BRCA1和BRCA2基因与乳腺癌相关的研究进展

BRCA1和BRCA2基因是与乳腺癌尤其是遗传性乳腺癌发生发展密切相关的抑癌基因.研究表明,部分乳腺癌患者存在BRCA1和BRCA2基凶突变,而且出现这两个基因突变的乳腺癌表现出不同的病理学特点.通过检测乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因的突变情况,将有助于对乳腺癌患者预后的早期评估.     

乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体研究进展

乳腺癌的发生是一系列基因改变的结果。BRCA1是遗传性乳腺癌易感基因，其结构、功能异常与乳腺癌的发生发展有十分密切的联系。雌激素受体（ER）作为乳腺癌的生物学标志物，是目前较为可靠的指导治疗和判定预后的重要指标。研究乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体的关系，对阐明乳腺癌的发病机制、早期诊断及治疗有意义。     

38例散发乳腺癌患者BRCA1基因突变检测

目的：分析３８例散发乳腺癌患者ＢＲＣＡ１基因突变情况及突变位置。方法：应用ＰＣＲ－ＳＳＣＰ（Ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ,ＳＳＣＰ）和直接测序方法。结果：４／３８例患者ＢＲＣＡ１基因有突变,突变例数占总例和的１０．５％,其中３例突变位置在内含子的拼接区,一例突变位置在１１号外显子上。结论：筛查ＢＲＣＡ１基因突变对于乳腺癌患病风险评估,发病检     

中国乳腺癌家族BRCA1突变分析

为了探讨中国乳腺癌家族中BRCAl基因突变情况,我们收集了15个乳腺癌家系,共41个对象,其中23例为乳腺癌患者,采用聚合酶链反应-单链构像多态性分析(PCR-SSCP)、直接DNA测序法对BRCA1编码基因进行了全序列分析。结果发现在15个家系中有4例(3种)基因突变,突变比例为26.7％(4/15)。其中一例2228insC为插入突变,致编码子711处蛋白截短;另3例(2种)突变为1884A→T和3232 A→G,分别引起单个氨基酸改变。我们认为BRCA1为家族性乳腺癌的遗传基因;在BRCA1以外还存在其他的乳腺癌易感基因。     

乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体研究进展

乳腺癌的发生是一系列基因改变的结果。BRCA1是遗传性乳腺癌易感基因,其结构、功能异常与乳腺癌的发生发展有十分密切的联系。雌激素受体(ER)作为乳腺癌的生物学标志物,是目前较为可靠的指导治疗和判定预后的重要指标。研究乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体的关系,对阐明乳腺癌的发病机制、早期诊断及治疗有意义。     

乳腺癌BRCA1基因突变及其蛋白表达研究

目的：探讨散发性乳腺癌的BRCA1基因突变及其蛋白表达与临床病理因素的关系。方法：收集乳腺癌患者外周血102份、新鲜肿瘤组织30份，分别采用PCR-SSCP、DHPLC和基因测序对BRCA1基因第2、8-1、8-2和20外显子进行突变检测；对104例肿瘤组织切片进行免疫组化染色标记BRCA1蛋白表达，分析免疫组化结果与临床资料的关系。结果：分别在外显子8-1和8-2的28821和28978位点上发现3例碱基缺失和置换现象。BRCA1蛋白在乳腺癌组织中表达下降，且与患者生存状态有关。结论：在中国散发性乳腺癌患者中BRCA1基因外显子2、8和20的突变率较低(2．3％)，可以认为在普通中国人群中乳腺癌的发生与该部分碱基序列突变的关系不大，但BRCA1蛋白低表达乳腺癌患者复发的危险性增大。     

乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变及其临床应用

乳腺癌的发生与遗传因素密切相关.研究表明,乳腺癌易感基因(BRCA)1、2在乳腺癌的发生、发展过程中具有重要作用,针对BRCA基因突变的研究对乳腺癌的预防、诊断及治疗具有重要意义.     

