胃肠间质瘤近代治疗中的若干问题

 胃肠间质瘤（GIST）是来源于消化道的间质肿瘤,靶向药物伊马替尼的出现改变了GIST的整个治疗模式,由传统的外科手术单一模式向综合应用靶向治疗、外科治疗和腔镜外科治疗的个体化治疗模式转变。文章就近年来GIST在术前活组织病理检查、腔镜外科治疗、伊马替尼新辅助治疗及伊马替尼疗效评价方面的进展作一介绍。     

伊马替尼在胃肠间质瘤术后辅助治疗中的20年回溯

胃肠间质瘤是最常见的消化道间叶源性肿瘤。胃肠间质瘤对放疗和化疗不敏感,外科手术是目前治疗原发局限性胃肠间质瘤的首选治疗方式。在没有辅助治疗的情况下,超过40%的患者在完整切除术后会出现复发或者转移。伊马替尼将胃肠间质瘤的治疗从单一手术切除转变为手术与靶向治疗相结合的模式。伊马替尼最初被应用在晚期患者的治疗中,并取得了显著疗效。ACOSOG Z9000、ACOSOG Z9001、EORTC-62024等临床试验结果证明了伊马替尼也可显著改善中高危原发局限性胃肠间质瘤患者的预后,提高无复发生存率和总生存率。笔者以胃肠间质瘤的术后辅助治疗为主题,总结辅助治疗在胃肠间质瘤中的历程及现状,探讨目前伊马替尼在胃肠间质瘤辅助治疗中应用的现状及挑战。     

不同基因型伊马替尼耐药的胃肠间质瘤二线靶向治疗选择

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ,GIST）是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤。伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。但随着临床应用时间的延长,伊马替尼耐药病例在逐渐增加。对于这组伊马替尼耐药的GIST患者二线如何选择合理的诊疗策略,是临床亟待解决的问题。目前,指南推荐二线可选择增加伊马替尼剂量和直接换用舒尼替尼治疗。针对患者个体时,是选择伊马替尼加量,还是直接换用舒尼替尼治疗,这是临床医生关注的焦点。该文对一线标准剂量伊马替尼治疗失败的不同基因型GIST患者二线靶向治疗选择进行综述。     

伊马替尼治疗胃肠道间质肿瘤研究进展

胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stroma tumor,GIST)病理发生学的重要因素是KIT受体酪氨酸的活性表达.伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂,在临床前期及基础临床研究中,已显示出了抑制胃肠道间质肿瘤的活性.     

胃肠间质瘤的分子学研究进展

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是最常见的消化道间质肿瘤.研究发现在绝大部分GIST中存在原癌基因KIT的获得性功能突变,KIT具有酪氨酸激酶受体活性,应用伊马替尼阻断KIT受体活性是治疗GIST的方法之一,这些研究结果改变了GIST的治疗方式和预后前景.GIST的分子学特征在疾病诊断、靶向药物剂量选择以及伊马替尼耐药中均起着重要作用.本文就GIST在分子学方面的研究进展作一综述.     

伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效分析及不良反应

目的 评价靶向药物伊马替尼治疗晚期(不可切除或复发转移)胃肠间质瘤(GIST)患者的临床疗效并总结所有胃肠间质瘤患者服用伊马替尼后的不良反应.方法 回顾分析我院自2004年6月至2009年12月接受伊马替尼治疗的GIST患者154例,其中晚期患者96例.完全切除术后辅助治疗58例.对晚期患者的治疗疗效进行分析,并统计所有患者服药后的不良反应.结果 资料完整的晚期患者73例,接受伊马替尼治疗中位时间23个月,其中完全缓解0例,部分缓解53例(72.6%),疾病稳定15例(20.5%),原发耐药疾病进展5例(6.8%),客观有效率为72.6%,疾病控制率为93.2%.中位无进展生存期45.0个月,患者1、3、5年无进展生存率分别为86%、61%和34%,患者1、3、5年总体生存率分别为98%、88%和72%.154例患者接受过至少一次伊马替尼治疗,起始剂量400 mg/d,绝大多数患者不良反应为1～2级,耐受良好.最常见的不良反应分别为水肿(75.3%)、消化道反应(37.7%)和贫血(22.7%).3级或以上不良反应发生率15.6%(24/154).结论 伊马替尼治疗晚期GIST疗效肯定;患者对于400 mg/d的治疗剂量耐受良好.     

