非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算

非劣效抗肿瘤药物临床试验在新药的开发和临床推广应用中具有重要作用,其样本量的估算是临床试验的关键环节。本研究中,结合相关文献,按不同的分析和评价指标（计量指标、计数指标、生存分析）,结合实例探讨需要考虑的效应量和统计特征,以及样本量的估算过程。非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算,首先要明确非劣效界值,然后根据临床试验涉及的不同分析和评价指标确定相应的效应量,选择相匹配的统计特征,才能准确估算样本量。临床试验中,足够的样本量是提高试验科学性和研究结果准确性的重要条件之一。     

国家基本公共卫生服务抽样考核Ⅰ型和Ⅱ型错误概率估算

目的估算应用国家基本公共卫生服务抽样考核方案进行结果推论时可能犯的Ⅰ型和Ⅱ型错误概率。方法设定一系列被考核地区考核指标总体值,按考核方案规定的样本量和考核标准进行抽样结果推论,应用超几何分布和二项分布原理计算Ⅰ型错误概率和Ⅱ型错误概率。结果当被考核地区指标总体值等于考核标准时,造成由合格误判为不合格的Ⅰ型错误概率如下:健康档案动态使用率为0.41、健康档案合格率为0.26、儿童系统管理率为0.32、产后访视率为0.32、老年人健康体检表完整率为0.35、高血压/糖尿病患者规范管理率为0.37、高血压患者血压控制率为0.34、糖尿病患者血糖控制率为0.43、重性精神疾病患者规范管理率为0.50。当被考核地区指标总体值低于考核标准0.05时,上述各指标由不合格误判为合格的Ⅱ型错误概率分别为0.41、0.54、0.53、0.53、0.51、0.50、0.57、0.47和0.38。结论现行各项考核指标的样本量容易将不合格地区误判为合格地区,为避免误判,应提高指标抽查考核的样本量。     

单样本和两样本单侧Z检验P值的理论分布及应用

目的探讨单样本和两样本Z检验P值的理论分布及其与α、1-β、δ和σ的数量关系.方法分别以单样本均数(率)、两样本均数(率)比较的Z检验,说明P值的概率密度分布和累积分布函数及其曲线图.结果给出了备择假设成立时,P值分布的百分位数及其与n、β、δ的数量关系.结论应用P值分布的百分位数可估计单侧假设检验中犯第二类错误的概率和检验功效.     

一种临床试验中的适应性样本量调整方法

目的介绍一种临床试验中的适应性样本量调整方法,并探讨样本量调整后统计分析方法的第Ⅰ类错误率及检验效能。方法通过montecarlo模拟的方法研究n1大小对最终样本量Nf的影响,并估计最终方差偏移大小;同时模拟研究样本量调整后统计分析方法的第Ⅰ类错误率及检验效能大小。结果(1)模拟结果显示运用该样本量调整方法所得到的最终样本量Nf非常接近其真实值N0,尤其在π=0.4时进行样本量调整。(2)同时模拟结果显示所介绍的样本量调整后的校正t检验方法不仅能有效控制第Ⅰ类错误率α并且能充分满足试验检验效能(1-β)。结论该样本量调整方法研究结果是在一般两样本单侧t检验条件下得到也可应用于优效或非劣效设计的临床试验中。     

多水平模型在生物等效性评价中的应用(Ⅰ)

探讨多水平模型在生物等效性评价中的应用价值.以2×4试验设计的抗高血压药生物等效性评价为研究实例,研究多水平模型对效应指标值的变异即方差的分解方式,并与FDA推荐的矩法所获得的方差分量进行比较.对比传统FDA推荐的生物等效性评价标准,研究利用多水平模型直接进行平均等效性、群体等效性和个体等效性评价的可行性.对于2×4试验设计的单变量两水平模型获得ln(AUC)指标的方差分量如试验药T的总方差σ_(TT)~2、个体间方差σ_(BT)~2和个体内方差σ_(WT)~2以及参比药R的总方差σ_(TR)~2、个体间方差σ_(BR)~2和个体内方差σ_(WR)~2,与FDA推荐的矩法所获得的结果非常接近.实际应用中,根据FDA提出的生物等效性评价的标准和程序进行评价,直接用多水平模型的估计值进行平均、群体和个体等效性评价,两者结果一致.多水平模型适合于交叉设计的生物等效性评价,相对于FDA推荐的方法,多水平模型对于复杂的有影响因素的交叉试验设计更容易估计方差分量,进而可以评价平均、群体和个体等效性,实际应用上更具有灵活性,为生物等效性评价提供了新的思路和方法.     

