免疫治疗阿尔茨海默病的研究及其意义

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,其显著病理特征之一为患者脑内产生由42个氨基酸构成的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ42),目前认为Aβ42的纤维化和沉积是AD发生和发展的一个主要因素.该文就以减轻脑内Aβ42的负荷、阻止和逆转Aβ42的纤维化和沉积为最终目标的免疫治疗AD的主要方法、效果以及其研究意义进行综述,为相关领域的研究者提供参考.     

阿尔茨海默病基因免疫治疗研究进展

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)特征病理改变之一,被认为是AD发生和进展的始动因素。针对Aβ的免疫治疗能减少转基因鼠脑内Aβ水平,并减轻认知功能障碍。但是临床试验由于副作用出现而终止。为探索安全、有效的免疫治疗策略,近来出现了基因免疫治疗法。本文将从基因疫苗的载体、抗原基因、免疫途径和基因佐剂选择来对以Aβ为靶点的基因免疫治疗研究作一综述。     

阿尔茨海默病靶向Aβ疾病修饰治疗：曙光初现

阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的神经系统退行性疾病, 目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。β-淀粉样蛋白(Aβ)级联瀑布假说仍然是目前 AD 发病机制的主流学说, 也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来, 靶向Aβ的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定, 为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验的研究进展, 分析总结了以往靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向Aβ疾病修饰疗法不是十分成熟, 但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。     

阿尔茨海默病的Aβ表达与APOE、PS1基因的相关分析

目的 研究阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的APP基因中Aβ表达量与载脂蛋白E(APOE)基因和早老素1(PS1)基因间相互关系.方法 应用竞争RT-PCR技术,测定52例AD患者、28例血管性痴呆(VD)患者及60名健康老人的外周单核血细胞中Aβ相对半定量表达量(amole/1μg cDNA),以及采用PCR-RFLP方法检测所有研究对象的APOE基因和PS1基因的多态性分布.疾病诊断按DSM Ⅲ-R标准.结果 APOEε4等位基因和PS1的各种基因型对AD患者、VD患者和健康老人的Aβ表达量无显著性的影响,AD患者的Aβ表达量高于其它两组.结论 APOEε4等位基因和PS1基因多态性分布对AD患者的Aβ过度表达无显著性的作用.     

阿尔茨海默病患者血小板淀粉样前体蛋白代谢的改变

目的 通过观察血小板活化后β淀粉样蛋白(Aβ)水平变化,探讨阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者血小板β-淀粉样前体蛋白(APP)代谢特点.方法 分离36例AD患者和30名健康对照的血小板,用免疫印迹检测凝血酶作用后的可溶性APP水平;同时用放射免疫法测定Aβ含量.结果 凝血酶作用后,血小板上清中可以检测到可溶性APP和Aβ.活化后AD患者血小板上清中可溶性APP水平较对照组水平下降31.0%(P＜0.05).凝血酶活化后,AD组血小板上清Aβ水平从(3.1±2.7)ng/L增加至(5.8±3.2)ng/L(P＜0.01),对照组Aβ水平由(6.1±4.4)ng/L增加为(11.5±5.9)ng/L(P＜0.01).AD组Aβ平均增加(2.8±2.1)ng/L,低于对照组增加水平(5.5±3.6)ng/L(P＜0.01).结论 血小板中含有APP的代谢产物可溶性APP和Aβ.AD血小板可能存在APP代谢异常.     

老年性痴呆血浆中Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白的临床诊断意义

目的探讨血浆中β淀粉样蛋白(Aβ)1-42、Aβ1-40及过度磷酸化微管相关蛋白p-tau(181P)对老年性痴呆(AD)的诊断意义. 方法采用分层法选择早期AD患者23例(19≤MMSE≤26, CDR=1),中后期AD患者35例(MMSE＜19, CDR≥2)及年龄、性别相匹配的健康对照组(HC)30例.所采集血标本置EDTA抗凝管中,低温离心取上清,加酸置低温冰箱保存.应用ELISA方法检测血浆Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白水平.结果早期AD患者血浆Aβ1-42浓度较HC组显著升高,随着病情加重AD患者血浆Aβ1-42浓度明显下降,至中后期其水平与HC组差异无显著性.而AD各组患者血浆Aβ1-40浓度与HC组比较差异无显著性.AD患者血浆中可检测到p-tau(181P)蛋白且特异性较高,中后期AD患者血浆p-tau(181P)蛋白浓度较HC组显著升高.结论根据病程将AD患者进行分层并对血标本进行特殊处理,检测血浆中Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白浓度可能成为临床辅助诊断AD的生物指标.     

