p53基因与肝癌耐药机制的探讨

p53基因是与化疗敏感性关联最高的抑癌因子,临床上很多化疗药物就是通过诱导p53依赖的细胞凋亡而发挥作用。肝细胞癌是一种容易对化疗药物产生耐药性的恶性肿瘤。本文从肝细胞癌的耐药机制、p53基因对肝细胞癌耐药机制的影响以及野生型p53基因诱导肝癌细胞凋亡及提高化疗药物敏感性三方面,探讨p53基因在治疗耐药型肝细胞癌上的应用前景。     

人野生型p53基因增强9L胶质肉瘤细胞的化疗敏感性

恶性胶质瘤化疗面临二大难题,一是肿瘤化疗药不敏感和耐药,二是化疗的有效剂量同中毒剂量常很接近.副作用大,在杀伤瘤细胞的同时也杀伤正常细胞.人们在寻找特异性杀伤肿瘤药物同时,还试图利用基因工程技术改变肿瘤细胞的药物敏感性,近来的研究发现放疗和化疗可以引起肿瘤细胞凋亡,而是否发生凋亡同肿瘤 p~53基因的状态有关.本实验证实野生型p~53基因(Wt-p~53)能增强9L胶质肉瘤细胞化疗敏感性,钙通道阻滞剂尼莫地平有协同作用.钙通道抑制剂的作用机制还不完全清楚,但有一些细胞的凋亡并无Ca~(2 )的活动.目前认为凋亡的DNA lader是由于细胞内Ca~(2 )、Mg~(2 )依赖性核酸内切酶把DNA切成180-200bp不同倍数的核酸片段形成的.该酶需要 Ca~(2 )激活.肿瘤细胞凋亡是否由Ca~(2 )通道引起,取决于细胞是否存在Ca~(2 )依赖性核     

凋亡抑制蛋白与卵巢癌化疗耐药

卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一,其病死率在妇科肿瘤中占第一位.化疗耐药是导致其治疗失败、病死率居高不下的重要原因.已有的研究表明,抗凋亡机制在肿瘤细胞发生、发展及化疗耐药中起重要作用.凋亡抑制蛋白(IAPs)是重要的细胞凋亡调节因子,在细胞凋亡中起关键作用.本文主要综述IAPs与卵巢癌化疗耐药的相关进展.     

TRAIL在脑胶质瘤治疗中的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)能选择性杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无损伤。TRAIL死亡受体在脑胶质瘤组织广泛表达,但不同胶质瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡敏感性存在差异,针对耐药机制来选择相应药物干预可以恢复其敏感性。研究发现某些化疗药物、放射线及基因疗法可增强TRAIL对肿瘤细胞的杀伤作用。     

凋亡抑制因子与肿瘤耐药研究进展

bcl-2家族的抗凋亡成员与凋亡抑制蛋白(IAP)家族过表达可抑制细胞凋亡,使化疗药物产生的凋亡信号成为无效信号,导致细胞凋亡减少而产生耐药。以凋亡抑制基因为靶点的基因治疗,可望成为逆转肿瘤细胞耐药的新策略。现综述凋亡抑制因子的作用机制、功能特点、与肿瘤耐药的关系以及逆转耐药的策略。     

凋亡抑制因子与肿瘤耐药研究进展

bcl-2家族的抗凋亡成员与凋亡抑制蛋白（IAP）家族过表达可抑制细胞凋亡,使化疗药物产生的凋亡信号成为无效信号,导致细胞凋亡减少而产生耐药。以凋亡抑制基因为靶点的基因治疗,可望成为逆转肿瘤细胞耐药的新策略。现综述凋亡抑制因子的作用机制、功能特点、与肿瘤耐药的关系以及逆转耐药的策略。     

XIAP与肿瘤化疗耐药关系的研究进展

研究发现,造成肿瘤对化疗药物耐药的重要原因是化疗药物介导的细胞凋亡指数的下降.凋亡抑制蛋白在抑制细胞凋亡中起非常重要的作用,而X连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)是凋亡抑制蛋白家族中作用最强的一种,并且在多种肿瘤组织和细胞中高表达.已有研究证明,其在肿瘤对化疗产生耐药的机制中起重要作用.     

TRAIL在脑胶质瘤治疗中的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）能选择性杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无损伤。TRAIL死亡受体在脑胶质瘤组织广泛表达，但不同胶质瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡敏感性存在差异，针对耐药机制来选择相应药物干预可以恢复其敏感性。研究发现某些化疗药物、放射线及基因疗法可增强TRAIL对肿瘤细胞的杀伤作用。     

多药耐药基因及相关耐药蛋白在肿瘤中的研究进展

化疗是肿瘤治疗的重要方法之一,但多药耐药(MDR)一直是影响其疗效的主要因素.肿瘤细胞中MDR1基因的扩增及其相关耐药蛋白的过度表达,细胞周期和细胞凋亡通路的信号转导相关机制的改变等,是导致化疗失败的重要原因.     