BRCA1的DNA损伤修复与启动子甲基化的研究进展

目的:总结国内外对BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)的DNA损伤修复功能及其启动子甲基化研究的现状.方法:检索西文生物医学期刊文献数据库及维普医药信息资源系统,以BRCA1、基因、乳腺癌和甲基化等为关键词,检索2000-01～2007-08相关BRCA1的文献.资料选择:初选与BRCA1的结构特点、DNA损伤修复功能、BRCA1失活和启动子甲基化相关的文献.纳入标准:1)BRCA1的基因序列及其编码产物;2)BRCA1的结构特点与蛋白质组学研究;3)BRCAl的DNA损伤修复功能;4)BRCA1表达缺失的研究;5)基因启动子甲基化的研究.资料提炼:粗选125篇关于乳腺癌BRCA1方面的文章摘要,根据纳入标准,精选48篇文献,最后纳入分析21篇文献.结果:BRCA1是迄今为止发现与乳腺癌发生有关的最重要的抑癌基因,其基因结构特点已被清楚认识,但其蛋白质组学研究的文献还不多.多个研究表明,BRCA1是一种主要与DNA双链损伤修复相关的抑癌基因,甲基化往往会改变基因的表达模式,导致抑癌基因的转录失活或沉默.结论:BRCA1基因启动子的甲基化导致抑癌基因的表达缺失和表达产物失活,丧失了DNA损伤修复等一系列功能是导致乳腺癌形成的重要原因之一.但BRCA1基因启动子甲基化的具体状态及其与乳腺癌的临床病理特征的关系还需进一步研究.     

乳腺癌BRCA1基因突变及其蛋白表达研究

目的 :探讨散发性乳腺癌的BRCA1基因突变及其蛋白表达与临床病理因素的关系。方法 :收集乳腺癌患者外周血 10 2份、新鲜肿瘤组织 30份 ,分别采用PCR SSCP、DHPLC和基因测序对BRCA1基因第 2、8- 1、8- 2和 2 0外显子进行突变检测 ;对 10 4例肿瘤组织切片进行免疫组化染色标记BRCA1蛋白表达 ,分析免疫组化结果与临床资料的关系。结果 :分别在外显子 8- 1和 8- 2的 2 882 1和 2 8978位点上发现 3例碱基缺失和置换现象。BRCA1蛋白在乳腺癌组织中表达下降 ,且与患者生存状态有关。结论 :在中国散发性乳腺癌患者中BRCA1基因外显子 2、8和 2 0的突变率较低 (2 3% ) ,可以认为在普通中国人群中乳腺癌的发生与该部分碱基序列突变的关系不大 ,但BRCA1蛋白低表达乳腺癌患者复发的危险性增大     

Ki-67和BRCA1在≤35岁乳腺癌组织中的表达及临床意义

目的研究Ki-67和BRCA1在年龄≤35岁乳腺癌组织中的表达与临床特点和病理学特征之间的关系。方法选取年龄≤35岁、临床资料完整的乳腺癌患者48例,应用免疫组织化学法测定癌组织中Ki-67和BRCA1的表达。对照组选取年龄>35岁乳腺癌患者35例,结合临床病理因素及乳腺癌分子分型进行相关分析。结果 (1)BRCA1在≤35岁和>35岁的乳腺癌患者中的表达率分别为79.2%、54.3%,差异有统计学意义(P<0.05)。Ki-67在≤35岁和>35岁的乳腺癌患者中的表达率差异无统计学意义(P>0.05);(2)在≤35岁乳腺癌患者组中,Ki-67的表达与BRCA1的表达呈负相关(r=-0.267,P<0.05)。(3)BRCA1及Ki-67表达在青年乳腺癌和中老年乳腺癌分子分型中分布差异均有统计学意义(P<0.05)。结论≤35岁乳腺癌患者肿瘤特征与中老年患者有差异,这种差异可能与≤35岁乳腺癌患者中Ki-67及BRCA1等生物学分子表达改变有关。     

