PCSK9在高胆固醇血症中的作用研究进展

高胆固醇血症以血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高为特征,PCSK9基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。细胞实验提示,PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体,升高LDL-C水平;人群中PCSK9可以发生两种突变:功能获得型和功能缺失型,分别引起高胆固醇血症和低胆固醇血症。随着人们对PCSK9研究的不断深入,进一步完善了对胆固醇代谢的认识,抑制PCSK9对脂质代谢紊乱相关疾病的防治有重要意义。     

降胆固醇药物新靶标前蛋白转化酶枯草溶菌素9的研究进展

他汀类药物主要用于降低血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及预防心血管疾病,但其临床疗效和机体的耐受性尚存在不稳定性.人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)属于前蛋白转化酶家族,主要由肝脏产生并分泌人血,可促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解,从而参与调控血LDL-C水平.人群中PCSK9的功能获得型或缺失型基因突变与血LDL-C含量、心血管疾病患病率密切相关.可通过负反馈机制上调PCSK9,促进LDLR的降解,从而降低他汀类药物的疗效.因此,抑制PCSK9活性可望成为治疗高胆固醇血症的一种新的有效方法.本文主要综述PCSK9调节胆固醇代谢及其临床应用的研究进展.     

家族性高胆固醇血症的治疗研究现状及进展

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常见的遗传代谢性疾病,其最主要的特征为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平从出生之后就较正常水平明显升高,从而提高了动脉粥样硬化性心血管疾病早发的风险。这极大影响了患者的生活质量及寿命。目前,在传统的降脂疗法(LLT)基础上,随着前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体在临床上的应用,FH患者血浆LDL-C水平得到进一步控制。尽管近年对该疾病的治疗取得了一定进展,但仍有大量患者无法达到治疗目标。本文从FH的特征、国内外指南及患者治疗现状入手,围绕PCSK9、血管生成素样蛋白3(Angptl3)等其他潜在的治疗靶点,对FH患者目前应用及尚在进行研发的降脂疗法和最新进展进行综述。     

家族性高胆固醇血症的药物治疗现状和进展

家族性高胆固醇血症(FH)是基因突变所致血脂紊乱,常见的致病基因有低密度脂蛋白(LDL)受体基因、载脂蛋白B(ApoB)基因、前蛋白转换酶枯草溶菌素9型(PCSK9)基因等.FH是早发冠心病的重要原因.诊断主要根据血清LDL-C升高、早发冠心病、黄色瘤、基因检查结果等.目前,治疗FH的药物主要是他汀类,可联合胆固醇吸收抑制剂或胆汁酸螯合剂.近年,多种新型降胆固醇药物已被批准用于FH的治疗,包括PCSK9抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)抑制剂和ApoB合成抑制剂等.     

PCSK9——高胆固醇血症的新靶点

前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因(PCSK9)是近十年来发现的一种新的致病基因,基因突变主要有功能获得型、功能缺失型,前者通过介导肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解、减少LDLR的数量、降低肝脏对LDLR的清除,引起高胆固醇血症,在脂质代谢中发挥着重要作用。血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病的发生风险呈正相关,使用他汀类等降脂药物后,大大降低了高胆固醇血症患者的LDL-C及冠心病的发病风险,但仍有大部分患者LDL-C未达到理想目标。动物实验及临床试验显示,PCSK9抑制剂可大幅度降低各种高胆固醇患者的LDL-C水平,给高胆固醇血症患者带来了福音;但其发挥作用的确切机制需进一步研究。     

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病。FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应;部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低。罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型。PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。     