脑脊液Tau蛋白及β淀粉样蛋白水平对阿尔茨海默病和轻度认知障碍诊断的意义

目的 研究轻度认知损害(MCI)和阿尔茨海默病(AD)患者脑脊液Tau蛋白和β淀粉样蛋白1-42 (Aβ1-42)的含量及其诊断意义.方法 采用酶联免疫吸附法检测32例MCI,30例AD 和31名健康对照者(对照组)脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42的水平.结果 MCI组和AD组患者脑脊液中Tau蛋白浓度均高于正常组, Aβ1-42的浓度均低于正常组,差异均有统计学意义(P<0.05).MCI组和AD组患者脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42的浓度差异无统计学意义(P>0.05).结论 脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42的浓度对MCI和AD的诊断有应用价值,但不能用于MCI和AD鉴别诊断.     

阿尔茨海默病患者脑脊液中葡萄糖、真胰岛素、Aβ_(40)和Aβ_(42)测定

目的检测阿尔茨海默病(AD)患者脑脊液中葡萄糖、真胰岛素、Aβ40和Aβ42水平,探讨AD患者脑内胰岛素及β淀粉样蛋白(Aβ)相关性。方法随机选取35例对照组、48例AD患者,检验其脑脊液中葡萄糖、真胰岛素、Aβ40和Aβ42水平,将AD按轻、中重度分组后与对照组进行比较。结果AD患者各组脑脊液中葡萄糖与相应对照组比较,无显著性差异(P>0.05);AD各组Aβ40与对照组相比,无显著性差异(P>0.05);轻度AD组脑脊液真胰岛素与对照组比较,无显著性差异(P>0.05),中重度AD组真胰岛素较对照组降低,有显著性差异(P<0.05);AD组、轻度AD组Aβ42较对照组降低,有显著性差异(P<0.01);中重度AD组Aβ42较对照组降低,有极显著性差异(P<0.001)。结论AD患者脑脊液中胰岛素和Aβ42异常情况,与疾病的严重程度相关。     

阿尔茨海默病患者血清miR-320a AQP4水平变化及临床意义

目的 探究阿尔茨海默病(AD)患者血清微小RNA-320a(miR-320a)、水通道蛋白4(AQP4)水平变化及临床意义。方法 选取2016年1月-2022年4月濮阳市油田总医院收治的80例AD患者为AD组,另选取同期34名体检健康者为对照组,采用qPCR检测血清miR-320a水平,ELISA检测血清β-淀粉样蛋白(Aβ)42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、AQP4水平,简易精神状态检查表(MMSE)评估认知功能。分析AD患者血清miR-320a、AQP4水平与Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40水平和MMSE评分的关系,及对AD的诊断价值。结果 与对照组比较,AD组血清Aβ42、Aβ42/Aβ40、miR-320a、AQP4水平和MMSE评分降低,血清Aβ40水平升高(P<0.05)。Pearson/Spearman相关性分析显示,AD患者血清miR-320a、AQP4水平与Aβ42、Aβ42/Aβ40和MMSE评分呈正相关,与Aβ40水平呈负相关(P<0.05)。受试者工作特征曲线分析显示,血清miR-320a、AQP4水平单独与联合诊断AD的AUC分别为0.80...     

阿尔茨海默病的血脑屏障研究进展

<正>中枢神经系统退行性疾病如AD、帕金森病、路易体痴呆等,因多数起病较隐匿,病理生理进展缓慢,在整个疾病过程中血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)基本保持完整,因此在这类患者中关于BBB的研究极少受到关注。随着近二十年来免疫治疗在AD研究中的兴起,尤其Aβ主动或被动免疫治疗前后,血脑屏障内外Aβ负荷的变化成为评价治疗效果的主要指标,由此AD状态下对BBB的相关研究引起人们的关注。     

阿尔茨海默病患者外周淋巴细胞对Aβ1-40刺激反应性研究☆

目的探讨阿尔茨海默病(AD)外周淋巴细胞免疫功能的变化.方法淀粉样蛋白肽(Aβ140)等刺激AD患者外周淋巴细胞,测定其增殖功能和凋亡细胞比例;异硫氰酸荧光素(FITC)标记单抗直接标记,流式细胞仪测定T细胞亚群.结果轻、中～重AD组淋巴细胞对Aβ1-40刺激的增殖能力都显著低于对照;白介素-2(IL-2)分泌、白介素-2受体(IL-2R,CD25)表达和T细胞亚群及细胞凋亡在各组间无差异.结论AD病人淋巴细胞对Aβ1-40刺激增殖反应低下,提示AD患者对Aβ1-40清除能力减弱可能与AD发病有关.     