家族性乳腺癌患者及家系成员乳腺癌易感基因携带情况调查

目的 乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)和BRCA2基因已经证实与家族性乳腺癌密切相关.本研究旨在分析中国汉族家族性乳腺癌患者及家系成员BRCA1和BRCA2突变特征及携带情况.方法 收集2013 12-02-2015-06-08军事医学科学院附属医院确诊的中国汉族家族性乳腺癌患者55例及家系成员48名,共计103例样本.柚取外周静脉血提取DNA,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR) DNA直接测序方法检测BRCA1和BRCA2基因全编码外显子序列.结果 55例家族性乳腺癌患者中发现5个BRCA基因致病性突变位点,1个突变位点乳腺癌信息库中见报道(BRCA1:4730insG),4个为新发现突变位点(BRCA1:1937insC,4538insAG;BRCA2:1382delA,2820delA).家族性乳腺癌患者BRCA1/2突变率为9.09％(BRCA1,5.45％;BRCA2,3.64％),其中三阴性乳腺癌患者突变率为22.22％(x2 =1.99,P=0.20),早发性乳腺癌患者(≤35岁)突变率为20.00％,x2=0.79,P=0.39.48例家系成员检测到3个新发现突变位点(BRCA1:1370insA,3459insA;BRCA2:6502insT),总突变率为6.25％.结论 中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因突变率显著低于国外,应重点关注有家族史的三阴性乳腺癌患者和早发性乳腺癌患者;家系成员中发现BRCA基因致病性突变,家系成员突变率和发病风险有待进一步研究,应引起重视.     

侵袭性细胞基底样乳腺癌的生物学特征

最新的基因微阵列分析将乳腺癌分为5个亚型：LuminalA（ER＋）、LuminalB（ER＋）、类似正常组织的乳腺癌、Her-2／neu基因过度表达以及细胞基底样乳腺癌。研究证实,后两者无复发生存期短,预后较其他亚型差。不同于erbB-2／Her-2过表达亚型,细胞基底样乳腺癌亚型的高侵袭行为的生物学特征仍不清楚。研究发现,细胞基底样乳腺癌免疫组化特征为ER（-）、PR（-）以及Her-2（-）,而表达CK5／6、CK17、Her-1等,并且与侵袭性较强的遗传性乳腺癌BRCAl基因突变有关。在细胞基底样乳腺癌亚型中常表达一种小的热休克蛋白αB晶体蛋白,作为一种癌基因,其过度表达导致乳腺上皮细胞凋亡失控,从而抑制MAPK／ERK激酶通路。由此推测αB-晶体蛋白可能是细胞基底样乳腺癌亚型治疗的新靶点。     

遗传性乳腺癌BRCA1/2甲基化研究及生存分析

目的探讨BRCA1/2启动子甲基化状态和临床病理特征对遗传性乳腺癌患者生存时间的影响。方法2005-01-01-2011-01-01新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科收治的病理确诊的乳腺癌患者74例。检测乳腺癌组织中BRCA1/2基因启动子甲基化状态;收集相关临床病理特征(年龄、遗传背景、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、分子亚型、肿瘤细胞分级和临床分期),应用Cox回归模型分析影响生存时间的因素。结果 74例乳腺癌患者BRCA基因未突变者中,共发现24例BRCA1/2基因启动子甲基化,甲基化率为32.43%(24/74)。其中BRCA1基因启动子甲基化率为25.68%(19/74),BRCA2基因启动子甲基化率为6.76%(5/74),差异有统计学意义,χ2=9.747,P=0.002。单因素分析结果显示,肿瘤大小(χ2=15.927,P<0.001)、腋窝淋巴结转移(χ2=20.490,P<0.001)、临床分期(χ2=39.589,P<0.001)和分子分型(χ2=15.093,P=0.001)方面的差异有统计学意义。多因素分析结果显示,临床分期和肿瘤分子分型是影响生存时间的危险因素,OR值分别为1.436和2.181。结论 BRCA1/2启动子甲基化不是影响遗传性乳腺癌生存时间的主要因素;分子亚型为HER-2过表达型和临床分期晚的遗传性乳腺癌预后差。     

BRCA1和nm23-H1与乳腺癌预后的关系

目的 :探讨BRCA1、nm2 3 H1在乳腺癌预后中的作用及相互关系。方法 :对 10 6例乳腺癌患者的肿瘤组织石蜡切片采用免疫组织化学染色 (S P法 )技术标记BRCA1、nm2 3 H1。结果 :乳腺癌组织中BRCA1、nm2 3 H1蛋白表达明显降低 ,与生存期呈正相关 ,与复发呈负相关 (P <0 0 5 )。BRCA1与nm2 3 H1蛋白表达水平呈正相关 (P <0 0 5 )。结论 :BRCA1、nm2 3 H1在乳腺癌组织内共同参与癌组织的浸润和转移 ,可作为预后的判断指标     