模拟验证等效性检验中β的单、双侧取值

目的 研究临床试验中等效性检验的样本量的计算问题.方法 在概括总结影响等效性检验的样本量与检验效能的几个主要因素（α、β、θ、△、σ）的基础上,重点介绍了等效性检验中α与β的确定与含义,并指出了文献中所存在的分歧;然后利用计算机抽样模拟的方法,依据不同设计类型、不同参数取值下计算的样本量,模拟估算所对应的检验效能.结果 模拟验证了β应该取单侧还是双侧并给出了较为合理的解释.结论 在等效性检验的样本量估算中,当θ为0时,β取双侧;当θ不等于0时,β取单侧.     

用t检验比较多个均数犯Ⅰ类错误概率的SAS电脑实验

在"医学统计学"课程教学中,对于多个均数的比较能否用t检验,往往是通过讨论说明直接用t检验可增大犯Ⅰ类错误的概率,从而引出方差分析的方法.针对这一部分内容的教学,如果辅以相应的电脑实验则可帮助学生理解"多个均数的比较不宜用t检验代替"的缘由.然而在现有的教材里,主要存在两个问题:(1)犯Ⅰ类错误的判定不明确;(2)得出的犯Ⅰ类错误的概率不符合概率的统计定义[1].     

自适应设计中盲态和揭盲状态样本量调整的模拟比较

目的 通过对盲态和揭盲状态下内部预试验(IPS)样本量调整的模拟比较,确定自适应设计中相对合理的样本量调整方法.方法 利用蒙特-卡罗(Monte Carlo)模拟不断改变IPS的样本量,在盲态和揭盲状态下分别比较I型错误和检验效能.结果 两种状态下Ⅰ型错误和检验效能没有本质区别.结论 盲态样本量调整更可取.     

小样本内部预试验自适应设计中Ⅰ型错误和检验效能的控制及模拟

目的 通过盲态下内部预试验IPS( internal pilot study)样本量调整的模拟分析,探索小样本下有效控制Ⅰ型错误、保证检验效能的合理统计方法.方法 利用蒙特-卡罗( Monte Carlo)模拟不断改变两总体间的均值差,固定方差,在盲态下采用随机化检验进行统计分析,计算Ⅰ型错误和检验效能随均值差的变化情况.结果 盲态下Ⅰ型错误未超过检验水准,检验效能略有降低.结论 盲态小样本下调整样本量时,采用随机化检验可有效控制Ⅰ型错误.     

基于生存资料探讨Ⅱ/Ⅲ期无缝设计靶向人群选择策略研究

目的尽管对临床试验的数据进行事后分析可以鉴别出有意义的亚组人群,但是,这往往需要额外的验证性试验,导致研发周期延长,成本增加。据此,本文提出在无缝试验的设计阶段既考虑全人群效应也考虑亚组效应,并对该试验设计方案的统计学性质(I类错误,检验效能)进行评价。方法采用两阶段无缝设计的思想,在一阶段结束后同时对替代指标无进展生存期及主要研究总生存期指标进行期中分析,判断是只有亚组、只有全人群或两者均进入下一阶段的研究。二阶段结束后,采用Fisher法合并两个阶段的信息对主要研究指标OS进行最终的分析。结果观察OS与PFS不同相关程度下对总I类错误的影响,结果显示I类错误均能控制在0.025以内;不同情境下做出正确选择的概率均较高,试验结果与现实接近。结论在肿瘤临床试验中,若事先已存在某个亚组人群疗效更好的假设,且能通过一定的方法筛选出这些亚组人群,则可采用本文提出的试验设计方案,达到缩短临床试验周期、降低研究成本的目的。     

基于内部预试验方差及组间差值的样本量调整模拟

目的 通过盲态下内部预试验IPS样本量调整的模拟分析,探索协变量存在前提下有效控制Ⅰ型错误、保证检验效能的合理统计方法.方法 利用蒙特-卡罗法模拟存在协变量时的两阶段自适应设计过程,分别采用协方差分析法和方差分析法分析两阶段数据,采用合并P值法确定检验的最终结果,比较两种方法对Ⅰ型错误、检验效能值的影响.结果 采用方差分析的Ⅰ型错误膨胀较协方差分析要大,检验效能也较协方差分析略低,但是Ⅰ型错误的增大更明显.结论 根据第一阶段的方差和组间均值差调整样本量时,如果存在协变量,应采用协方差分析方法分别分析第一、二阶段的数据,然后采用合并P值法做出统计推断.     

