阳性着色的积分吸光度值.结果：相对于癌旁组织,胃癌组织内RAGE和HMGB1的表达升高（P＜ 0.001）.RAGE的表达情况与肿瘤浸润深度、淋巴结转移及TNM分期显著相关（P值均＜0.05）; HMGB1的表达情况与肿瘤组织分化程度和肿瘤转移相关（P=0.023）; RAGE的表达与患者无病生存期相关（P＜0.001）,而HMGB1的表达与患者术后的无病生存期无关.结论：HMGB1-RAGE信号偶联与胃癌的侵袭和转移相关,患者胃癌标本中RAGE的表达影响患者预后,HMGB1-RAGE信号偶联是胃癌治疗的可能靶点之一.     

高迁移率族蛋白-1在急性胰腺炎中的表达及意义

目的 观察急性胰腺炎大鼠高迁移率族蛋白-1(HMGBl)表达水平的变化,探讨其在急性胰腺炎发病过程中的作用和意义.方法 分别以2%及3.8%的牛磺胆酸钠逆行注入大鼠胰胆管,制作大鼠轻型和重症急性胰腺炎模型.将84只大鼠随机分成3组:假手术组(SO组n=28),轻型胰腺炎组(MAP组n=28),重症胰腺炎组(SAP组n=28).对胰腺损伤进行病理评分,免疫组织化学方法观察胰腺中HMGB1的表达情况,ELISA法测定血清中HMGB1水平.结果 MAP和SAP组胰腺组织HMGB1的表达在建模后12h明显升高,于24h达高峰,至48h明显下降,各时段胰腺组织HMGB1的表达与SO组比较差异具有显著统计学意义(P＜0.05).建模后12、24、48、72 h SAP组胰腺HMGBl免疫组化IOD均值明显高于MAP组(P＜0.05),胰腺HMGBl表达程度与胰腺病理损伤程度呈正相关.MAP和SAP组大鼠的血清HMGB1水平在建模后12h明显升高,于48h达高峰,至72h明显下降,各时段的血清HMGB1水平与SO组比较差异具有显著统计学意义(P＜0.05).SAP组的血清HMGB1水平于建模后24、48、72 h明显高于MAP组(P＜0.05),血清HMGB1水平与胰腺病理损伤程度呈正相关.结论 HMGB1可能作为晚期炎症介质参与了胰腺炎的局部及全身炎症反应,并可作为评价胰腺炎病变和炎症反应程度的有效指标.     

高迁移率族蛋白B1联合肠型脂肪酸结合蛋白对新生儿坏死性小肠结肠炎的诊断价值

目的探究联合检测高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、肠型脂肪酸结合蛋白（I-FABP）诊断新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）的价值。 方法选择2016年7月至2018年7月西北妇女儿童医院收治的NEC新生儿119例（NEC组）以及同期非NEC患儿30例（对照组）。运用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患儿粪便样本中HMGB1蛋白以及血清中I-FABP蛋白的表达水平,ROC曲线分析单项检测与联合检测对NEC的诊断效能。 结果Bell Ⅲ期NEC患儿的HMGB1、I-FABP蛋白表达水平均显著高于Ⅰ、Ⅱ期患儿（P<0.05）,随着病情加重,蛋白水平呈逐渐上升趋势。NEC组患儿HMGB1、I-FABP蛋白水平显著高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。联合应用两项指标诊断NEC的敏感度为89.60%,特异度为86.50%,ROC曲线下面积为0.985（P<0.01）,诊断效能明显高于单项检测（P<0.05）。 结论HMGB1、I-FABP联合检测诊断NEC患儿敏感度及特异度高,动态测定HMGB1、I-FABP指标水平,有助于疑似NEC新生儿的早期筛查、治疗以及病程进展的判断。     

高迁移率蛋白-1在脓毒症大鼠肺中的表达

目的探讨脓毒症大鼠肺组织中高迁移率蛋白-1(HMG-1)的表达。方法 50只SD 大鼠随机分为对照组(10只)和试验组(40只),使用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测肺与空肠组织HMG-1 mRNA的表达,采用Western blot法检测HMG-1蛋白的表达。结果试验组肺、空肠组织中HMG-1 mRNA表达量明显高于对照组(0．866±0．026 vs 0．232±0．009和0．859±0．053 vs 0．227±0．025,P<0．05),试验组肺组织中HMG-1蛋白表达量明显高于对照组(1．060±0．036 vs 0．360±0．006,P<0．05),但各亚组之间差异无统计学意义(P>0．05);空肠组织中HMG-1蛋白表达量与对照组比较,差异无统计学意义(P>0．05)。结论 HMG-1可能是炎症反应的重要介质,在炎症反应的持续发展过程中起一定作用。     