肿瘤坏死因子-α增强化疗机制的研究进展

研究认为肿瘤坏死因子-α增强化疗敏感性的机制:诱导耐药肿瘤细胞的细胞凋亡通路;下调抗凋亡基因p21的表达;抑制被激活的细胞核因子-κB进入细胞核;提高肿瘤组织内血管的通透性,提高化疗药物的抗肿瘤活性.     

凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤化疗耐药关系的研究进展

XIAP是凋亡抑制蛋白IAP家族中的最主要成员之一,在抑制肿瘤细胞凋亡中起着重要的作用,并已在多个研究中被证实参与化疗耐药。全文总结近年来XIAP与肿瘤化疗耐药关系的研究进展,着重从XIAP抑制细胞凋亡机制,以及针对XIAP的肿瘤治疗手段方面,阐述XIAP与肿瘤化疗耐药的关系。     

XIAP与肿瘤化疗耐药关系的研究进展

研究发现，造成肿瘤对化疗药物耐药的重要原因是化疗药物介导的细胞凋亡指数的下降。凋亡抑制蛋白在抑制细胞凋亡中起非常重要的作用，而X连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)是凋亡抑制蛋白家族中作用最强的一种，并且在多种肿瘤组织和细胞中高表达。已有研究证明，其在肿瘤对化疗产生耐药的机制中起重要作用。     

PTEN信号转导通路与肿瘤的多药耐药

基因调控、信号转导通路异常均可引起细胞增殖失控,导致肿瘤发生.肿瘤细胞对化疗药物耐药是肿瘤患者死亡的主要原因.细胞内药物有效浓度的降低、DNA损伤的修复障碍、基因的突变及异常表达、信号转导通路的异常等均参与了肿瘤细胞的多药耐药.张力蛋白同源10号染色体缺失的磷酸酶基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten gene,PTEN)是具有磷酸酶活性的抑癌基因,在多种肿瘤细胞中异常表达,主要通过抑制P13K/Akt/mTOR(mammalian target of rapamycin,mTOR)等多种信号转导通路参与细胞的增殖、凋亡及化疗耐药.因此,上调野生型PTEN的表达,或使用PBK/Akt/mTOR信号通路抑制剂,可逆转肿瘤细胞的多药耐药,提高传统化疗的疗效.     

Fas系统与肿瘤免疫逃逸的研究进展

Fas，又名ＣＤ９５或ＡＰＯ１，是细胞凋亡信号受体，通过与ＦasL结合诱导细胞凋亡。肿瘤细胞既可通过表达FasL的Ｔ细胞凋亡而逃逸免疫监视；又可通过cFLIP调控ＤＩＳＣ水平，上调凋亡抑制基因及诱导Ｆas基因突变等抑制Ｆas介导的细胞凋亡。基于上述机制，可从免疫细胞层面和肿瘤细胞层面两方面调节肿瘤免疫治疗。免疫细胞抗肿瘤凋亡作用可采用激动性抗体阻断其Fas表达、FasL基因或Fas反义寡核苷酸或抗凋亡基因的转入、利用细胞因子保护作用及Caspase蛋白酶抑制剂阻断其凋亡。在肿瘤细胞方面，应用抗Fas抗体、FasL反义寡核苷酸、Fas或Ｂax基因转入肿瘤细胞及某些化疗药物与细胞因子等作用，增加肿瘤细胞Fas敏感性，使之容易被免疫细胞诱导凋亡。     

MAPK信号转导通路在肿瘤化疗耐药中的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是调节细胞增殖和凋亡的重要通路.最近研究发现,MAPK信号转导通路可能参与肿瘤化疗耐药,其作用机制可能是调控耐药相关基因的表达,通过对该通路的干预可以提高肿瘤的化疗敏感性,从而逆转化疗耐药.     

