复发性流产的病因学研究进展

复发性自然流产（recurrent spontaneous abortions,RSA）被定义为与同一性伴侣发生连续3次或3次以上在妊娠24周前的流产。而现在国际上将2次或2次以上发生在妊娠20周之前的妊娠产物或胎儿丢失（体重〈500g）称为复发性流产（RSA）。流行病学研究发现在育龄妇女中1%-5%经历过反复自然流产。现就复发性流产的病因学研究进展综述如下：、     

复发性流产治疗进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产。近年来生殖免疫研究表明，复发性流产的原因约50％～60％与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发性流产机制的研究和治疗的发展，目前治疗成功率己超过90％。为此，国内外学者已经使用了多种免疫治疗方法，其中最常用的方法是主动免疫疗法和被动免疫疗法。另外，国内外学者对RSA的治疗作了大量的临床研究，在抗凝疗法等方面也取得了一定的效果。现就RSA的治疗综述如下。     

抗心磷脂抗体与反复自然流产的研究进展

反复自然流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）是妊娠期常见一种并发症,其病因非常复杂。近年来的生殖免疫学认为,抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibodies,ACA）的存在与流产的发生有着密切的关系。笔者就ACA的性质、导致自然流产的机制以及治疗研究进展等作一综述。     

TGF-β超家族信号在复发性流产中的研究进展

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是一种复杂的妊娠并发症,在育龄夫妇中发生率逐年升高,严重危害全世界女性的生殖健康。RSA的病因复杂,目前研究认为与基因表达异常、免疫失调、内分泌改变等因素密切相关,而临床上尚缺乏RSA早期诊断标志物和个体化的精准治疗策略。因此,探索RSA发病的分子机制并寻找早期、高效的诊断和干预靶点具有重要的临床意义。研究认为TGF-β超家族参与妊娠早期母体-胚胎界面多种细胞生物学活动,如细胞分化、增殖、黏附、侵袭和凋亡,与RSA密切相关。本文对TGF-β超家族相关分子和信号通路在RSA中影响滋养细胞侵袭和子宫内膜蜕膜化进行综述。     

封闭抗体不足性复发性自然流产的临证心得

复发性流产（RSA）是指临床上连续2次或2次以上的自然流产,发生率占妊娠总数的0．4％-0．8％,其中40％-80％左右的反复自然流产患者原因不明,根据RSA免疫病因学分析,封闭抗体（BA）缺失是导致RSA的重要原因之一。目前治疗尚无理想的方法。泰山磐石散系保胎名方,临床疗效颇受推崇,我们对封闭抗体不足性RSA的患者使用本方,取得较好的疗效,在此抛砖引玉,以飨读者。      

复发性流产患者病因构成分析

背景　复发性流产（RSA）发病率呈逐年上升趋势，严重影响妇女身心健康，目前现代医学对RSA的病因和发病机制尚未完全明确。目的　了解RSA病因的分布情况，以及流产孕周与流产次数和RSA病因之间的关系。方法　选取2018年在新疆医科大学第二附属医院确诊为RSA的患者198例，收集患者的一般资料包括年龄、自然流产次数、流产孕周，并筛查患者的病因：染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常等，并对这些资料进行回顾性分析。根据患者的流产孕周，分为早期RSA组（<12周）（155例）和晚期RSA组（≥12周）（43例）；根据流产次数分为2次组（123例）和≥3次组（75例）。分析RSA患者各病因所占比例，以及RSA病因在不同流产孕周组和不同流产次数组间的差异。结果　198例RSA患者，染色体异常9例（4.55%），生殖道解剖结构异常11例（5.56%），内分泌系统异常36例（18.18%），生殖道感染14例（7.07%），自身免疫异常30例（15.15%），不明病因98例（49.49%）。晚期RSA组患者生殖道解剖结构异常发生率大于早期RSA组，不明病因发生率低于早期RSA组（P<0.05）；早期RSA组与晚期RSA组患者染色体异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。流产次数2次组和流产次数≥3次组患者染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常、不明病因发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论　导致RSA的病因有多种，包括染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常及不明病因等多种因素，其中不明病因的RSA占多数；生殖道解剖结构异常对妊娠晚期的影响大于妊娠早期。     

