胸苷酸合酶与膀胱癌

胸苷酸合酶(thymidylates synthase，Ts)是胸苷酸合成的限速酶，在细胞DNA合成中发挥重要作用。在多种肿瘤中，其活性表达增加。最新研究表明，膀胱癌组织中其活性约为正常组织10倍，这为膀胱癌诊断监测和使用相应抑制剂治疗膀胱癌带来了前景。     

胸苷酸合酶与膀胱癌

胸苷酸合酶 (thymidylatesynthase ,Ts)是胸苷酸合成的限速酶 ,在细胞DNA合成中发挥重要作用。在多种肿瘤中 ,其活性表达增加。最新研究表明 ,膀胱癌组织中其活性约为正常组织 10倍 ,这为膀胱癌诊断监测和使用相应抑制剂治疗膀胱癌带来了前景。     

膀胱癌中胸苷酸合酶活性及其临床研究的进展

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是临床上广泛用于多种肿瘤(包括膀胱癌)的一种抗癌药物，而胸苷酸合酶(Thymidylate synthase，TS)则是5-FU药物作用的关键靶酶。研究TS基因生物学特性，克服肿瘤对5-FU的耐药性，改善肿瘤患者的预后，是目前研究热点之一。本文现就膀胱癌TS活性及其临床研究作一综述。     

原发性胃肠恶性肿瘤胸苷酸合成酶增强子的多态性

目的　检测原发性胃癌、结直肠癌胸苷酸合成酶 (TS)启动基因增强子区段 (TSER)的多态性。方法　采用多聚酶链式反应 (PCR)技术检测 16 0例原发性胃肠恶性肿瘤患者 (胃癌、结直肠癌各 80例 )肿瘤原发灶TSER的表达 ,并测定其DNA序列。结果　 12例表现为双串联重复系列纯合子 ( 2R/ 2R) ,10 9例为三串联重复系列纯合子 ( 3R/ 3R) ,39例为双串联和三串联杂合子( 2R/ 3R) ,而且胃癌与结直肠癌TSER表达差异无显著性 (P >0 .0 5 )。结论　胃肠恶性肿瘤TSER存在多态性 ,表现为纯合子 2R/ 2R、3R/ 3R及两者的杂合子 2R/ 3R ,其中以纯合子 3R/ 3R为主。     

胸苷酸合成酶基因表达与结肠直肠癌复发的关系及其临床意义

目的 探讨胸苷酸合成酶（ＴＳ）基因表达与结、直肠癌复发的关系及其对临床治疗的影响。方法 对６８例结、直肠癌患者采用ＲＴ－ＰＣＲ方法检测大肠癌原发灶、癌旁肠粘膜、局部复发灶、腹腔盆腔内播散和肝转移灶中ＴＳ基因的表达;用Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ方法检测ＴＳ蛋白达表。结果 ６８例结肠直肠癌原发灶、局部复发灶、腹腔及盆腔内播散和肝转移灶中ＴＳ基因表达阳性率分别为２２．１％（１５／６８）、８８．５％（２３／     

胸苷酸合成酶在乳腺癌中的表达及其与预后的关系

目的:研究乳腺癌组织中胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)的表达水平,评估TS作为5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗敏感性的判断指标的可行性。方法:应用S-P免疫组化方法检测94例乳腺癌组织和40例乳腺非癌组织中TS的表达情况及其与临床各病理参数的关系。结果:①TS低表达率为55.3%(52/94),高表达率44.7%(42/94),与良性对照组比较有显著差异(P0.05)。③TS高表达组的5年生存率为26.5%,TS低表达组的5年生存率为58.7%。TS低表达组的生存期及5年生存率均高于TS高表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:乳腺癌组织中TS的表达与病人对5-FU化疗敏感性及预后密切相关,可作为判断5-FU化疗敏感性及预后的指标。     