胸苷磷酸化酶与乳腺癌血管新生

乳腺癌具有血管新生依赖性,促血管新生因子胸苷磷酸化酶( thymidine phospho rylase, TP)在乳腺癌组织中的表达明显高于周围正常组织,可促进乳腺癌血管新生活性表型的转化。其作用机制主要与TP 特异作用于胸苷后的产物2 -脱氧- D -核糖(2-dDR)有关。2-dDR可通过诱导浓度依赖性的内皮细胞迁移,促进血管网状结构形成;诱导血氧酶1(HO -1)表达增强,通过一氧化碳(CO)的产生保护内皮细胞,增强其抗凋亡能力;诱导癌细胞的氧化应激并促进血管新生因子如VEGF、IL- 8、MMP-1的释放等多种途径促进肿瘤血管新生。缺氧及降低微环境pH可以诱导TP的表达;细胞因子或生长因子如IL- 1、TN-F α、IFN- γ可以提高TP的浓度和酶催化水平。针对TP的靶向性抗血管新生治疗是个体化性的,根据TP的表达情况可预测化疗药物疗效并选择合理的治疗,改善并提高高表达TP患者的预后。     

Risk of cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation-positive and -negative breast cancer families (Finland)

Objectives: To compare the risk of cancer between BRCA1 or BRCA2 mutation-positive and -negative families. Methods: We assessed standardized incidence ratios (SIR) in 107 Finnish breast cancer families (12 BRCA1, 11 BRCA2, 84 non-BRCA1/2) with confirmed genealogy. The observed numbers of cancer cases were compared to the expected ones; both numbers were based on the population-based Finnish Cancer Registry. Results: Risk of ovarian cancer for first-degree relatives was high in BRCA1 (SIR 29, 95% confidence interval 9.4–68) and in BRCA2 families (SIR 18, 8.3–35), but not increased for non-BRCA1/2 families (SIR 1.0, 0.2–2.9). The SIR for subsequent ovarian cancer among breast cancer patients was 61 (20–142), 38 (11–98), and 0 (0–4.2), respectively. The risk of subsequent new breast cancer among breast cancer patients was equally high in BRCA1 families (SIR 11, 3.6–26) and in BRCA2 families (SIR 10, 3.3–24) and somewhat lower in mutation-negative families (SIR 3.7, 2.1–6.1). The risk of breast cancer among relatives was markedly increased in all three groups. The only elevated SIR, besides breast and ovarian, was that for prostate cancer in BRCA2 families (SIR 4.9, 1.8–11). Conclusions: The excess risk of breast cancer in non-BRCA1/2 families suggests the existence of another predisposition gene which seems not to be linked with increased risk of ovarian cancer.     

Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers

Purpose:

The objective of this study was to estimate the risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers; and measure the extent to which host, family history, and cancer treatment-related factors modify the risk.

Patients and methods:

Patients were 810 women, with stage I or II breast cancer, for whom a BRCA1 or BRCA2 mutation had been identified in the family. Patients were followed from the initial diagnosis of cancer until contralateral mastectomy, contralateral breast cancer, death, or last follow-up.

Results:

Overall, 149 subjects (18.4%) developed a contralateral breast cancer. The 15-year actuarial risk of contralateral breast cancer was 36.1% for women with a BRCA1 mutation and was 28.5% for women with a BRCA2 mutation. Women younger than 50 years of age at the time of breast cancer diagnosis were significantly more likely to develop a contralateral breast cancer at 15 years, compared with those older than 50 years (37.6 vs 16.8% P=0.003). Women aged <50 years with two or more first-degree relatives with early-onset breast cancer were at high risk of contralateral breast cancer, compared with women with fewer, or no first-degree relatives with breast cancer (50 vs 36% P=0.005). The risk of contralateral breast cancer was reduced with oophorectomy (RR 0.47; 95% CI 0.30–0.76; P=0.002).

Conclusion:

The risk of contralateral breast cancer risk in BRCA mutation carriers declines with the age of diagnosis and increases with the number of first-degree relatives affected with breast cancer. Oophorectomy reduces the risk of contralateral breast cancer in young women with a BRCA mutation.