阿尔茨海默病患者Aβ40测定与载脂蛋白E基因关系

目的:探讨阿尔茨海默病(AD)患者体内β淀粉样蛋白(Aβ)的代谢异常。方法:随机选取70例正常人(对照组)、55例AD患者,检验其血浆中Aβ40水平和载脂蛋白E基因(ApoE)多态性,将AD按轻、中重度和不同ApoE基因型分组后与相应的对照组进行比较。结果:AD组、轻度AD组Aβ40较对照组差异无显著性(P>0.05);中重度AD组Aβ40较对照组升高,差异有显著性(P<0.05);有ApoEε4AD组较相应对照组Aβ40升高,有显著性差异(P<0.05),其它组别无显著性差异(P>0.05)。结论:AD患者体内Aβ40异常,与疾病的严重程度相关,与ApoEε4基因型相关。     

脂质筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的特征病理改变之一,Aβ的产生和聚集是AD发生和进展的重要因素之一.脂质筏为膜脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区,具有低流动性,呈现有序液相,富含胆固醇,鞘脂和神经节苷酯GM1.细胞膜的脂质筏参与Aβ的产生及Aβ聚集形成低聚体,脂质筏及其组成成份的异常影响Aβ的产生及Ap聚集形成低聚体.以脂质筏为靶点可能为AD患者的治疗提供一种新的途径,选择性干预APP在脂质筏内的加工过程以调节Aβ的生成可能为一种有效的治疗方法.     

同时测定脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42含量对诊断阿尔茨海默病的意义

目的:为探讨联合分析脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42含量作为生化指标对诊断阿尔茨海默病的意义,以及患者年龄、痴呆严重程度对脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42含量的影响.方法:利用夹心酶联免疫法进行同份标本同时测定,分析了63例阿尔茨海默病(AD)患者与49例帕金森病(PD)、22例非阿尔茨海默型痴呆、10例血管性痴呆、11例正常颅压脑积水以及24例非痴呆的神经科患者脑脊液中Tau蛋白和Aβ1-42的含量.结果:AD组脑脊液中Tau值(pg/mL)明显升高(491.3±379.9),Aβ1-42值(pg/mL)明显降低(486.1±293.5).脑脊液中Tau值及Aβ1-42值与年龄或痴呆的严重程度MMSE得分值间无相关性.结论:同时测定脑脊液中Tau和Aβ1-42含量较单独测定Tau值或Aβ1-42值对于AD的诊断具有良好的特异性.这一方法对于AD的诊断以及其他类型痴呆和不伴痴呆的其他神经系统疾病的鉴别诊断具有意义.但对于区别混合型痴呆的意义尚难确定.     

阿尔茨海默病患者血浆脂联素与Aβ水平的变化

目的 探讨AD患者血浆脂联素、Aβ水平的变化及其与MMSE评分的关系。方法 对20例AD患者(AD组)、20例正常认知老年组的血浆脂联素、Aβ40和Aβ42水平进行检测,比较2组血浆脂联素和Aβ水平的差异,并分析血浆脂联素、Aβ与MMSE评分的关系。结果 AD组MMSE评分、血浆脂联素(APN)、Aβ42和Aβ42/Aβ40均低于对照组(P<0.05)。Aβ40水平与Aβ42水平呈显著正相关、与Aβ42/Aβ40呈显著负相关(P<0.01),Aβ42水平与APN水平呈显著正相关(P<0.05),MMSE评分与Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈显著正相关(P<0.01)。结论 AD组血浆APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40明显降低,其改变与认知功能评分存在一定的正相关性。     

阿尔茨海默病自身抗Aβ抗体对血浆Aβ水平的影响

目的通过比较有无自身抗Aβ抗体的阿尔茨海默病(AD)患者和年龄匹配的健康老年对照者(aNC)血浆Aβ水平之间差异,研究自身抗Aβ抗体对血浆Aβ水平的影响。方法113例AD患者和155例aNC的血浆对Tg2576小鼠大脑组织连续切片进行免疫染色,并进行组织淀粉样蛋白免疫反应(TAPIR)测定。随后,TAPIR阳性和阴性血浆分别与人工合成的Aβ40、Aβ42进行免疫沉降,免疫沉降物经过western blot检测分析其免疫特性。最后通过一种双抗体夹心的ELISA精确定量所有血浆的Aβ水平。结果(1)自身抗Aβ抗体无差异地频繁出现于AD患者(45．1%)和aNC中(41．3%)(P＞0．05),并在免疫沉降过程中表现出与Aβ40更强的亲和力。(2)两组TAPIR 和TAPIR-血浆的Aβ40和Aβ42水平比较均无显著性差异(P＞0．05)。结论自身抗Aβ抗体不足以影响血浆Aβ水平,人类抗Aβ抗体产生和作用机制可能有别于转基因AD动物模型。     