细胞因子基因多态性与胃腺癌发生及其临床病理特点的关系

目的 探讨肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）基因单核苷酸多态性（SNP）与胃腺癌合并或未合并幽门螺杆菌（Hp）感染的关系.方法 采用基因芯片技术检测130例胃腺癌患者（胃癌组）和142例健康对照人群（对照组）中TNF-α-238G/A,-308G/A和IL-6-597G/A,-174G/C,-572G/C位点多态性.同时应用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定两组血清中Hp-IgG/IgM/IgA型抗体浓度.结果 胃癌组Hp的感染阳性率明显高于对照组（P＜0.01, 相对危险度[OR]=2.59）.TNF-α-238GA基因型和A等位基因频率,胃癌组明显高于对照组（P＜0.01,OR=2.44 ;P＜0.01,OR=2.13）;Hp阳性胃癌组明显高于Hp阴性胃癌（P＜0.05,OR=4.53 ;P＜0.01,OR=3.52）;低分化胃癌组显著高于高分化胃癌组（P＜0.05,OR=4.16）.胃癌组IL-6-572CC基因型频率明显低于对照组（P＜0.01,OR=0.17）.未见TNF-α和IL-6其他位点的SNP与胃癌组或Hp阳性胃癌组有任何相关性.结论 TNF-238GA基因型及其等位基因A与胃腺癌或感染Hp的胃腺癌易感性相关,而IL-6-572CC基因型则能降低胃腺癌易感性.     

TS、TP及DPD表达与乳腺癌新辅助化疗的关系

目的 检测乳腺癌标本中胸苷酸合成酶（Thymidylate Synthase,TS）、胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶（Thymidine Phosphorylase,TP）、二氟嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidine Dehydrogenase,DPD）表达状况,评价TS、TP、DPD的表达与新辅助化疗效果之间的关系.方法 选择81例可手术的乳腺癌患者,手术前均接受CMF方案新辅助化疗,采用免疫组织化学染色的方法对新辅助化疗前麦默通活检系统切取的乳腺癌组织中TS、TP和DPD的表达进行检测.结果 TS、TP阴性患者的部分缓解率要明显高于阳性患者,而DPD阳性患者的部分缓解率明显高于阴性患者,差异具有统计学意义（P＜0.05）;DPD阴性患者Ⅲ～Ⅳ度毒副反应发生率高于阳性患者（P＜0.05）,而TS、TP的表达水平与化疗所产生的毒副反应之间无明显关系（P＞0.05）.结论 TS、TP及DPD的表达与乳腺癌患者接受CMF方案的新辅助化疗的治疗效果相关,而DPD的表达则与含5-FU类化疗药物所产生的毒副反应相关.     

胸苷酸合成酶的表达及其与胃癌的相关性研究

目的探讨胃癌组织中胸苷酸合成酶(TS)的表达对胃癌患者预后的影响。方法采用免疫组织化学染色的方法(ABC法)检测了164例胃癌(ⅠB～Ⅳ期)石蜡标本中的TS基因的表达情况。结果164例标本中TS基因表达的阳性率为48.8%(80/164),TS的表达与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移与否及临床病理分期密切相关(P<0.001),且TS表达阴性患者的5年生存率(52.4%)明显高于TS表达阳性者(12.3%,P<0.001)。多因素分析显示,肿瘤的病理分化程度、浸润深度和TS表达状态3者与生存率有相关性(P<0.05),其中TS的表达状态与患者5年生存率关系最为密切(P<0.0001),相对危险系数为1.197。结论胃癌组织中TS表达水平的高低可能是胃癌患者一个重要的预后指标,对临床医生选择化疗方案具有一定的指导意义。     

