(S)-1-烯丙基-2-氨甲基吡咯烷的制备

（S）-1-烯丙基-2-氨甲基吡咯烷（1）是制备新型多巴胺D2-受体正电子发射断层扫描（PET）显像剂18^F-fallypride的中间体。本研究参考文献，用L-脯氨酰胺（2）经烯丙基化、还原制得1（图1），并进行了改进。用烯丙基溴代替价昂且不稳定的烯丙基碘反应制得（S）-l-烯丙基吡咯烷酰胺（3），收率92％（文献：70％）；用LiAlH4在0℃还原（文献：用DIBALH在-78℃反应）后，回流反应24h制得1，操作简便。改进后的1总收率大于50％。     

4''''-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯的合成

4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯(1)是降压药替米沙坦(telmisartan)的合成中间体。本研究参考文献[1～3],用4'-甲基-2-氰基联苯(2)经水解、酯化、溴代制得1(图1),并进行了改进。2在乙醇-水(5∶1)中于80℃反应16h,得粗品纯度99%,可直接用于下步反应。酯化时,文献[1,2]用浓硫酸催化或直接通入异丁烯制取,用HPLC跟踪反应进程,经试验结果不理想。现改在0℃用叔丁醇加DCC酯化,收率90%(文献[2]:86.1%)。溴化时用氯仿代替四氯化碳[3]作溶剂。改进后的1总收率61%。实验部分4'-甲基-2-联苯甲酸(3)500ml三颈瓶中加入2(44.4g,0.23mol)、乙醇-水(5∶1,120…     

2-吡啶甲醛的制备

2-吡啶甲醛（1）是缓泻药比沙可啶（bisacodyl）的中间体，也是合成有机磷酸酯类解毒药的原料。文献用2-甲基吡啶（2）经N-氧化、酰化、水解后再氧化制得1，但所用氧化剂二氧化硒或四乙酸铅毒性大，易造成环境污染；也可用2经氧化、重排酯化、再氧化、重排、水解而得，步骤长、操作繁琐，收率较低。文献用2与碘混合，得到的复合物在DMSO中加热得到1，总收率35％，但是成本较高，不易放大制备。文献以三氯异氰脲酸（3）氯化2得2-氯甲基吡啶，本研究通过控制2、3的投料比和反应时间，得到收率94．3％的2-二氯甲基吡啶（4）；4再经发烟硫酸水解即可得到1，总收率87．9％。改进后的工艺操作简便，成本较低。反应式如下：     

4-溴-2-氯甲苯的合成

4-溴-2-氯甲苯（1）是一种常用的医药、农药中间体。本研究参考相关文献，用4-溴-2-硝基甲苯（2）经铁粉还原制得5-溴-2-甲基苯胺（3），经实验发现2、铁粉和乙酸的投料比为1：3：0．4系最佳反应条件，3收率可达84．7％，纯度97．8％（GC法）。3再同时进行重氮化和Sandmeyer反应制得1。按照传统的方法（即先重氮化，后加CuCl氯代）在0～5℃反应得到的1粗品含量为98．5％（GC法），收率83．4％，但低温操作对设备要求较高，操作也不易控制。研究发现适当改变投料顺序（先加CuCl，再慢慢加入亚硝酸钠，重氮化和Sandmeyer反应同时进行）及投料量（3、CuCl和亚硝酸钠的投料比为1：0．5：1．55，控制滴加亚硝酸钠水溶液的量直至反应体系无大量悬浮物），     

4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的:合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。方法:以2-氰基-4′-甲基联苯为原料,经水解,酯化,溴代3步反应合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。结果:合成了4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯,总收率70%。结论:本合成方法提高了反应收率,简化了操作,降低了成本。     

4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

4-溴-2-氟甲苯经溴代、水解得4-溴-2-氟苯甲醛，再经氰化、甲氧基化、水解和酯化等反应制得4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯，总收率约47％，纯度99．8％（GC法）。     

4＇-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的:合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯.方法:以2-氰基-4′-甲基联苯为原料,经水解,酯化,溴代3步反应合成4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯.结果:合成了4′-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯,总收率70%.结论:本合成方法提高了反应收率,简化了操作,降低了成本.     

1-甲基-3-苯基哌嗪的制备

1-甲基-3．苯基哌嗪（1）是合成抗抑郁药米氮平（mirtazapine）的中间体，可先用2-苯基环氧乙烷和N-甲基乙醇胺反应得到2-[（2-羟乙基）甲胺基]-1-苯基乙醇（2），2经氯化亚砜氯化得到（2-氯乙基）-（2-氯-2-苯乙基）甲胺盐酸盐（3）。3可在相转移催化剂溴化四丁铵作用下与氨水直接闭环得1，收率53．8％也可先与对甲苯磺酰胺在NaH作用下缩合闭环后再脱除磺酰基得到1，收率58．0％（均以3计）。本研究先将3与氨水反应得到（2-氯乙基）-（2-氨基-2-苯乙基）甲胺（4），直接高温闭环得1，操作简便，方法未见文献报道，收率80．5％。     

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4′-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料,经甲基化、F-C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4′-甲氧基异黄酮,再与乙氧基哌啶醚化,最后用氢碘酸在120℃反应3 h,脱去4′-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和,后处理方便,收率高等优点。     