靶向治疗在胃肠道间质瘤中的应用

肿瘤的分子靶向治疗逐渐成为肿瘤治疗的关注焦点,分子靶向药物的出现为肿瘤的治疗带来了新的方向.伊马替尼的应用极大地提高了胃肠道间质瘤的生存率,然而其疗效评价的方法、服药的时间、是否可以中断治疗、耐药后的治疗及靶向治疗与外科治疗的结合仍是目前研究的热点.     

伊马替尼耐药胃肠间质瘤的免疫组织化学和基因特征

目的：伊马替尼的应用改变了胃肠间质瘤的治疗方式和预后前景，晚期胃肠间质瘤患者治疗后的预后显著提高。然而随着治疗时间的延长，出现耐药的患者人数也逐渐增多。伊马替尼耐药已成为当前的研究热点。本研究旨在探讨伊马替尼的耐药机制。方法：应用PCR双向DNA测序法，对9例伊马替尼耐药或达到疾病稳定的胃肠间质瘤手术患者，在给予伊马替尼治疗前、后，对肿瘤组织进行KIT基因第9、11、13、17外显子以及血小板源性生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）基因第12和18外显子的测序分析。结果：9例患者中有7例存在KIT基因激活性突变，其中6例发生KIT基因第11外显子编码的跨膜区突变，1例发生第13外显子突变。4例伊马替尼继发耐药患者均发生二次突变，表现为KIT基因第17外显子密码子第2467位点的T为G所替换（T2467G），可导致823密码子编码氨基酸由酪氨酸转变为天冬氨酸。结论：伊马替尼继发耐药可能与KIT基因第17外显子密码子第2467位点T为G所替换（T2467G）相关。     

青少年胃肠道间质瘤研究进展

胃肠道间质瘤是一种胃肠道最常见的间叶组织来源的肿瘤,多见于中老年人,青少年罕见。青少年胃肠间质瘤临床诊断参考成人胃肠间质瘤的诊断标准,更加注重基因诊断。青少年胃肠间质瘤主要依靠外科治疗,对于晚期不可切除的患者根据基因检测结果可考虑伊马替尼或索尼替尼靶向治疗。     

甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素

目的:探讨口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤患者的疗效及预后相关因素。方法:102例复发和(或)转移性胃肠间质瘤患者接受甲磺酸伊马替尼口服治疗(起始剂量为400mg/d,病情进展者加量至600mg/d)。结果:99例患者可评价疗效,其中8例(8.1%)完全缓解,68例(68.7%)部分缓解,20例(20.2%)疾病稳定,3例(3.0%)疾病进展;客观缓解率(完全缓解+部分缓解)为76.8%。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为32.0个月,1、2和3年生存率分别为96.1%、81.2%和70.8%。居住在城市、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状况(performance status,PS)<2分或客观缓解的患者有更长的PFS(P<0.05),而年龄<65岁、居住在城市、ECOG PS<2分、单纯肝转移或治疗后病灶密度降低的患者有更长的总生存期(P<0.05)。结论:口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤患者安全而有效。年龄、基线PS、近期疗效和治疗后病灶密度的变化是晚期胃肠间质瘤预后的重要相关因素。     

舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的疗效观察

目的 探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的临床疗效和对叉头/翼状螺旋转录因子3(Foxp3)+调节性T细胞(Treg)及其亚群的影响.方法 选取2016年5月至2019年9月间榆林市第二医院收治的128例伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者,采用随机抽签原则分为观察组和对照组,每组64例.对照组患者采用传统药物治疗,观察组患...     