IL-12、IFN-γ与复发性流产的相关性研究

目的：测定复发性流产（RSA）患者血清IL-12、IFN-γ水平,探讨IL-12和IFN-γ与复发性流产发病的关系。方法：采用酶联免疫吸附法检测RSA患者30例(RSA组), 血清IL-12、IFN-γ水平,并以正常早孕妇女25例 （NEP组）及健康未孕妇女25例（NNP组）作为两个对照组。结果：RSA患者血清IL-12、IFN-γ水平显著高于正常早孕妇女及正常未孕妇女（P<0.05）,且两者水平呈正相关性（r=0.580,P<0.01）,正常早孕妇女血清IL-12、IFN-γ水平低于未孕妇女但无统计学意义（P>0.05）。复发性流产患者流产次数与血清IL-12和IFN-γ水平差异无显著性（P>0.05）。结论：IL-12和IFN-γ在复发性流产发生机制中起一定的作用。     

湖州地区复发性流产患者中易栓症相关指标筛查的意义

目的分析湖州地区复发性流产（RSA）患者中易栓症相关指标筛查结果,探讨其检测对预测RSA的意义。方法以2019年11月至2021年8月湖州市妇幼保健院生殖中心的RSA患者67例为观察组,同期正常妊娠孕妇137例作为对照组。对两组孕妇凝血功能指标和狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（ACA）及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（β2-GPⅠ）等指标进行检测,分析不同指标水平与RSA的关系,评价单一检测或联合检测对诊断RSA的筛查价值。结果观察组Fib、D-二聚体、狼疮抗凝物比值（LAR）、ACA（IgM）及β2-GPⅠ（IgM和IgA）水平均明显高于对照组,差异均有统计学意义（均P＜0.05）。ROC曲线分析显示,D-二聚体和LAR对诊断RSA的AUC为0.858和0.861。联合LAR、ACA（IgM）、Fib、D-二聚体4个指标诊断RSA的AUC可达0.923,灵敏度为0.821,特异度为0.942。结论湖州地区RSA孕妇中易栓症相关指标水平均有显著升高,联合易栓症相关指标和凝血功能相关指标可以有效筛查RSA风险。有必要加强孕妇筛查,及早发现流产高风险孕妇,避免不良妊娠结局再次发生。     

基于辅助生殖人群的复发性流产夫妇染色体核型回顾性分析

目的 分析实施辅助生殖技术夫妇的外周血染色体核型,为临床诊疗和遗传咨询提供理论依据。 方法 回顾性分析2015年1月至2018年12月山东大学附属生殖医院实施辅助生殖的1 438例(719对)复发性流产(RSA)患者及3 292例(1 646对)自然流产1次患者的外周血染色体核型,比较染色体变异的种类、发生率及其在男性和女性中的比例差异,分析流产次数与染色体核型的关系。 结果 1 438例(719对)RSA患者中检出染色体变异320例,其中男性染色体变异165例,女性染色体变异155例;染色体结构畸变占染色体变异的57.58%,其中相互易位比率最高;不同性别1次流产组与RSA组间染色体互相易位和罗伯逊易位差异均有统计学意义(P<0.001),染色体倒位差异无统计学意义(男:P=0.21;女:P=0.83);随着流产次数的增加,男女性染色体畸变率趋势差异均有统计学意义(P<0.001)。 结论 实施辅助生殖人群中自然流产1次患者的染色体畸变率低于RSA患者;RSA患者的染色体异常以染色体易位多见,且染色体畸变率与流产次数无关。     

复发性流产的病因学与治疗

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)病因十分复杂,发生2次或2次以上的流产患者约占生育期妇女的5%[2].病因主要包括遗传因素、感染因素、免疫紊乱、内分泌紊乱、子宫解剖结构异常、环境等因素;除此以外,仍有许多RSA的发病原因不明,称之为不明原因的复发性流产.随着现代分子生物学的发展,对RSA病因的深入研究将为临床有效治疗该疾病提供理论依据.现将RSA的病因学和治疗新进展综述如下.     

