组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶家族中独具特色的一员。该酶具有两个去乙酰化功能区,可特异性催化非组蛋白底物,参与并调节众多生理或病理进程。目前已报道的选择性HDAC6抑制剂结构种类较多,有的正处于临床试验阶段。本文将对HDAC6的结构、功能及其选择性抑制剂的研究进展进行综述。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用前景

组蛋白去乙酰化(HDACs)与组蛋白乙酰基转移酶 (HATs) 染色体由DNA、组蛋白和非组蛋白组成。染色体的基本结构单位是核小体,它由大约146 bp的DNA和组蛋白八聚体组成,组蛋白H2A、H2B、H3、     

组蛋白脱乙酰基酶6在聚集小体和神经变性疾病中的作用

组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)是主要存在于胞浆中的微管脱乙酰基酶,在体内参与多种重要的生物学过程。研究表明,错误折叠和聚集的蛋白质组成的聚集小体是神经变性疾病的主要病理特征,聚集小体在早期通过自吞噬作用,对细胞起着保护性作用,而HDAC6能调节聚集小体的形成并且参与自噬性降解。本文综述了近几年HDAC6参与聚集小体以及神经变性疾病发生发展的研究进展,为神经变性疾病的治疗提供新的研究思路,并为新药研发提供更多的理论依据。     

放射治疗与分子靶向药物在肿瘤治疗中的联合应用

放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本和重要手段之一。研究表明,在所有治愈的肿瘤患者中,放疗和以放疗为主综合治疗的贡献度高达40％。在肿瘤姑息治疗中,放疗也和化疗一样发挥着积极、有效的作用。根据循证医学的资料严格估算,52％的肿瘤患者在其肿瘤治疗过程中,至少会接受一次放射治疗。近年来,随着计算机,影像技术的进展,放射治疗的设备和技术有了突破性的进展,     

组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用治疗肿瘤的研究进展

组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂可促进组蛋白乙酰化,调节染色质结构和基因转录。临床前研究,Ⅰ和(或)Ⅱ期临床试验都已证实,HDAC的小分子抑制剂能够有效地促进抑癌基因表达,抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。在多种肿瘤中都已观察到,HDAC抑制剂与其他抗肿瘤药物联合应用,可在较低的剂量下产生更好的疗效,而不良反应减轻。     

ACK1小分子抑制剂的研究进展

ACK1/TNK2 (活化的Cdc42相关激酶)是一种非受体酪氨酸激酶,最初通过与GTP结合的小GTP酶Cdc42结合而被鉴定。它在人体中广泛表达,被EGF、PDGF、TGF-β等多种细胞外生长因子激活。激活的ACK1通过与下游效应子相互作用并使其磷酸化来介导信号级联反应。近年来对ACK1生物学功能及其参与癌症的研究多有报道,在肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症中均发现ACK1的基因扩增和过表达,并与不良预后和转移表型相关,表明ACK1是癌症治疗的潜在靶点。因此,以ACK1为靶点研发高效选择性的小分子抑制剂可为癌症治疗提供潜在的候选药物。本综述简略描述了ACK1的激活方式以及在癌症中作用,介绍了靶向ACK1小分子抑制剂的最新研究进展,并展望和讨论了临床前研究中有应用前景的新型ACK1抑制剂。     

组蛋白去甲基化酶5的结构、功能及其抑制剂研究进展

组蛋白去甲基化酶5（KDM5）属于JMJD（jumonji domain containing）蛋白家族,KDM5包含JmjC、PHD、ARID等特征结构域,能够特异性去除组蛋白3第4位赖氨酸（H3K4）上甲基化修饰,被认为是潜在的抗肿瘤药物作用靶标。目前已有较多的KDM5抑制剂被报道,其中多个小分子抑制剂如CPI-455、EPT103182等已经进入临床前研究阶段。通过对KDM5的结构、生物学功能及代表性抑制剂展开综述,为新型KDM5抑制剂的结构设计以及优化提供参考。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在艾滋病治愈中的研究进展

