结缔组织生长因子:腹膜纤维化防治的新靶点

腹膜透析是终末期慢性肾功能衰竭的主要替代治疗方法之一。腹膜纤维化导致透析效能的减退是慢性腹透病人退出的主要原因。腹膜纤维化的发生主要与非生理性的腹膜透析液、反复发作的腹膜炎、增塑剂、糖基化代谢产物等有关。近年来转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在腹膜纤维化的发生中备受关注。TGF-β1在腹膜纤维化过程中起中枢作用。但TGF-β1为一多功能细胞因子,其效应复杂,完全将其阻断后果难以预料。CTGF是介导TGF-β1促纤维化作用的一个重要的下游因子。可调节细胞外基质的生成。由于CTGF主要介导TGF-β1的负面效应,而其正面效应却不由CTGF途径介导,直接抑制CTGF的表达可以避免在上游阻断TGF-β1带来的副作用。因此,CTGF成为腹膜纤维化防治的新靶点。     

罗格列酮抑制大鼠腹膜透析相关性腹膜纤维化中TGF-β1和CTGF的表达

目的：观察罗格列酮（ RGZ）对腹膜透析相关性腹膜纤维化中TGF-β1和CTGF的表达的影响。方法：36只SD大鼠随机分为4组：空白对照组、模型组、低浓度RGZ组、高浓度RGZ组（每组n＝9）。除空白对照组外其余大鼠均置入腹透管,除空白组外其余组均采用高糖腹膜透析液＋红霉素制作慢性腹膜透析腹膜纤维化模型。低浓度RGZ组、高浓度RGZ组分别采用1．5 mg/kg RGZ、15 mg/kg RGZ治疗。透析8周后处死大鼠,取壁层腹膜行H-E及Masson染色,观察大鼠腹膜形态;免疫组化检测腹膜转化生长因子（ TGF-β1）和结缔组织生长因子（ CTGF）的表达情况。结果：与空白对照组相比,模型组间皮下基质增厚,血管增生及炎症细胞浸润明显增加（ P﹤0．05）;TGF-β1、CTGF表达水平明显增高（ P﹤0．05）;RGZ能改善上述病理改变,下调TGF-β1、CTGF表达（P﹤0．05）;两种剂量间差异无统计学意义（P﹥0．05）。结论：在大鼠腹膜透析相关性腹膜纤维化模型中加用罗格列酮能有效抑制TGF-β1及CTGF表达。     

转化生长因子-β与腹膜纤维化的研究进展

转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)是一种强效的致纤维化因子，在腹膜纤维化的形成过程中起重要的作用。     

Rho蛋白与结缔组织生长因子的关系及在肾脏纤维化中的作用

多种慢性肾病最后都会进展到终末期肾病(cnd-stage renal disease，ESRD)，其主要形态学特征是肾小球及肾小管间质纤维化。在此过程中，转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β）被认为是致纤维化的关键因子。而结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β下游效应因子，它能介导TGF-β的促细胞增生和细胞外基质(extraccllular matrix，ECM)合成。而近年来又发现，Rho蛋白在CTGF、TGF-β基因调控中起关键性作用。本文重点讨论Rho蛋白的结构和功能、CTGF的结构与功能、Rho蛋白与CTGF、TGF-β的关系及在肾小管间质纤维化中的作用、CTGF与TGF-β的关系及CTGF在肾脏纤维化中的作用等。     

肾衰2号方抑制残余肾TGF-β1与CTGF mRNA的过度表达

目的：探讨肾衰2号方通过抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor beta1,TGF-β1）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）mRNA的过度表达而减轻肾脏纤维化的作用机制。方法：制作大鼠5/6肾切除慢性肾衰竭大鼠肾纤维化模型,分别给予肾衰2号方及主要单味药党参、桃仁灌胃,并设科素亚对照组。治疗2个月后用RT-PCR的方法检测CTGF和TGF-β1 mRNA的表达。结果：在5/6肾切除慢性肾衰竭肾纤维化模型组中表现为TGF-β1、CTGF mRNA的过度表达（P〈0.01）,经肾衰2号方治疗后TGF-β1、CTGF mRNA的表达降低（P〈0.01）,科素亚也有一定的作用,而党参、桃仁的作用不明显。结论：肾衰2号方减轻肾纤维化的机制在于抑制细胞因子TGF-β1、CTGF mRNA的过度表达。     

肾素血管紧张素系统与腹膜纤维化

肾素血管紧张素系统（RAS）是机体调节血管张力和钠水代谢的内分泌系统，随血液循环发挥作用。在慢性腹膜透析所致腹膜纤维化发病过程中，腹膜局部RAS激活，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）增加，促进转化生长因子β1（TGF-β1）分泌很可能是其中的重要发病机制之一。     