临床试验

1．定义：临床试验是根据一定的条件选择研究对象，按随机化原则分为实验组和对照组；实验组接受待评价的药物、治疗或预防措施，而对照组则不接受这些处理；对两组研究对象用相同方法随访观察相同的时间，测量和比较两组间疾病的临床转归(痊愈、好转、死亡)或发病等指标是否存在差别，以期评价治疗和预防措施的效果。     

随机缩减法在拒绝型O’Brien & Fleming成组序贯设计中的应用研究

目的比较随机缩减法中条件功效和不同先验分布下的预测功效两类指标的优劣。方法以试验组和对照组的两样本均数比较的统计优效性检验为分析目的,在拒绝型O’BrienFleming(OBF法)成组序贯设计的条件下,通过设定不同SCP的拒绝阈值γ,在每个期中分析阶段计算CP及不同先验下的PP,并计算各指标相应的Ⅰ类错误、检验功效Power、平均样本量以及平均阶段数。结果当SCP终止条件为γ=0.80,无信息先验PP的Ⅰ类错误能稳定在0.05处左右,而CP和enthusiastic先验PP的Ⅰ类错误则出现明显膨胀;当SCP终止阈值为0.85和0.90,能明显抑制CP和不同先验下的PP的Ⅰ类错误的膨胀;当五阶段OBF功效设定在90%及SCP终止阈值为0.80的条件下,CP、无信息先验PP以及enthusiastic先验PP功效分别为87.6%、84%和86.5%。结论在期中分析次数较多的OBF成组序贯设计条件下,无信息先验PP效果优于CP;在阳性研究中,SCP能大幅减少成组序贯试验所需的期望样本量和期望阶段数。随着SCP终止阈值的增大以及期中分析次数的减少,CP和不同先验PP的功效均会出现明显的下降,而CP和不同先验PP的Ⅰ类错误的膨胀则会被抑制。随机缩减法相关指标对于临床试验有效性监测具有较高的参考价值。     

meta分析预测法在二分类终点临床试验中的应用

目的 探讨meta分析预测(meta analytic predictive, MAP)法在二分类终点临床试验中借用历史对照组数据的信息。方法 通过模拟试验评价历史试验数据的异质性及先验数据冲突对于研究的Ⅰ类错误及检验效能的影响，并对Secukinumab治疗强直性脊柱炎的实际案例进行分析。结果 当先验数据冲突不存在时，MAP方法能较好地控制Ⅰ类错误并提高检验效能。随着历史试验间异质性增加，Ⅰ类错误会略有膨胀而检验效能略有降低。当先验数据冲突时，会造成Ⅰ类错误膨胀，若历史试验利于试验组优于对照组的结论时检验效能会增加，反之检验效能会降低。Secukinumab治疗强直性脊柱炎的案例显示，MAP方法能够在新试验对照组样本量较少的情况下，借用历史试验信息，可以识别出试验药与对照药的差异。结论 本文对临床试验中信息借用的MAP方法提供了方法学和案例研究支持，评估了先验数据冲突及异质性对信息借用的影响，具有较强的实用价值。     

医学期刊编辑对诊断筛查试验类稿件审查的要点探讨和建议

【目的】 探讨医学期刊编辑对诊断筛查试验类稿件的审查要点,以提高编辑对诊断筛查研究的认识。【方法】 通过文献审读和学习,梳理编辑工作经验,总结诊断筛查试验类稿件的审查要点。【结果】 在诊断筛查试验类稿件的审查中,对于研究设计、评价指标和结果报告3个方面,编辑应审查作者是否合理选定“金标准”、正确选择研究对象和估算样本量、进行同步盲法比较、正确使用预测值并注意区分准确度和符合率、保持评价指标名称前后一致、准确制定诊断临界值、报告指标值所用原始数据和区间估计值,以及正确比较指标值的差异。【结论】 医学期刊编辑应加强诊断筛查试验类稿件的审查,以进一步提高审稿能力和诊断筛查试验类论文的出版质量。     

基于MonteCarlo模拟的非参数多重比较方法评价

目的 在实际中经常遇到选择哪种非参数多重比较方法的问题,本文考察了五种非参数多重比较方法的性能,并对实际中采用合适的方法提出建议.方法 本文考察了Dunn_z,扩展的t检验法,以及秩次转换后的Bonferroni (R_BON),SNK(R_SNK)和LSD( R_LSD)这五种方法,用Monte Carlo模拟来考察五种方法的第一类错误、第二类错误以及判对率,用SAS宏功能编程实现.结果 扩展的t检验法与R_LSD等价,R_LSD、R_SNK、R_BON以及Dunn_z犯第一类错误的概率依次减小,但检验效能也依次减小.四种方法受样本量和组数的影响不同.结论 R_BON和R_SNK是两种较优的方法.在实际中,当组数较小时,或组数较大且样本量也较大时,可以选用R_BON:而如果组数较大,样本量较小时,可以选用R_SNK.     