免疫型复发性流产的发病机制及诊断和治疗

复发性流产（RSA）是临床上难以处理的不育症,发病率占妊娠总数的1%~5%。在从20世纪80年代末开始的针对RSA免疫发病机制与临床诊治的系统性研究过程中,发现RSA的发生与患者系统免疫和局部免疫异常有关,其中自身免疫型RSA主要与抗磷脂抗体（APA）阳性有关,而同种免疫型RSA则与母胎免疫耐受失衡有关。建立了系统的免疫型RSA病因筛查流程和诊断体系,其中在国际上首创的ACL＋β₂-GP1双指标联合多次检测技术为免疫型RSA的分型诊断提供了有效手段;结合孕前和孕期临床多指标动态监测,在国际上首创小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和淋巴细胞主动免疫治疗,并对接受免疫治疗患者的子代进行随访,验证了该疗法的安全性和有效性。该项研究成果解决了长期以来困扰临床医师的RSA病因诊断难、治疗难等问题,极大地提高了我国RSA的诊治水平。     

反复自然流产患者NO与Th1/Th2型细胞因子水平的变化

目的　探讨NO与Th1/Th2型细胞因子的水平在反复自然流产发病中的作用及相互关系。方法　应用硝酸还原酶法测定 3 0例非孕妇女、97例正常妊娠妇女、3 0例人工流产组、10 1例反复自然流产患者血清及胎盘中NO的含量。同时采用酶联免疫吸附试验测定血清中TNF、IL 6、IL 10的水平变化。结果　反复自然流产患者TNF、IL 6、NO的含量明显高于正常对照组 (P <0 0 5 >,IL 10的水平明显低于正常对照组 (P <0 0 1>,且NO的含量与IL 10呈负相关 (r =- 0 5 2 ,P <0 0 5 >,而与TNF的含量呈正相关 (r =0 72 ,P <0 0 5 )。结论　正常水平的NO维持正常妊娠的生理变化 ,含量过高可导致反复自然流产 ;Th1/Th2型细胞因子与反复自然流产有关 ,两型因子间的平衡受多种因素的调控 ,其中NO在调节Th1/Th2型细胞因子的平衡中起重要的作用     

NLRP3 inflammasome: a new therapeutic target for high-risk reproductive disorders?

The NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome is a key regulator of the host''s immune response, and many immune and metabolic disorders are linked to its activation. This review aimed to investigate and clarify the relationship between this inflammasome and high-risk reproductive disorders. Papers cited here were retrieved from PubMed up to August 2020 using the keywords “NLRP3” or “NALP3”, “caspase-1”, “endometriosis”, “gestational diabetes”, “interleukin (IL)-18”, “IL-1β”, “pre-eclampsia (PE)”, “preterm birth”, “polycystic ovarian syndrome (PCOS)”, “recurrent spontaneous abortion (RSA)”, and combinations of these terms. The results show that NLRP3 inflammasome is associated with various high-risk reproductive disorders and many inflammatory factors are secreted during its activation, such as IL-1β induced during the development of endometriosis. PCOS is also associated with activation of the NLRP3 inflammasome, especially in overweight patients. It also participates in the pathogenesis of RSA and is activated in fetal membranes before preterm birth. The placentas of pregnant women with PE show higher expression of the NLRP3 inflammasome, and gestational diabetes mellitus occurs simultaneously with its activation. Current evidence suggest that the NLRP3 inflammasome plays an important role in female reproductive disorders. New treatment and management methods targeting it might help reduce the incidence of such disorders and improve neonatal outcomes.     

复发性流产患者绒毛组织中白细胞介素-6和白细胞介素-18的表达

目的研究白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-18(IL-18)在复发性流产(RSA)患者绒毛组织中的表达,探讨RSA的发病机制。方法采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应技术,检测63例RSA妇女(RSA组)及50例正常早孕妇女(正常组)绒毛组织中IL-6 mRNA和IL-18 mRNA的表达水平,并将两者进行相关性分析。结果 RSA组绒毛组织中IL-6 mRNA的表达水平显著低于正常组,IL-18 mRNA水平显著高于正常组,相关分析显示,RSA组IL-6与IL-18 mRNA两者之间表达水平呈负相关(r=-0.49,P<0.01)。IL-6 mR-NA的表达水平与RSA患者流产次数无关,而IL-18 mRNA表达水平随着流产次数增多而增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论正常妊娠较RSA患者绒毛组织IL-6水平高,当IL-6表达降低或IL-18升高时,可能导致RSA,其中IL-18水平与流产次数呈正相关。     