乳腺癌MDR1基因多态性与其表达及化疗血液毒性的关系

目的：探讨乳腺癌多药耐药基因MDR1基因多态性与其表达及与化疗血液毒性之间的关系。 方法：提取92例乳腺癌患者外周静脉血DNA,利用限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测MDR1外显子（exon）26（C3435T）位点的多态性,并用RT-qPCR方法检测该92例患者癌组织及其中26例配对癌旁组织MDR1 mRNA的表达。根据患者的临床资料,分析C3435T位点多态性与化疗血液学毒性的关系。 结果：92例乳腺癌中, C3435T位点CC,CT,TT 3种基因型分别占21.7%（20/92）,62.0%（57/92）和16.3%（15/92）,所有乳癌组织中均有不同程度的MDR1 mRNA表达,但各基因型间MDR1 mRNA表达水平差异无统计学意义（F=0.173,P=0.841）;癌组织MDR1 mRNA表达水平明显高于其对应的癌旁组织[（3.83±5.27） vs. (1.81±4.42),t=2.522,P=0.018]。C3435T各基因型患者中性粒细胞减少反应差异有统计学意义,CC型中性粒细胞减少（III~IV度）的发生频率（5.0%）明显低于CT和TT型（26.3%和46.7%;χ2=8.075,P=0.018,95%CI=0.017~0.022）,而白细胞减少、贫血、血小板减少等方面各基因型间无统计学差异（均P>0.05）。 结论：乳腺癌患者MDR1基因C3435T位点多态性与MDR1基因表达水平无明显关系,CT和TT型患者化疗后发生中性粒细胞减少症的风险较大。     

乳腺癌maspin的表达和微血管密度的相关性研究

目的:研究抑癌基因maspin在乳腺癌组织中的表达状况及其与微血管密度(MVD)的相关性;初步探讨maspin的抑癌机制。方法:运用免疫组织化学方法,对57例乳腺癌病例进行回顾性研究,检测乳腺癌组织中maspin和MVD的表达水平;与各临床病理学因素作统计学检验,分析maspin与MVD之间的相关性。结果:乳腺癌组织中maspin基因的表达与TNM分期、组织学分级、肿瘤体积以及总体生存状况呈显著负相关,也与MVD水平呈显著负相关。结论:maspin作为一种较新的抑癌基因,可能是通过抑制肿瘤新生血管形成来抑制乳腺癌的生长、浸润和转移。     

102例男性乳腺癌临床特征及预后分析

目的 探讨男性乳腺癌(male breast cancer,MBC)患者的临床病理特点、治疗方法、生存及影响预后因素.方法 回顾性分析102例男性乳腺癌患者的临床病理、治疗及生存资料.结果 全组随访率100％,随访期为3～279个月,中位随访65个月.随访期间,全组共有49例复发,5年内复发者占71.4％ (35/49).其中有21例局部复发,28例出现远处转移.远处转移患者中肺转移8例、骨转移7例、肝转移9例、脑转移3例,其他少见转移部位包括软组织、肾上腺1例.全组5年无复发生存率和总生存率分别为54.3％和72.8％.单因素分析显示:肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、临床分期和辅助化疗是影响男性乳腺癌患者无复发生存率和总生存率的预后因素.COX回归分析发现腋窝淋巴结转移(P=0.085)是影响患者DFS的独立预后因素,而肿瘤大小(P=0.041)和腋窝淋巴结转移(P =0.024)是影响患者OS的独立预后因素.结论 早期诊断及以手术为主的综合治疗是提高男性乳腺癌患者疗效的关键.     