目的:了解组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在艾滋病(AIDS)治愈中的研究进展。方法:查阅近年来国内外AIDS治愈及HDAC抑制剂的相关文献,对HDAC抑制剂在AIDS治愈中的研究进行归纳和总结。结果:人类免疫缺陷病毒(HIV)不能被彻底清除的根源在于存在主要由整合了HIV-1 DNA的静息记忆性CD4+T细胞组成的HIV潜伏库。清除HIV潜伏库的方法为“惊醒并杀死”策略,期间联合抗逆转录病毒治疗以防止新细胞被逆转HIV潜伏细胞后释放的病毒所感染。伏立诺他是当前最有研究前景的用于AIDS治愈的HDAC抑制剂之一。结论:HDAC抑制剂在AIDS治愈中的应用仍有诸多问题需要解决,但其已成为AIDS治愈的研究热点,使实现AIDS治愈成为可能,为根除HIV开拓了广阔前景。     

HSP90抑制剂在白血病治疗中的临床价值研究

HSP90是体内广泛存在的分子伴侣蛋白,通过辅助客户蛋白进行折叠改变构象,对客户蛋白的成熟和功能稳定进行调控。由于HSP90的众多客户蛋白调控着关键肿瘤信号转导通路,HSP90广泛参与肿瘤的侵袭转移、增殖、死亡调节和能量代谢重编程等过程。HSP90在白血病中高度表达,参与白血病发生、发展的进程,与多条肿瘤信号转导通路的异常活化有关。以HSP90为靶点,抑制HSP90活性,促进其客户蛋白的降解,进而抑制多条信号通路的异常激活,将成为白血病治疗的新视点。本文综述了HSP90抑制剂在白血病治疗过程中的相关研究及其作用机制。     

分子靶向治疗在食管癌的应用进展

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤,死亡率高达90%,发生率与死亡率位居恶性肿瘤第四.医学界对早中期食管癌普遍采用手术或放疗为主、化疗为辅的治疗模式,对晚期患者则采用放化疗配合姑息治疗.目前,学者们正在尝试分子靶向药物治疗食管癌.分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性抑制肿瘤生长,促进肿瘤凋亡,具有有的放矢的特点.     

治疗皮肤癌新药vorinostat

vorinostat(商品名Zolinza)是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(his-tone deacetylase,HDAC)的新型抗癌药物,该药于2006年10月6日获得美国FDA批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)[1]。vorinostat化学名:N1-羟基-N8-苯基辛二酰胺;英文名:N1-hydroxy-N8-phenyloctane-diamide;vorinostat属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度(IC50<86nmol·L-1)即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6的活性,抑制组蛋白次乙酰…     

Mcl-1小分子抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展

目的阐述近年来Mcl-1小分子抑制剂的结构及在肿瘤治疗中的应用。方法归纳国内外的最新研究进展报道,按照分子结构类型,对主要的、具有发展潜力的重要分子抑制剂进行综述。结果采用计算机分子模拟、对接、活性预测,进一步通过毒性和活性测定,各种分子具有大小不等的抑制活性,并在肿瘤治疗中取得了较好的效果。结论 Mcl-1有望作为一种开发前景广阔的肿瘤治疗靶点。     

抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展（下）

4HDAC抑制剂的分类1999年,Sloan—Kettering等取得了HDLP与SA—HA及HDLP与TSA结合的晶体结构,并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型（图1）。HDAC抑制剂一般包括锌离子结合区,连接区和表面识别区三部分。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用,与组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键。锌离子结合区是能与锌离子配位的基团,     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂JNJ-26481585抗食管癌活性及其作用机制研究