血管生成素和血小板反应蛋白在复发性流产(RSA)患者绒毛组织中的表达及其与血管生成的关系

目的 检测血管生成素（angiopoietin,Ang）、血小板反应蛋白（thrombospondin,TSP）在复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）患者绒毛组织中的表达及与血管生成的关系。方法 选取2015年6月至2016年6月于复旦大学附属妇产科医院行流产清宫术的50例患者为研究对象,对照组为正常妊娠行人工流产者,RSA组为≥ 2次自然流产者,每组25例。采用免疫组化SP法检测两组患者新鲜绒毛中Ang-1、Ang-2和TSP-1、TSP-2的表达,并检测CD34阳性和微血管密度（microvessel density,MVD）,分析其与血管生成的关系。结果 RSA组绒毛中Ang-1、Ang-2及TSP-2的表达显著高于对照组,TSP-1表达显著低于对照组（P<0.05）。RSA组绒毛组织的MVD值显著低于对照组（P<0.05）。RSA组绒毛组织中Ang-1、TSP-1、TSP-2的表达与MVD呈负相关性,Ang-2的表达与MVD呈正相关性（P<0.05）。结论 RSA患者绒毛组织中Ang-1和TSP-2的异常表达可能与血管生成障碍有关,从而引发RSA。     

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3及IL-17与复发性流产关系的研究

目的:探讨T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（Tim-3）在复发性流产（RSA）发病机制中的作用。方法:选取2017年12月-2018年7月郑州市中心医院妇产科收治的复发性流产患者36例为RSA组,同期23例健康早孕妇女作为正常早孕组（NP组）,29例仅有少量阴道出血的早孕妇女为先兆性流产组（TA组）。提取分离外周血单核细胞,流式细胞术检测3组研究对象外周血中CD4+Tim-3+T细胞;ELISA检测3组研究对象血清中IL-17的表达;Pearson 相关分析TA组和RSA组患者CD4+Tim-3+T细胞与 IL-17 的相关性;Western blot检测RSA组和NP组自愿人工流产患者绒毛组织中滋养细胞Tim-3蛋白的含量。结果:与NP组相比,TA组和RSA组外周血单核细胞上Tim-3表达降低,外周血IL-17表达增高（P<0.05）;相关性分析提示TA组及RSA组外周血单核细胞上 Tim-3与IL-17之间呈负相关;NP组滋养细胞Tim-3蛋白的含量高于RSA组。结论:外周血单核细胞上 Tim-3可能通过调节 IL-17间接调节Th17/Treg细胞参与先兆流产和RSA的发生。     

妊娠早期人巨细胞病毒感染与妇女自然流产的关系探讨

目的：探讨妊娠早期人巨细胞病毒（ＨＣＭＶ）感染和妇女自然流产的关系。方法：采用ＥＬＩＳＡ和ＰＣＲ分别为４０例自然流产妇女和４０例人工流产妇女和血清中人巨细胞病毒ＩｇＭ抗体（ＨＣＭＶ－ＩｇＭ）胎盘组织中人巨细胞病毒核酸（ＨＣＭＶ－ＤＮＡ）进行检测。结果自然流产组妇女ＨＣＭＶ－ＩｇＭ检出率为５５％（２２／４０）,人工流产组妇女为２５％（１０／４０）,自然流产组妇女胎盘组织ＨＣＭＶ－ＤＮＡ检出率为１０％     

反复自然流产患者血清sIL-2R水平分析

目的 :探讨不明原因反复自然流产 (RSA)患者在不同时期血清sIL - 2R水平。方法 :采用双抗体夹心ELISA法测定了 2 6例非孕期RSA患者 ,2 2例孕期RSA患者 ,8例出现先兆流产的孕期RSA患者 ,2 0例正常妊娠的孕妇与2 1例正常经产妇血清中sIL - 2R水平。结果 :出现先兆流产组血清sIL - 2R水平显著高于其它组 (P <0 .0 1) ,其余 4组间无显著性差异 (P >0 .0 5 )。结论 :血清sIL - 2R水平升高与先兆流产有关 ,RSA患者孕期血清sIL - 2R水平升高应警惕再次发生流产的可能。