结直肠癌解剖部位与临床病理学关系的研究

目的探讨结直肠癌解剖部位与临床病理学特点间的关系。方法对 1 990～ 1 999年间收治的有完整临床资料的 790例结直肠癌进行回顾性分析。结果黏液腺癌在近、远端结肠癌、直肠癌中分别占 2 6 5 % (5 4 /2 0 4 )、1 0 1 % (1 5 /1 4 8)、9 4 % (36 /385 ) ;低分化癌在三个部位肿瘤中分别占 1 4 5 % (2 3/1 5 9)、5 7% (7/1 2 2 )、1 0 0 % (33/330 ) ;进展期癌 (DukesB期及B期以上 )分别占85 3% (1 6 8/1 97)、75 3% (1 1 3/1 5 0 )、77 1 % (2 96 /384 )。近端结肠癌同远端结肠癌或直肠癌相比差异均有显著性意义 (P <0 0 5 ) ;远端结肠癌同直肠癌相比 ,两者在分化程度上差异有显著性意义 (P <0 0 5 ) ,但在病理类型构成、肿瘤分期上无明显差异 (P >0 0 5 )。结论近端结肠癌具有明显不同于远端结肠癌或直肠癌的临床病理学特征 ,黏液腺癌更常见、分化更差、分期更晚 ,其预后可能更差     

乳腺浸润性微乳头状癌与浸润性导管癌的临床病理对照研究

目的 探讨浸润性微乳头状癌(invasive micropapillary carcinoma,IMPC)和浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)的差异,分析乳腺浸润性微乳头状癌的临床病理及免疫组化特点.方法 回顾性分析2004年10月至2007年11月51例浸润性微乳头状癌患者临床病理资料.选取同期临床病理资料完整的102例浸润性导管癌患者做对照.结果 浸润性微乳头状癌和浸润性导管癌的乳头侵犯、淋巴管侵犯、淋巴结转移率、淋巴结转移水平、软组织侵犯、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestin receptor,PR)、三阴(ER,PR,HER2均为阴性)表达差异有统计学意义(P＜0.05).而闭经状态、发病侧别、淋巴结转移个数、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)表达及局部复发和远处器官转移差异无统计学意义.浸润性微乳头状癌组中位随访时间46个月(16～ 75个月),3年生存率和无病生存率分别为90.2％和84.3％.结论 浸润性微乳头状癌是一种呈现侵袭性生长方式的少见乳腺癌类型,具有嗜淋巴特性和易发结外软组织侵犯的特点.乳腺浸润性微乳头状癌高表达激素受体,三阴乳腺癌比例较少.     

183例三阴性乳腺癌临床病理特征及生存分析

目的 研究三阴性乳腺癌的临床病理特征和预后.方法 回顾性分析南京医科大学第一附属医院2003年1月至2009年12月收治的1042例原发乳腺癌患者的临床资料.所有患者通过免疫组化分为3组:ERBB2+,HR +/ERBB -和三阴性乳腺癌. 结果 183例为三阴性乳腺癌.三阴性乳腺癌患者其肿块直径超过2 cm的比例和组织学分级三级发生率比ERBB2+和HR+/ERBB2-患者高(P＜0.01).而ERBB2+患者的P53阳性率比三阴性乳腺癌患者和HR +/ERBB2 -患者高(P＜0.01).HR +/ERBB2 -患者与ERBB2+患者、三阴性乳腺癌患者相比骨转移比例更高(P=0.006).3组患者间内脏远处转移差异无统计学意义.随访期间,3组5年无复发生存率差异有统计学意义(P =0.029),ERBB2+患者最低,为80.3％.结论 本组三阴性乳腺癌患者肿块直径超过2 cm比例较高,组织学分级三级发生率较高,但其5年无复发生存率高于ERBB2+患者.     

