自然杀伤细胞受体及抗肿瘤研究进展

自然杀伤(NK)细胞受体研究的进展对NK细胞如何选择性的识别和杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞而避免杀伤正常细胞的认识发生了革命性的变化。NK细胞表面的主要抑制性和活化性受体包括杀伤细胞免疫球蛋白样受体,C型凝集素受体家族,自然细胞毒受体等。临床资料显示,异基因骨髓移植中供受者之间杀伤细胞免疫球蛋白样受体-配体错配引发的异源反应性NK细胞活性可以防止白血病细胞复发。本文主要阐述NK细胞的受体是如何调控NK细胞的杀伤活性及调控NK受体-配体间相互作用提高抗肿瘤效应的方法。     

HLA-G与原因不明复发性流产

HLA-G诱导的母胎免疫耐受是保证胎儿免遭母体排斥、妊娠得以顺利进行的关键。HLA-G属非经典HLA-Ⅰ类抗原,可在胎盘绒毛外滋养细胞选择性高表达,主要通过与NK、T细胞表面的杀伤抑制性受体结合,激活胞内免疫受体酪氨酸抑制基序,抑制杀伤及细胞毒活性。滋养细胞HLA-G表达降低或异常表达,影响其与NK、T细胞的结合而阻碍抑制性信号转导,母胎界面出现NK细胞表型以及NK、T细胞功能异常、功能性细胞因子分泌改变等妊娠期免疫紊乱现象,造成母体对胚胎抗原的免疫攻击,导致引发原因不明复发性流产。     

启动NK细胞细胞毒活性的自然细胞毒受体和协同受体

NK细胞可非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞,以往认为启动NK细胞活性的表面分子包括CD2、CD16和CD69.但近年的研究表明,这些分子并不直接参与NK细胞自然细胞毒活性的启动.后来研究发现,在人类MHC特异性受体p50和NKG2C异二聚体在NK细胞对HLAI +靶细胞的杀伤中发挥作用.但是NK细胞主要溶解HLAⅠ类分子表达低下或缺失的靶细胞.     

NK细胞受体与相关配体

NK细胞表面表达非抗原特异性的受体。按分子结构分类,NK细胞受体可分为Ig超家族和C型凝集素超家族。按其介导的功能,可分为NK细胞激活性受体(NKAR)与NK细胞抑制性受体(NKIR)。NKAR包括介导ADCC的CD16,介导自然杀伤的NKR-P1、与DAP12相偶联的KAR,以及协同刺激受体等。它们多依赖胞浆内ITAM模体传递激活信号。NKIR主要包括KIR与CD94/NKG2复合体,其特异性配体为MHC-I类分子,与NK细胞识别自体细胞密切相关。NKIR需要与NKAR共聚,借助胞浆内的ITIM模体来抑制激活性受体的活化及NK细胞的细胞毒作用。     

杀伤细胞免疫球蛋白样受体

NK细胞表面的受体有杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer cell immnoglobulin-like receptor,KIR)、C型凝集素受体和自然细胞毒性受体.KIR属于Ⅰ型跨膜糖蛋白家族成员,表达在NK细胞和少数T细胞的表面.KIR在功能上有抑制型和活化型两种,它们可与靶细胞膜上的MHC-Ⅰ类分子结合传导抑制性或激活性信号,使NK细胞在肿瘤免疫和抗感染免疫等方面发挥重要作用.本文就KIR的结构、功能及其基因做一综述.……     

肝脏中自然杀伤细胞的表型及功能

自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,也是机体抗感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T淋巴细胞不同,NK细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞,是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。在肝脏中,NK细胞占很大比例,最近研究表明,NK细胞通过直接作用或生物信号间的协同作用活化树突状细胞或直接影响T细胞来调节T细胞的反应。肝脏NK细胞功能主要是通过激活抑制性受体的表达和炎性细胞因子的分泌调节,特别是与脾脏NK细胞相比,肝内NK细胞对白细胞介素(IL)-12、IL-18反应较低。同时,肝脏中含有较多的抑制性受体NK细胞受体2A抗体,缺乏组织相容性复合体Ⅰ类/Ly49受体。     