腹膜透析患者肾素血管紧张素Ⅱ水平变化及其在腹膜纤维化中的意义

目的 探讨持续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者血浆及腹腔局部肾素血管紧张素系统（RAS）的变化及其在腹膜纤维化中的意义。 方法 选取腹透感染组和非感染组CAPD患者25例，非感染患者根据透析龄分为≥6月组和＜6月组。应用放射免疫法检测CAPD患者腹透透出液和血浆中肾素及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的浓度。以不同浓度D-葡萄糖（0.3%、1.5%、2.5%）、甘露醇（1.5%、2.5%）及AngⅡ（0、1、10、100、1000 nmol/L）刺激大鼠腹膜间皮细胞（RPMC），放射免疫法检测细胞上清液AngⅡ浓度变化；实时定量PCR方法观察AngⅡ 1型受体（AT1）、血管紧张素转化酶（ACE）、转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）mRNA的表达； Western印迹法检测TGF-β1及CTGF蛋白的表达；ELISA法检测上清液中TGF-β1的变化。 结果 CAPD患者腹透透出液中未检测到肾素。感染及≥6月组的CAPD患者透出液中AngⅡ的浓度分别为（151.99±114） pmol/L和（14.17±41.5） pmol/L，分别为非感染[（7.98±12.69） pmol/L]及＜6月组[（2.18±5.62） pmol/L]的19倍及6.5倍（P < 0.01或P < 0.05）。高糖腹透液（2.5％）注入4 h后，CAPD患者循环中肾素及AngⅡ浓度分别为[（4.30±8.48）和（54.19±34.43） pmol/L]，是基础水平的4.06倍和1.21倍（P < 0.01）。高糖组（2.5％）RPMC AT1、ACE mRNA和上清液AngⅡ浓度分别为低糖组（0.3％）的2.61、2.62和2.01倍（P <0.05）。AngⅡ可在mRNA和蛋白水平上调RPMC表达TGF-β1与CTGF，呈剂量依赖性，100 nmol/L组TGF-β1 mRNA及蛋白水平分别为对照组的2.8和2.19倍（P < 0.05）；1000 nmol/L组CTGF mRNA及蛋白水平分别为对照组的4.48倍和2.82倍（P < 0.05）。AngⅡ促进RPMC分泌TGF-β1，呈时间依赖性，刺激24 h组TGF-β1的表达量为基础值的3.65倍（P < 0.05）。 结论 CAPD尤其是腹透感染或长期腹透患者存在RAS活化状态。RAS的主要效应因子AngⅡ可通过上调间皮细胞表达和分泌致纤维化细胞因子参与腹膜纤维化。阻断RAS可能成为预防和治疗腹膜纤维化的新靶点。     

TGF-β/Smad信号通路与腹膜纤维化

腹膜纤维化是长期腹膜透析患者最常见的并发症，转化生长因子-β（TGF—β）在此过程中发挥关键的作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体（Smad）蛋自家族是TGF—β细胞内信号转导的重要分子，对TGF-β／Samad信号通路的研究为了解腹膜纤维化的分子机制与防治策略提供了新的思路。     

辛伐他汀对高糖致人腹膜间皮细胞转化生长因子β1和碱性成纤维细胞生长因子分泌与表达的影响

腹膜纤维化是腹膜透析治疗的主要并发症,最终导致透析效率降低甚至超滤失败.研究表明,高糖透析液能上调腹膜间皮细胞(HPMC)转化细胞生长因子β1(TGF-β1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达[1],而后两者是参与腹膜纤维化的重要细胞因子[2].本研究采用RT-PCR和ELISA的方法观察辛伐他汀对高糖刺激下HPMC TGF-β1和bFGF mRNA表达和蛋白分泌的影响,探讨辛伐他汀在腹膜纤维化防治中的作用及其机制.     

参芎注射液对腹膜纤维化的抑制作用

目的探讨参芎注射液改善腹膜纤维化的作用机制。方法将32只SD雄性大鼠随机分为4组：正常对照组（A组）、模型组（B组）、低剂量组（C组,参芎注射液15ml／kg）和高剂量组（D组,参芎注射液30ml／kg）,每组8只。于实验第28天处死动物取腹膜组织待检。留取腹膜组织做HE及Masson染色,RT-PCR间接免疫荧光法检测细胞转化生长因子β1（TGF-β1）的表达。结果与A组相比,B组的壁层腹膜厚度明显增加;与B组相比,C组和D组的腹膜厚度明显减轻。B组腹膜组织TGF-β1表达明显上调,C组和D组腹膜组织TGF-β1表达明显减低。结论参芎注射液可通过抑制腹膜纤维化大鼠腹膜组织的TGF-β1表达而发挥显著的抑制纤维化的作用。     