慢性病研究中的统计知识简介(二)

4 样本例数估算样本例数估算是在保证科研结论具有一定可靠条件下,确定最小观察例数.一般样本例数估算见文献.现介绍常用的两样本比较的样本例数估算.4.1 两样本均数比较按正态近似原理估算公式为:n=(μ_α+μ_β)~2[(k+1)/k]σ~2/δ~2 (4.1)式中总体方差σ~2可用样本方差S~2估计,S~2=(S_e~2+kS_c~2)/(1+k),差值δ=|(?)_e-(?)_e|,(?)_e、(?)_e与S_e、S_c分别为试验组、对照组的均数、标准差,试验组样本例数为n,对照组样本例数为kn,当k=1时两组样本例数相等.一般按正态分布估算的样本例数加2,即近似用t分布估算的样本例数.例2 某医师研究吲(?)酰胺治疗原发性高血压的疗效(?)经预试验得治疗前后舒张压差值(?)资料     

定量纵向数据缺失值处理方法的模拟比较研究

目的比较末次观测结转法(LOCF)、重复测量的混合效应模型法(MMRM)、多重填补法(MI)在处理纵向缺失数据中的统计性能。方法以双臂设计、4次访视、3种访视间相关程度为应用背景,采用Monte Carlo模拟技术,产生模拟完整纵向数据后考虑两种缺失比例和三种缺失机制,即完全随机缺失(MCAR)、随机缺失(MAR)和非随机缺失(MNAR)的缺失数据集。以完整纵向数据的分析结果为基准,评价不同处理方法的统计性能,包括Ⅰ类错误、检验效能、组间疗效差的估计误差及其95%置信区间(95%CI)宽度。结果所有情况下,MMRM和MI均可控制Ⅰ类错误,检验效能略低于完整数据;LOCF大多难以控制Ⅰ类错误,检验效能变异较大。多数情况下MMRM和MI的点估计误差较低,LOCF则表现不稳定。所有情况下,MI的95%CI最宽,MMRM次之,LOCF最窄。结论 MCAR和MAR缺失机制下,MMRM与MI的统计性能相当,受各种因素影响较有规律,可根据实际情况选择其中一个作为主要分析。LOCF因填补方法的特殊性使得变异较小,精度较高,但其最大的缺陷是不够稳健且不能有效控制I类错误,需谨慎使用。基于MNAR缺失机制对缺失数据进行敏感性分析以考察试验结果的稳健性是必要的。     

贝叶斯响应变量适应性随机化模拟预测评价方法初探

目的探索贝叶斯响应变量适应性随机化的模拟预测评价方法,为研究者在临床试验中合理设计随机化方案提供借鉴。方法通过不同参数组合成不同场景,使用R语言编程实现试验模拟过程,构造评价指标,结合模拟试验结果对不同场景作出评价。结果在结局指标为二分类高优变量的两臂临床试验中,可以通过调整分配概率更新频率、固定随机化阶段长度、分配概率算法调节参数及各处理组的先验概率分布,获得理想的检验功效及伦理性。在试验前可以通过提高试验成功界值、降低分配概率更新频率、增加均衡分配期长度三种方法降低试验整体一类错误率,以满足监管部门的要求。结论本研究提出的贝叶斯响应变量适应性随机化模拟预测评价方法可通过设定场景参数模拟试验,从控制一类错误、保证检验效能、提升伦理性等方面较全面评价随机化方案的合理性。     

单组目标值试验样本量计算方法的比较研究

目的探讨设计以率作为终点评价指标的单组目标值试验时,不同样本量计算方法间的区别。方法通过样本量计算原理与计算结果的比较,分析不同样本量计算方法间的差异,进一步通过MonteCarlo随机模拟方法,探讨使用不同方法所得样本量估计实际的检验把握度,验证所得结果的正确性。结果当预计事件发生率P和目标值P。相差10％时,近似正态法和一般精确概率法所得样本量和把握度较相近,但是当P接近1．0时（P〉0．85）,精确概率法所得样本量略低于近似正态法,且把握度明显低于近似正态法。小概率事件的精确概率法所需样本量始终低于近似正态法和一般精确概率法。随机模拟显示,在相同的参数设置下,近似正态法给出的样本量能够提供足够的研究把握度,而小概率事件的精确概率法所得样本量能提供的把握度过低。结论如果要检验某医疗器械的使用成功率是否不低于某个临床认可的标准,按照近似正态法计算的样本量,更能提供足够的检验把握度,尤其对于小规模的临床试验。