野生型p53基因与双脱水二乙酰卫矛醇联合诱导肝癌HLE细胞凋亡的研究

背景和目的：p53基因是抑癌基因,研究发现在人类肿瘤中p53基因常发生突变。实验证明野生型p53基因不但抑制肿瘤细胞增殖,而且诱导肿瘤细胞凋亡。但是,单独应用野生型p53基因诱导肿瘤细胞凋亡的作用不很明显。因此,野生型p53基因与药物的联合作用来提高肿瘤细胞凋亡率是目前对肿瘤研究的一新领域。本实验通过转染野生型p53基因联合双脱水二乙酰卫矛醇(1,2：5,6-dianhydro-3,4-diacetylgalactitol,DADAG)作用于肝癌细胞株HLE,研究联合诱导肿瘤细胞的凋亡作用。方法：野生型p53基因通过脂质体Lipofectamine介导转染人肝癌细胞株HLE,同时加入DADAG。96h后,用流式细胞仪、DNA电泳方法进行细胞凋亡分析。结果：流式细胞仪分析细胞凋亡结果：阴性对照组为1．4％、转染pUHD10-3组为3．5％、DADAG处理组为32．6％、转染pUHD10-3-p53组为43．4％、转染p53基因及DADAG处理组为74．6％。DNA电泳发现,转染p53基因及DADAG处理组有到DNA梯形条带。结论：野生型p53基因与DADAG均可诱导人肝癌细胞HLE发生凋亡,转染野生型p53基因与DADAG联合作用,有促进肝癌细胞凋亡的作用。     

p53基因在5—氟尿嘧啶致大肠肿瘤细胞凋亡中的影响

目的 p53基因被认为是引起哺乳类动物细胞凋亡的基因,许多抗肿瘤药物是通过引起肿瘤细胞凋亡来发挥其治疗作用的,故p53基因有否突变与化疗药敏的关系较密切.本文通过研究p53基因与5-FU对大肠肿瘤细胞凋亡的影响,旨在探讨p53基因与化疗药物5-FU之间的关系.方法 对手术切除的大肠癌39例标本,用PCR-SSCP法进行p53基因第5～8外显子检测,同时制备肿瘤单细胞悬液,加入5-FU(10μg/ml)和甲酰四氢叶酸钙(5μg/ml,10μg/ml)用TDT法分析5-FU对大肠肿瘤细胞凋亡的影响.全组男性18例.女性21例.Dukes分期:A期4例,B期22例,C期8例,D期5例.结果 大肠癌p53基因突变率为43.6%(17/39例),p53基因突变与Dukes分期,性别,年龄,大体类型等关系不明显.在加入5-FU(10μg/ml)2h,4h,15h于荧光显微镜下均可见典型的调亡小体.药物作用15h后行TDT法分析发现:P53基因突变组细胞凋亡率为16.4±4.89%,而P53基因未突变组(野生型p53基因组)细胞调亡率为26.6±6.80%(P<0.01)结论 5-FU是通过引起肿瘤细胞凋亡来发挥其治疗作用的,p53基因的状态在5-FU作用于大肠肿瘤细胞引起凋亡的过程中起重要作用.     

Fas系统与肿瘤治疗

Fas系统是肿瘤细胞凋亡的重要途径之一,肿瘤的非手术治疗手段如细胞因子治疗、化疗、放疗等除直接或间接发挥细胞毒性作用外,还通过影响肿瘤细胞的Fas、FasL表达而诱导其凋亡,特别是近几年Fas、FasL基因治疗的研究,开创了肿瘤治疗的新途径.     

TRAIL诱导卵巢癌细胞凋亡的基础研究及临床应用进展

【指示性摘要】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。它能和死亡受体结合，启动凋亡信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常组织和细胞没有明显毒性。卵巢癌病人经几个疗程化疗后，常对化疗药产生多药耐药现象，从而使化疗失败，肿瘤复发和转移。TRAIL和化疗药联合应用能逆转卵巢癌细胞的多药耐药性（MDR）。本文就TRAIL诱导卵巢癌细胞凋亡的机制以及对卵巢癌耐药细胞逆转作用做一综述。     

BNIP3基因促细胞凋亡研究新进展

分子靶向治疗将成为未来肿瘤治疗的主导方向.BNIP3作为一种促凋亡基因,其在恶性肿瘤中发挥出的积极促凋亡作用早已引起国内外肿瘤研究学者的广泛关注,尤其是在BNIP3的分子结构、作用机制(尤其是促细胞凋亡的最新进展)、临床实践和应用前景方面.BNIP3基因在缺氧条件下可诱导细胞发生程序性死亡,即细胞凋亡.BNIP3促细胞凋亡线粒体途径根据有否caspase的参与而具有不同的作用机制.此外,BNIP3还可诱导细胞自噬.BNIP3基因甲基化后表达沉默可导致肿瘤细胞耐受缺氧,对放疗和化疗产生抵抗.BNIP3核内转移可使细胞逃避凋亡.BNIP3促细胞凋亡介导的肿瘤治疗研究已获得了成效.BNIP3有望成为一种新型的靶向治疗基因,在未来的肿瘤综合治疗中发挥积极的作用.