骨生长因子对骨形成的协同作用研究进展

骨形成是一个复杂的过程，其中有成骨细胞、破骨细胞及生长因子等参与，而其中主要是局部的骨生长因子环境。目前，已知参与骨形成的生长因子有：骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、类胰岛素生长因子（insulin-like growth factor，IGF）、碱性成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、     

姜黄素对大鼠腹膜纤维化的作用及其对BMP-7、TGF-β1，表达的影响

目的探讨姜黄素对腹膜纤维化大鼠腹膜的作用及对腹膜骨形态发生蛋白-7（BMP-7）、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达的影响。方法将36只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、姜黄素组各12只。28d后，通过腹膜平衡试验及HE染色、Masson染色对大鼠腹膜进行组织结构和功能检测。利用免疫组化对BMP-7和TGF-β1，在腹膜的表达进行检测。结果与对照组和姜黄素组相比，模型组大鼠超滤量和初始腹膜透析液葡萄糖浓度（D0）与透析液葡萄糖浓度（D1）比值（D1／D0）明显减少，而透析液尿素浓度与血浆尿素浓度比值（Durea／Purea）明显增加（P〈0．05）。模型组的腹膜组织厚度较对照组和姜黄素组明显增加（P〈0．05）。免疫组化可见与对照组相比，模型组TGF-β1，表达明显增加（P〈0．05）；而姜黄素组较模型组TGF--β1，表达明显减少（P〈0．05）。BMP-7在对照组中高度表达，而在模型组中表达明显减少（P〈0．05），姜黄素组BMP-7表达较模型组明显增加（P〈0．05）。结论姜黄素对腹膜纤维化有明显疗效，其机制可能是通过上调BMP-7的表达，拮抗TGF-β1的作用，从而抑制腹膜纤维化。     

PRS-CTGF-siRNA对TGF-β1诱导的人腹膜间皮细胞细胞外基质及VEGF表达的影响

目的 观察pRetro-Super(PRS)反转录病毒载体介导的表达人结缔组织生长因子(CTGF)小分子干扰RNA(siRNA)对体外培养的人腹膜间皮细胞(HPMC) 细胞外基质和血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。 方法 根据siRNA靶序列要求及PRS反转录病毒载体特点分别设计4 对寡核苷酸，构建表达人CTGF基因siRNA 的PRS-CTGF-siRNA1～4重组反转录病毒载体。以脂质体2000将重组反转录病毒载体转染PT67包装细胞，继而感染HPMC。采用RT-PCR法检测mRNA表达及Western印迹法检测蛋白质表达。 结果 5 μg/L外源性转化生长因子β1（TGF-β1）刺激可诱导HPMC表达CTGF、纤连蛋白（FN）、I型胶原（Col I）、层粘连蛋白（LN）和VEGF明显增高； 而PRS-CTGF-siRNA 1～4组与TGF-β1刺激组比较，HPMC细胞内CTGF、FN、Col I、LN mRNA和蛋白表达和VEGF mRNA表达明显较低（P < 0.01），各干扰组对CTGF mRNA抑制率分别为 69.3％、22.2%、27.4%和38.8%，其中以PRS-CTGF-siRNA 1组最为明显；同时PRS-CTGF-siRNA 1组相对于TGF-β1刺激组，VEGF蛋白表达也明显较低（P < 0.01）；而PRS空载体组与TGF-β1刺激组比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论 PRS-CTGF-siRNA重组反转录病毒载体可明显抑制TGF-β1诱导的细胞外基质及VEGF表达的增加。     

三七总皂苷对腹膜纤维化大鼠转化生长因子-β_1的影响

目的：探讨三七总皂苷对腹膜纤维化大鼠转化生长因子-β1的影响。方法：21只惠斯脱（WISTAR）大鼠分成三组：（1）对照组（n=7）：每日腹腔内加入一次生理盐水100 ml/kg;（2）模型组（n=7）：每日腹腔内加入一次4.25%葡萄糖腹透液100 ml/kg,同时在第1、3、5、7天联合脂多糖腹腔注射,按0.6 mg/kg;（3）试验组（n=7）：每日腹腔内加入一次4.25%葡萄糖腹透液100 ml/kg同时每天加入一次三七总皂苷35 mg/kg,在第1、3、5、7天联合脂多糖腹腔注射,按0.6 mg/kg;透析4周后行1 h腹膜平衡试验,并分别测定透析液和血浆尿素氮的比值（D/P）、葡萄糖重吸收值（D1/D0）、超滤容积,透析液中白细胞总数、用ELISA方法行腹膜透析液转化生长因子-β1（TGF-β1）。结果：模型组、试验组与对照组相比较,超滤量均显著下降（P〈0.05）;而透析液中TGF-β1、表达均显著增多,腹膜组织增厚也均显著增多（P〈0.05）。试验组与模型组比较,其超滤量明显改善（P〈0.05）,而透析液中TGF-β1显著减少（P〈0.05）,腹膜组织增厚明显改善（P〈0.05）。结论：PNS可以通过下调腹膜分泌TGF-β1,从而改善试验性腹膜纤维化,在一定程度上保护腹膜功能。     