目的研究组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂JNJ-26481585的抗食管癌活性及其分子机制。方法使用溶剂对照和浓度梯度的JNJ-26481585作用于食管癌细胞株TE-1,采用MTT法和克隆形成实验检测处理后的细胞活力;EdU染色检测细胞增殖情况;流式细胞术检测细胞周期和凋亡;划痕和Transwell侵袭实验检测JNJ-26481585的抗转移活性;Western blot实验检测JNJ-26481585对食管癌生长相关信号通路的影响。结果 JNJ-26481585在较低浓度即可有效抑制TE-1细胞的活力、克隆形成和增殖,诱导细胞G_2/M期阻滞和凋亡,同时可抑制细胞迁移和侵袭的活性。Western blot实验结果显示,JNJ-26481585可明显提升TE-1细胞中p21蛋白表达水平,并有效抑制PI3K/mTOR和MAPK通路中的关键蛋白Akt、ERK的磷酸化。结论 HDAC抑制剂JNJ-26481585可通过上调细胞周期抑制剂p21表达,以及抑制Akt/mTOR、ERK信号通路,发挥抗食管癌作用。     

分子靶向治疗在肿瘤治疗中的最新研究进展

1．分子靶向治疗：肿瘤治疗的里程碑 靶向治疗之异军突起在过去的一个多世纪,恶性肿瘤的治疗出现过两次飞跃。第一次是1890年Halsted提出肿瘤根治术的概念。第二次是20世纪70年代Fish将化学治疗（化疗）整合于根治术。此后恶性肿瘤治疗徘徊不前,直至分子靶向药物的出现。     

免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用

炎症性肠病具有慢性发展、反复发作的特点,可导致肠道黏膜损伤、功能异常以及出血和穿孔等并发症,治疗目标是达到和维持疾病的“深度”缓解,从而改善疾病的长期自然病程.本文主要介绍目前在炎症性肠病治疗中免疫抑制剂的适当选用及其副作用,为临床合理、安全地选用免疫抑制剂治疗炎症性肠病提供参考.     

MCL-1及其抑制剂在乳腺癌中的应用

髓样细胞白血病（MCL）-1蛋白是一种抗凋亡蛋白,已被证实在多种癌症如多发性骨髓瘤、肺癌、急性髓系白血病及乳腺癌中发挥重要作用。有研究表明,MCL-1在多种类型乳腺癌中高表达,是导致乳腺癌患者预后不良及对化疗药产生耐药的重要因素之一。同时,MCL-1也是三阴性乳腺癌的重要生存蛋白,因此MCL-1可作为抗乳腺癌药物的作用靶点。目前多个研究证实MCL-1抑制剂如S63845、EU-5346、JY-1-106及VU661013对多种类型的乳腺癌细胞有良好的抑制作用。     

质子泵抑制剂研发新进展

自第一个质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPIs)奥美拉唑于1988年上市以来,PPIs已成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。PPIs抑制胃壁细胞泌酸的最终环节,抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂(H2-R A)等所有传统抑酸药,临床应用广泛。近年来P P I s研发不断创新,本文就此作介绍。一.药物作用机制1973年发现胃壁细胞微粒体内存在H -K -A T P酶,功能是向细胞外分泌H (即质子),故称之为质子泵,以后的研究逐步认识其结构和功能。P P I s是特异性抑制H -K -A T P酶活性的药物,P P I s均为弱碱性苯并咪唑类化合物,随血液进入胃壁细胞的分…     

IL-6抑制剂研发大热

近日,百时美一施贵宝公司与Alder生物制药公司签署了一项价值10亿美元的授权协议,获得了A1der公司开发的一种用于治疗类风湿性关节炎的白介素-6（IL-6）特异性人源化单克隆抗体——ALD518,该药目前已成功完成Ⅱa期临床试验。经过此番交易,A1der公司只保留了该药用于肿瘤治疗的开发权,其他指征的开发则归百时美一施贵宝公司所有。     

在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

近年来在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究已成为热点。组蛋白乙酰化转移酶（HAT）与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）之间保持的动态平衡调控着有序的基因表达, HDAC表达过度造成乙酰化的失衡会形成肿瘤,而HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡,抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂是很有前途的新型癌症靶向治疗药物。本文将重点阐述HDAC抑制剂的作用机制以及在肿瘤治疗领域中的研究进展。