１８例胃肠道间质瘤伊马替尼辅助治疗的临床观察

目的　探讨伊马替尼在胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）辅助治疗中的地位。方法　收集２００３年至２００９年在苏州大学附属第一医院治疗的３５例ＧＩＳＴ患者的随访资料,１８例术后接受伊马替尼４００ｍｇ／ｄ辅助治疗,１７例仅术后观察,主要的观察指标为２年无复发生存率（ＲＦＳ）。结果　３５例ＧＩＳＴ患者的中位随访时间为２８.３个月;伊马替尼治疗时间１２～３６个月,平均治疗时间为２４个月;治疗组和观察组２年ＲＦＳ分别为７２.２％和４１.２％（Ｐ＜０.０１）;治疗组患者均可评价不良反应,其中１～２级白细胞减少７例,轻度腹泻２例,恶心呕吐６例,眼眶周围水肿１例,轻度皮疹８例,轻度乏力２例。结论　ＧＩＳＴ患者术后给予伊马替尼辅助治疗能提高患者２年ＲＦＳ,且不良反应轻,患者耐受性良好。     

胃间质瘤132例预后分析

目的 探讨胃间质瘤患者生存情况以及手术治疗和药物治疗对患者生存的影响.方法 回顾性分析2003年1月至2013年1月具有完整病理及随访资料的132例原发胃间质瘤患者的临床特点及生存情况.结果 132例患者术后中位随访22个月（1～83个月）,1、3、5年的生存率分别为99％、96％、92％.肿瘤位于贲门19例（14.4％）,胃底34例（25.8％）,胃大弯38例（28.8％）,胃小弯38例（28.8％）,胃窦3例（2.3％）.其中CD117＋116例（87.9％）,CD34＋119例（90.2％）,Ki-67＋ 51例（38.6％）.按照Fletcher分级,极低生物学风险者10例（7.6％）,低风险者34例（25.8％）,中风险者14例（10.6％）,高风险者74例（56.1％）.Fletcher风险分级极低风险患者的1、3、5年生存率均为100％,低风险患者均为97％,中风险患者均为92％,高风险患者分别为96％、88％、83％,差异有统计学意义（P=0.028）.完全切除＋伊马替尼组患者1、3、5年生存率均为100％,完全切除未服用伊马替尼组患者均为99％,非完全切除＋伊马替尼组患者分别为89％、65％、48％,差异有统计学意义（P＜0.05）;不同解剖分区的胃间质瘤患者生存率差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 不同解剖部位的胃间质瘤患者预后无明显不同,手术完整切除肿瘤和术后服用伊马替尼可改善患者预后.     

前列腺穿刺活检胃肠道间质瘤1例报告并文献复习

目的：探讨经前列腺穿刺活检证实胃肠道间质瘤（GIST）的临床应用。方法：报道一例经前列腺穿刺活检证实的GIST临床资料,并结合文献复习就其诊疗问题予以讨论。结果：活检标本经免疫酶组织化学证实为GIST,肿瘤组织巨大,未行手术治疗,应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗,随访12个月,患者仍存活,继续随访中。结论：经前列腺穿刺活检证实的GIST可能是前列腺或直肠部位的肿瘤,需手术切除标本方能确定。GIST与前列腺其他部位的肿瘤需通过免疫组化检查确定。完整的肿瘤切除并辅以伊马替尼是治疗GIST的有效手段。     

瑞派替尼治疗晚期胃肠间质瘤的研究进展

胃肠间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，具有复杂的肿瘤异质性，酪氨酸激酶抑制剂是胃肠间质瘤全身治疗的基础药物，显著延长了晚期胃肠间质瘤患者的生存期，但由于肿瘤基因突变位点的继发性改变，使得传统酪氨酸激酶抑制剂在晚期胃肠间质瘤的治疗存在一定局限性。瑞派替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，可以广谱抑制KIT和血小板源性生长因子受体α的突变，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用，为晚期胃肠间质瘤患者提供了更多的治疗机会。全文根据瑞派替尼Ⅰ期、Ⅲ期临床试验进展以及最新指南研究，就瑞派替尼的作用机制、疗效和临床应用进行综述。     