β-转移生长因子与腹膜粘连(文献综述)

腹部手术后的腹膜粘连是常见的并发症,其发生机制与细胞和纤维蛋白溶解酶原激活物的作用有关;其中β-转移生长因子（TGF-β）对此过程有重要的调节作用。本文对TGF-β和腹膜粘连的关系进行讨论。     

四肽AcSDKP在抗器官纤维化中的研究进展

器官纤维化的主要特征是细胞外基质的过度沉积和结构异常,控制细胞外基质的过度沉积理应是抗器官纤维化的主要途径。而细胞外基质的主要成分是胶原蛋白,所以,胶原蛋白代谢的控制,遂成为控制细胞外基质形成及器官纤维化的关键。大量的研究已表明,多种细胞因子,如转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、     

血管紧张素Ⅱ与腹膜纤维化的研究进展

腹膜纤维化为腹膜透析（PD）的主要并发症之一，可导致包裹性腹膜硬化（EPS）及超滤衰竭的发生，是长期PD患者技术失败并最终退出PD的主要原因。非生理性腹膜透析液的慢性刺激和反复腹膜透析相关感染引起腹膜问皮细胞损伤是腹膜纤维化发生的始动因素，但具体发病机制不明。肾素一血管紧张素系统（RAS）具有调节血压的作用，其过度活化会引起靶器官损伤。体内和体外研究皆证实，在不同器官如肾脏和心脏的纤维化过程中RAS皆发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要效应因子，AngⅡ在腹膜纤维化发病过程中所起的作用是近年来人们开始重视的问题。     

肝细胞生长因子与肾间质纤维化

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）是一种对多种器官具多效性的多肽细胞因子,它不仅在肝脏再生、肝硬化、肺纤维化、肿瘤等发生中起重要作用,对于肾损伤后肾小管的修复与再生至关重要。研究表明,HGF能够阻止慢性肾衰竭的发生发展及抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF—β1）的表达。体外试验中,HGF通过抑制不同肾脏细胞中TGF-β1的表达,从而达到抑制肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化（tubular epithelial to mesenchymal transition,EMT）的目的。近期还有研究表明HGF还可通过多种不同机制阻断＆md信号转导通路以对抗TGF-β1的致纤维化作用。     

腹膜透析相关腹膜纤维化机制的研究进展

腹膜透析是终末期肾脏病患者替代治疗的方法之一,腹膜纤维化是导致长期腹膜透析患者最终退出腹膜透析的主要原因之一.腹膜纤维化的发生主要与非生理性的腹膜透析液、腹膜炎、糖基化代谢产物有关,近年来有关腹膜纤维化发生机制的研究也越来越多,我们着重分析肾素－血管紧张素－醛固酮系统及多种生长因子在腹膜纤维化过程中的作用机制,以期为探讨更有效地防治腹膜纤维化的方法提供依据.     

PPARγ激动剂拮抗TGF-β1介导的胆管纤维化的初步研究

目的通过体外实验证实过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)激动剂抗转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)超家族介导的胆管纤维化作用。方法原代培养人胆管成纤维细胞,分别用两种不同浓度的PPARγ激动剂比格列酮(pioglitazon,PGZ)和15-脱氧前列腺素J_2(15-deoxy-Δ~(12,14)-prostaglandin J_2,15d-PGJ_2)预处理胆管成纤维细胞后,再用致纤维化最明显浓度的TGF-β1作用胆管成纤维细胞,用RT-PCR方法检测Ⅰ型胶原(collagenⅠ,COLⅠ)、纤连蛋白(fibronectin,FN)、α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)的mRNA表达水平。结果 PGZ和15-d-PGJ_2均可以下调TGF-β1引起的COLⅠ、FN、α-SMA和CTGF mRNA表达水平的升高;相同浓度的PGZ与15-d-PGJ_2相比,对COLⅠmRNA表达的抑制作用较强,对α-SMA mRNA表达的抑制作用则较弱,而对CTGF mRNA表达的抑制作用相当。结论 PPARγ激动剂有拮抗外源性TGF-β1导致的胆管纤维化作用。