来那度胺合成的新方法

 目的: 优化来那度胺的合成路线。方法：2-甲基-3-硝基苯甲酸（4）经酯化反应、溴代反应制得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（6）,谷氨酸（2）经酯化反应制得谷氨酸二甲酯（3）,3和6经分子间缩合反应,分子内环合反应,硝基还原反应得到最终产物来那度胺（1）。结果：目标化合物结构经核磁共振氢谱(H1-NMR）及质谱（MS）确证。结论：本方法反应条件温和,缩短了反应步骤,降低了生产成本,并且提高了产率,总收率约为40％(以化合物6计)。     

4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯的合成

目的：合成4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯。方法；以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，经水解，酯化，溴代3步反应合成4’-溴甲基-2联苯甲酸甲酯。结果：合成了4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯，总收率70％。结论：本合成方法提高了反应收率，简化了操作，降低了成本。     

2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺改进

目的探索2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺改进方法。方法以2-甲基-5-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应,铁粉／醋酸还原,重氮化水解反应,甲基化反应等4步反应制得2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯。结果还原反应中,用廉价的铁粉／醋酸替代文献采用的昂贵的钯碳／氢气还原体系,收率达95％;甲基化反应中,以碳酸钾替代文献中的NaH,收率达89．1％,新合成工艺的收率由文献收率的63．21％提高到76．33％。结论本方法提出了一条操作简便、条件温和、成本较低并适合放大制备的2-甲基-5-甲氧基苯甲酸乙酯的合成工艺路线。     

3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成

3-甲胺基哌啶（1）是合成氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星（balofloxacin）的重要中间体，文献以γ-丁内酯为原料，经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到1，步骤长，总收率低（仅11．5％）。文献用3-氨基吡啶（2）经甲酰化、氢化铝锂还原制得3-甲胺基吡啶（4）；或用2和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原得到4，4再经Pd／C还原，     

5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐的制备

乙酰丙酸经酯化、溴化得到5-溴或3-溴-4-氧代戊酸甲酯混合物，无需分离，直接与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中反应得N-[（2-氧代-4-甲氧羰基）丁基]邻苯二甲酰亚胺，最后经稀盐酸酸解得到5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐，总收率接近44％。     

反式-4-甲基环己基异氰酸酯的制备

反式-4-甲基环己基异氰酸酯（1）是合成2型糖尿病治疗药物格列美脲（glimepiride）的关键中间体。工业合成1主要有光气法和非光气法。文献[4]用反式-4-甲基环己甲酸（2）和PCl5反应，得到的反式-4-甲基环己甲酰氯（3）与叠氮化钠水溶液在0～5℃反应，经Curtius重排得1，但酰氯易水解，实际操作时影响收率。     

β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成

目的：合成他唑巴坦。方法：以6－氨基青霉烷酸（6－APA）为原料，经溴化，酯化，氧化并脱溴成亚砜后，与三唑反应，再氧化，脱保护基得他唑巴坦。结果：使用30％双氧水氧化生成亚砜，与2－三甲基硅－1，2，3－三唑反应生成2α－甲基－2β－（1，2，3－三唑－1－基）甲基青霉烷－3α－羧酸二苯甲酯，结论：该方法缩短了反应路线，操作简便，总收率24％。     

罗库溴铵重要中间体2α，3α-环氧-16α-滇-5α-雄甾烷-17-酮的合成工艺改进

以表雄酮为起始原料，经过酯化、消除、溴代和环氧化等4步反应合成罗库溴铵重要中间体2α，3α-环氧-16α-洪5α-雄甾烷-17-酮。其结构经^1H—NMR、IR、MS和元素分析确证，改进后总收率由文献的33．9％提高到55．9％。与文献报道的工艺相比，改进后的工艺更为经济、安全、简便、收率更高。     

3-奎宁环酮的制备

4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、与溴乙酸乙酯进行N-烷基化反应制得1-乙氧甲酰基甲基哌啶-4-甲酸乙酯，再经Dieckmann反应制得药物中间体3-奎宁环酮，总收率约70％。     

2-甲基-7-哌啶乙氧基-4'-羟基异黄酮合成工艺的改进

目的对2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮的合成工艺进行改进。方法以对羟基苯乙酸为原料，经甲基化、F—C酰化、环化、水解得2-甲基-7-羟基-4’-甲氧基异黄酮，再与乙氧基哌啶醚化，最后用氢碘酸在120℃反应3h,脱去4＇-位甲基得目标物。结果与结论改进后的方法与文献方法比较具有反应条件温和，后处理方便，收率高等优点。     

6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成

6-溴甲基 - 3,4-二氢 - 2 -甲基 - 4-氧代喹唑啉 ( 1 )是治疗结直肠癌一线药物 [1]雷替曲塞的重要中间体。本文参考文献以间甲苯甲酸 ( 2 )为原料经硝化 [2 ] 、还原[3 ] 、成环 [4 ] 和溴代 [5] 反应制得 1。硝化反应中产物 2 -硝基 - 5-甲基苯甲酸 ( 3)和副产物 3-甲基 -4-硝基苯甲酸 ,难于分离。我们根据两者在水中的溶解度不同 ,摸索出精制条件 ,并以苯重结晶两次 ,得精制品 3,产率 2 0 %。然后经还原反应得 4,收率75%。参考文献[4 ] ,用硫代乙酰胺与 4直接环合得5,反应条件温和、时间短、产率高。 5以 NBS进行溴代反应得 1 ,收率 65%…