前列腺穿刺活检胃肠道间质瘤1例报告并文献复习

目的:探讨经前列腺穿刺活检证实胃肠道间质瘤(GIST)的临床应用. 方法:报道一例经前列腺穿刺活检证实的GIST临床资料,并结合文献复习就其诊疗问题予以讨论.结果:活检标本经免疫酶组织化学证实为GIST,肿瘤组织巨大,未行手术治疗,应用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗,随访12个月,患者仍存活,继续随访中.结论:经前列腺穿刺活检证实的GIST可能是前列腺或直肠部位的肿瘤,需手术切除标本方能确定.GIST与前列腺其他部位的肿瘤需通过免疫组化检查确定.完整的肿瘤切除并辅以伊马替尼是治疗GIST的有效手段.     

伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的心脏毒性及其机制的研究进展

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）的主要药物之一,然而部分患者服用伊马替尼后会出现严重的心脏毒性,其发生机制尚不十分清楚。目前研究认为,内质网应激介导的不同信号转导通路在伊马替尼致心脏毒性中发挥了重要作用,而这些信号通路又通过c-Abl与线粒体信号通路发生作用。伊马替尼竞争性结合酪氨酸激酶区ATP结合位点,引起心肌细胞能量代谢异常,增加了氧化应激,使c-Abl表达及PDGFR磷酸化异常,而c-Abl和PDGFR介导的信号转导通路异常与伊马替尼心脏毒性的发生密切相关。     

甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的研究进展

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道及腹腔最常见的间叶源性肿瘤,对常规的放疗、化疗均不敏感。外科手术是局限性GIST患者的主要治疗方式,但术后复发率较高。对于术前、术后辅助、复发、转移及不能手术切除的患者,酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼对其有较好的治疗效果。本文对甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的研究进展作一综述。     

甲磺酸伊马替尼治疗手术无法切除的晚期胃肠间质瘤

目的：探讨甲磺酸伊马替尼用于治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及生存获益。方法：收集2004年9 月至2015年6 月天津医科大学肿瘤医院收治的无法手术切除的61例晚期胃肠间质瘤患者的临床资料,接受初始剂量400 mg/d 的口服甲磺酸伊马替尼治疗,定期随访,评价生存获益及药物不良反应。结果：61例患者开始接受治疗1 年后,治疗有效率为57.4%（35/ 61）,疾病控制率为88.5%（54/ 61）,Logic二元回归分析显示性别、年龄和腹盆腔多发病灶是影响治疗有效率的因素（P < 0.05）。 本组患者5 年累积生存率为53% ,Cox 回归模型分析提示腹盆腔的多发病灶是影响患者生存获益的重要因素（P < 0.05）。 除2 例患者出现出血,其余患者不良反应轻微。结论：甲磺酸伊马替尼显著改善晚期胃肠间质瘤的生存获益,可作为无法手术切除的晚期胃肠间质瘤的首选治疗。     

胃肠道间质瘤治疗新进展

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤.外科手术是局限性GIST患者的主要治疗手段,对于不能手术切除或复发转移的患者来说,对于传统的全身化疗和放疗不敏感性,使这部分患者的治疗相当棘手.约90%的GIST存在c-kit原癌基因获得性变异,使得酪氨酸激酶持续激活（无需配体即可使酪氨酸残基自体磷酸化）,导致细胞分裂异常、肿瘤增殖.伊马替尼选择性地抑制KIT相关的酪氨酸激酶的活性,使得伊马替尼治疗GIST.引起了广泛的关注.这里我们回顾了GIST治疗的最新进展和对于这些患者的最佳治疗.