A novel diagnostic tool for the detection of bladder cancer: Measurement of urinary high mobility group box-1

ObjectiveWe aimed to investigate the diagnostic value of urinary High Mobility Group Box-1 (HMGB1) level as a noninvasive tool that can be potentially used for diagnosis and during follow-up in patients with bladder cancer patients.MethodThe study was conducted in a total of 121 participants including 61 patients diagnosed with primary bladder cancer, 30 patients with an acute urinary tract infection and 30 healthy controls. Age, gender and urinary HMGB1 levels of the study groups were evaluated. The association of clinical features (tumor diameter, number of foci, pathological grade, muscle invasion) with urinary HMGB1 levels was investigated in patients with bladder cancer.ResultsAll 3 groups showed a normal age and gender distribution with no significant difference among them (P = 0.775 and P = 0.967, respectively). A significant difference was detected in urinary HMGB1 levels among the 3 groups (P < 0.001). When urinary HMGB1 levels were compared between patients with high grade vs. low grade tumors, the mean HMGB1 level was 44.39 pg/ml (12.1–505.2) in patients with low grade tumors and 280 pg/ml (18.7–2685.3) in patients with high grade tumors (P < 0.001). Patients with a greater number of tumor foci had higher HMGB1 levels in comparison to patients with a single tumor focus (P = 0.008). Urinary HMGB1 levels were higher in patients with a tumor diameter of ≥3 cm than in patients with a tumor diameter less than 3 cm (P = 0.001). Patients with muscle-invasive bladder cancer exhibited higher urinary HMGB1 levels compared to patients with non-muscle-invasive bladder cancer (P = 0.033). The cut-off values derived from the ROC analysis were 63.30 pg/ml for distinguishing bladder cancer from urinary tract infection, 30.94 pg/ml for urinary tract infection versus control group and 38.70 pg/ml for bladder cancer vs. control group, respectively. Sensitivity was 59% and specificity was found 77%.ConclusionIn future controlled studies involving larger patient groups, urinary HMGB1 levels can be used for diagnostic and screening purposes in bladder cancer patients.     

高迁移率族蛋白2在结直肠癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨结直肠癌癌组织中高迁移率族蛋白2(HMGB2)的表达及其临床意义。方法:收集2012年1月—2014年1月茂名市人民医院胃肠外科收治的82例结直肠癌患者术后组织标本及临床资料,用免疫组化方法检测标本中HMGB2表达,分析HMGB2表达与结直肠癌患者临床病理因素的关系及无瘤生存率和总生存率的关系,并分析影响结直肠癌患者无瘤生存率和总生存率的危险因素。结果:HMGB2高表达者比例为60.9%(50/82),HMGB2低表达者比例为39.1%(32/82)。HMGB2高表达与结直肠癌患者的组织分化程度低、临床分期、T分期、N分期和M分期有关(均P0.05)。HMGB2高表达患者5年无瘤生存率与总生存率均明显低于HMGB2低表达患者(27.7%vs. 38.7%,P0.05;32.1%vs. 41.5%,P0.05)。多因素分析及结果显示,HMGB2与M分期均为结直肠癌患者无瘤生存率(HR=1.771,95%CI=1.146～4.923,P=0.027;HR=3.874,95%CI=1.886～7.824,P=0.002)与总生存率(HR=1.823,95%CI=1.035～3.198,P=0.005;HR=3.865,95%CI=1.770～8.278,P=0.001)的独立危险因素。结论:HMGB2高表达与结直肠癌患者恶性临床病理特征密切相关,且是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素。     

高迁移率族蛋白1在中枢神经系统疾病中的作用

高迁移率族(high mobiliby group box,HMGB)蛋白是一类核蛋白,释放至细胞外的HMGBI参与了外周诸多疾病的发生.近年来研究表明,HMGBI也参与了中枢神经系统疾病的发生.现简要阐述HMGB1的外周作用,着重介绍其在中枢神经系统疾病,特别脑缺血中的作用.