ER-α基因多态性与无BRCA1/2基因突变的有遗传倾向的乳腺癌的关系

目的 探讨ER-α基因PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性在上海地区无BRCA1/BRCA2基因突变的有遗传倾向的乳腺癌人群中的分布及其与乳腺癌发病风险的相关性.方法 对113例无BRCA1/2突变的家族性/早发性乳腺癌患者和113例正常对照者进行ER-α基因2号内含子的聚合酶链反应扩增,随后进行DNA直接测序鉴定PvuⅡ和XbaⅠ多态性的基因型,比较基因型分布和发病风险的关系;危险度OR及95%CI,应用非条件Logistic回归分析计算.结果 113例病例和113例对照均成功进行测序,ER-α基因PvuⅡ多态性的CC、CT、TT基因型在病例组中的分布频率分别为16例（14.2%）,58例（51.3%）,39例（34.5%）;XbaⅠ多态性AA、AG、GG基因型在病例组中的分布频率分别为76例（67.2%）,34例（30.1%）,3例（2.7%）.分别以CC基因型和AA基因型为参照,PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性与乳腺癌无明显关联;但在绝经前妇女中,PvuⅡ多态性的C/T基因型提高乳腺癌发病风险达2.1倍（P=0.044）;XbaⅠ多态的GG基因型携带者患乳腺癌发病危险降低达9倍（OR=0.11,P=0.058）.基因型的联合分析表明,与CC＋GG基因型相比,同时携带PvuⅡCT和XbaⅠ AA的绝经前妇女患乳腺癌的发病危险增加达11倍（OR=11.4;95% CI 1.12～116.7）,P=0.03.结论 ER-α基因PvuⅡ和Xba Ⅰ多态性可能与有遗传倾向乳腺癌的遗传易感性有关,尤其是绝经前发病者（含早发性）.     

乳腺癌分子分型与预后关系的研究

目的 探讨乳腺癌分子分型与预后之间的关系.方法 回顾性分析2002年1月至2003年12月接受手术治疗的708例原发性乳腺癌患者的临床资料.患者均为女性,平均年龄53岁.根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子受体2(HER2)状态的免疫组织化学结果,将全组乳腺癌分型为:内分泌高反应型、内分泌反应不完全型、三阴型及HER2阳性型,观察不同分子分型乳腺癌的预后,比较各型患者术后的累计生存率,多因素分析筛选预后相关因素.结果 本组内分泌高反应型、内分泌反应不完全型、HER2阳性型及三阴型乳腺癌所占的比例分别为33.2%(235/708)、23.6%(167/708)、21.3%(151/708)和21.9%(155/708).随访3～69个月,中位随访时间40.2个月,100例患者复发或死亡.单因素分析示乳腺癌预后与肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、分子分型、术后辅助放疗及内分泌治疗有关;多因素分析示分子分型和淋巴结状态为乳腺癌的独立预后因素;生存分析示内分泌高反应型乳腺癌的预后好于其他三型.结论 乳腺癌分子分型是预后的独立预测因素,内分泌高反应型乳腺癌预后最好.     

Luminal亚型浸润性乳腺癌

目的 研究Luminal亚型浸润性乳腺癌的临床特点和生存状况.方法 回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2002年1月1日至9月30日收治的162例接受手术治疗、资料完整的浸润性Luminal亚型乳腺癌的临床资料,对其临床特征、复发及生存情况进行分析.结果 162例患者随访4 ～98个月,中位随访时间92个月,41例患者(25.3％,41/162)出现局部复发或远处转移,包括远处转移32例(19.8％,32/162),局部复发2例(1.2％,2/162)及局部复发合并远处转移7例(4.3％,7/162).总的无病生存率为73.1％,5年无病生存率为79.6％;27例死亡(16.7％,27/162),总生存率为82.5％,5年生存率为85.3％.Kaplen-Meier单因素生存分析显示,肿瘤大小、淋巴结状况、临床分期影响患者的总生存时间(P＜0.05);肿瘤大小、淋巴结状况、肿瘤分级、临床分期、PR影响患者无病生存时间(P＜0.05).多因素分析显示,TNM分期、PR和PCNA是影响总生存时间的独立影响因素(OR =0.633,95％ CI:0.411～0.976,P ＜0.05; OR =0.823,95％ CI:1.012～ 3.283,P＜0.05);TNM分期和PR是影响无病生存时间的独立影响因素(OR =3.273,95％CI:1.719 ～6.232,P＜0.01; OR=0.599,95％CI:0.423 ～0.850,P＜0.01).结论 在浸润性Luminal亚型乳腺癌中,PR、PCNA状况均能明显影响患者预后.