PCSK9与脂代谢紊乱

高脂血症所引起的冠心病是全球重大的卫生问题,获得了广泛的关注。血浆中高水平的LDL-C是常染色体显性遗传性高胆固醇血症的主要特征,PCSK9是新近发现的涉及常染色体显性高胆固醇血症的第三个基因,它在胆固醇代谢中起了重要作用。PCSK9的过度表达引起血浆LDL-C水平升高,机制是转录后事件导致LDLR下调。其多态性位点E670G可作为高血浆LDL-C水平的独立预测因子,并与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。随着对PCSK9功能及机制的进一步理解,将扩展我们有关LDL代谢的知识,发展新的血脂控制药物,有助于对冠心病的预防,诊断和治疗。     

PCSK9单克隆抗体降脂治疗新进展

高胆固醇血症是冠状动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素之一,血脂控制良好可降低心血管疾病患者心血管事件的发生风险。他汀类药物是降脂治疗的基石,但仍有降脂效果未达标的情况发生,并可导致多种不良反应。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单克隆抗体是新型降脂药物。家族性高脂血症或心血管疾病患者在应用他汀类药物的基础上,联合PCSK9单克隆抗体可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平,减少并发症发生。目前Evolocumab和Alirocumab两种PCSK9单克隆抗体已被批准应用于临床。     

广东汉族人PCSK9基因E670G位点多态性与冠心病相关性研究

目的通过对中国广东地区冠心病(CAD)患者和健康个体前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/西布曲明9a型(PCSK9)基因E670G位点单核苷酸多态性(SNP)的研究,分析其在CAD患者和健康人中的分布,以及与冠心病和血脂代谢的相关性。结论采集经冠脉造影确诊的CAD患者血液标本165例,健康人血液标本180例,分别提取基因组DNA模板,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析PCSK9基因E670G位点SNP,并用基因测序法验证结果。血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度水平采用酶法测定。结果中国广东地区CAD患者和健康人群在该位点的等位基因频率、基因型频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。CAD患者组和对照组之间TC、LDL-C、HDL-C水平差异具有统计学意义(P<0.05),TG水平差异无统计学意义(P>0.05)。CAD患者组中AA和AG基因型之间LDL-C、HDL-C的差异具有统计学意义(P<0.05),TC、TG的差异没有统计学意义(P>0.05);与非670G携带者比较,670G携带者血LDL-C水平增高,血HDL-C水平降低。AG基因型的冠脉病变支数明显高于AA基因型,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 PCSK9基因E670G多态性与血LDL-C、HDL-C水平,以及冠心病病变严重程度相关联。     

脂多糖上调小鼠肝脏PCSK9升高血浆低密度脂蛋白胆固醇

目的:研究感染和炎症时前蛋白转化酶枯草溶菌素9 ( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)在调节血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)代谢中的作用及其可能的分子机制?方法:用全自动生化仪监测小鼠血浆总胆固醇?高密度脂蛋白胆固醇?甘油三酯?磷脂以及谷氨酸氨基转移酶含量?同时,用快速液相色谱(fast protein liquid chromatography,FPLC)分析混合的小鼠血浆?血浆淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)浓度用酶联免疫吸附法测定?用定量PCR法检测肝脏组织的PCSK9?LDL受体等脂代谢相关基因mRNA丰度,并用Western blot 分析肝组织中LDL受体表达变化?结果:研究发现低剂量脂多糖(liposacaridica,LPS)注射24 h后血浆谷氨酸氨基转移酶无明显变化,小鼠血浆LDL-C增高43.02%,高密度脂蛋白胆固醇增高30.09%?甘油三酯增高27.21%,磷脂增高25.50%?LPS注射组动物的血浆SAA明显增多至(1 271.05 ± 94.13) ng/ml,增多的SAA主要与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白结合?LPS处理诱导肝脏PCSK9基因表达上调,抑制肝脏LDL受体的蛋白表达?结论:研究表明LPS引起肝细胞中PCSK9上调,LDL受体蛋白表达受抑制,同时小鼠血浆LDL-C迅速增多,提示PCSK9抑制LDL受体通路可能通过影响血浆脂蛋白代谢在炎症导致的宿主反应中起重要作用?