尿液β淀粉样蛋白寡聚体检测在阿尔茨海默病和轻度认知损害中临床意义的初步探索

目的 探索阿尔茨海默病(AD)患者尿液β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体水平及其临床意义.方法 收集60例病例组研究对象:包括轻度认知损害(MCI)组28例、AD组15例、主观认知下降(SCD)组17例;另选择上海市宝山区友谊街道社区认知正常健康者(对照组)19例.收集患者临床信息以及尿液,利用脑脊液Aβ寡聚体检测ELISA试...     

阿尔茨海默病病人的脑脊液蛋白指标改变

目的:为给临床提供诊断阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的客观指标,采用ELISAs法分析了21例AD、28例非AD痴呆、35例其它神经系统疾病患者、50例正常对照者脑脊液标本,观察正常老化和AD进程中脑脊液中Tau、Aβ1～40、Aβ1～42/43变化规律。结果:Tau水平随年龄而增加,AD组Tau水平为(491.5±35.7)ng/L且与临床进程存在相关性,Aβ1～42/43水平为(109.9±73.2)pmol/L,Aβ1～40、Aβ1～42/43为(16.03±4.07)。AD组Tau水平、Aβ1～40/Aβ1～42/43比率显著高于其组及Aβ1～42/43水平低于其他组的结果说明对CSF中Tau、Aβ1～40、Aβ1～42/43的分析可以帮助诊断AD。     

阿尔茨海默病患者的脑脊液tau蛋白及Aβ1-42水平

目的 探讨脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中tau蛋白及β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)对诊断阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的早期诊断价值,寻找AD理想的生物学标志.方法 采用酶联免疫吸附法检测36例AD、24例血管性痴呆患者(vascular dementia,VD)和26名正常对照者(对照组)CSF中tau蛋白及Aβ1-42浓度的变化.结果 CSF中tau蛋白平均浓度:AD组(336±126)ng/L,VD组(183±96)ng/L,对照组(98±54)ng/L,AD组CSF中tau蛋白浓度明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);CSF中Aβ1-42平均浓度:AD组(341β113)ng/L,VD组(457±132)ng/L,对照组(502±167)ng/L,AD组CSF中Aβ1-42浓度明显低于对照组.差异有显著性意义(P<0.05).结论 脑脊液Aβ1-42、tau蛋白浓度的变化,不仅对诊断阿尔茨海默病具有较高的敏感性和特异性,而且亦可作为阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别诊断的生物学指标.     

矢状轴位胼胝体面积测量与脑脊液p-tau蛋白和Aβ1-42含量对阿尔茨海默病早期诊断的价值

目的 评价矢状轴位磁共振成像(MRI)胼胝体面积测量和脑脊液p-tau蛋白及Aβ1-42含量对阿尔茨海默病(AD)早期诊断的价值.方法 根据NINCDS-ADRDA标准诊断的25例可能AD,按MMSE评分分为2组:平均MMSE评分AD1组为20.5±2.5;AD2组均为14.7±3.8.另设健康对照组,平均MMSE评分27.8±1.7.自动测量软件在MRI正中矢状位上对胼胝体面积直接测量.酶标记免疫吸附测定(ELISA)法对各组脑脊液中199位点磷酸化微管相关蛋白(p-tau199)和β-淀粉样蛋白1-42片段(Aβ1-42)含量测定.结果 AD1组的脑脊液中p-tau199(pg/ml)为25.8±3.1,较对照组(17.7±1.5)增高,Aβ1-42(pg/ml)为329.3±15.2,较对照组(522.5±15.1)降低,胼胝体面积较对照组缩小,但程度不显著.AD2组的胼胝体总面积较对照组明显缩小,以整个胼胝体缩小为特点,但尾部改变相对较轻;AD2组与AD1组比较,p-tau蛋白含量升高和Aβ1-42含量(pg/ml)降低的程度更明显,分别为31.3±4.8和318.5±30.8.结论 胼胝体面积测量同时配合脑脊液p-tau蛋白和Aβ1-42含量的测定,不仅对确诊早期AD有帮助,而且能反映AD的病程变化.