麦考酚酸体外对肝脏自然杀伤细胞活性及其受体表达的影响

目的 探讨麦考酚酸(MPA)对肝脏自然杀伤(NK)细胞活性的影响及其机制.方法 分离C57BL/6小鼠肝脏NK细胞,用不同浓度MPA处理24 h后,3H-TdR释放法检测NK细胞杀伤活性,ELISA法检测培养上清IFN-γ,IL-2,IL-10含量,流式细胞术检测NK细胞受体NKG2D,NKG2A,Ly49A的表达情况.结果 不同浓度MPA处理后肝脏NK细胞杀伤活性较正常对照明显降低(P＜0.01),IFN-γ,IL-2分泌量降低,而IL-10分泌量增高,NK细胞活化性受体NKG2D和抑制性受体Ly49A的表达下调,抑制性受体NKG2A的表达上调,高浓度的MPA作用后结果更明显.结论 MPA通过下调肝脏NK细胞活化性受体NKG2D并上调抑制性受体NKG2A而抑制肝脏NK细胞活性并影响细胞因子的分泌.     

妊娠期高血压患者NK细胞变化的研究

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complieating pergnancy)是妊娠期特有的疾病.发病率我国为9.4%,国外报道7%～12%.主要表现为在妊娠期出现一过性高血压、蛋白尿等症状,在分娩后即随之消失[1].该病严重影响母婴健康,是我国孕产妇和围生儿病死亡的主要原因之一.目前其病因和发病机制尚不明确,近年随着分子免疫领域的飞速发展,妊娠期高血压免疫学病因引起了越来越多的关注,其研究也日趋深入.目前研究认为基因遗传因素使易感性增加的基础上发生的母胎免疫平衡失调,胎盘屏障作用免疫抑制反应减弱,Th1/Th2平衡紊乱,补体系统的活化,胎盘滋养层细胞过度凋亡等免疫因素是妊高征的主要机制.而NK细胞作为正常妊娠母胎界面免疫调控的主导细胞,能调节滋养细胞浸润,协助滋养细胞重塑子宫螺旋动脉,在妊娠期间机体免疫平衡状态的维持中发挥极其重要的作用.故而对妊高征发病机制的深入研究NK细胞将是一个切入点.     

联合应用NK细胞及CTL对黑色素瘤B16细胞的影响

目的探讨联合应用自然杀伤(NK)细胞及细胞毒T细胞(CTL)对黑色素瘤B16细胞的作用。方法提取NK细胞及CTL,分别用白细胞介素-2(IL-2)(6 000、600IU/L)及植物血凝素(8μg/mL)活化,流式细胞仪检测细胞表面受体,将NK细胞及CTL互为靶细胞及效应细胞进行细胞毒性实验;以黑色素瘤B16细胞为靶细胞检测CTL的杀伤率。结果 NK细胞表面受体NK1.1+的百分比在87%以上,NKp46+在90%以上;CTL表面受体CD3+的百分比在99%以上,CD8+在98%以上。NK细胞与CTL相互无细胞毒性,联合应用NK细胞与CTL明显增加对黑色素瘤B16细胞的杀伤作用。结论联合应用NK细胞及CTL对黑色素瘤B16细胞有协同杀伤作用。     

KIR基因家族的研究进展

自然杀伤细胞（natural killer cell．NK cell）能够识别“自己”和“非己”的特性。主要通过其表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer-cell immunoglobulin-like receptor，KIR）激活性受体和抑制性受体来执行。KIR是表达在NK细胞和部分T细胞表面的一类受体。正常情况下。机体组织细胞表面可表达自身正常主要组织相容性复合体（major histocompability complex。MHC）Ⅰ类分子．这时KIR抑制性受体占主导地位．表现为NK细胞失活．自身组织细胞不被破坏。病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHCI类分子表达减少、缺失或由于MH0I类分子结构发生异常．影响NK细胞抑制性受体对相应配体的识别．此时NK细胞激活性受体的作用占主导地位．表现为NK细胞活化并显示杀伤活性。从而导致病毒感染细胞和肿增细胞坏死或凋亡。