缺氧诱导因子-1在肿瘤中作用的研究进展

<正>缺氧是实体瘤的基本特征。一般情况下,缺氧细胞可能产生应激性损伤如DNA氧化损伤、DNA链断裂以及遗传性畸变,从而抑制细胞增殖并最终引起细胞死亡。在缺氧环境中,细胞内糖酵解、血管生成、侵袭、造血等方面基因转录诱导的活跃,与肿瘤细胞生物学特性的改变密切相关。早在20世纪90年代,就有研究小组证实,促红细胞生成素(EPO)的缺氧诱导性转录活跃与其基因3’端缺氧反应元件(HRE)相     

靶向缺氧肿瘤微环境在多发性骨髓瘤治疗中的机制研究进展

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）作为一种高度异质性的难治性浆细胞肿瘤,与多数实体瘤类似,暴露于缺氧的肿瘤微环境中。缺氧条件下促进缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）活化及其作为转录因子参与的下游信号通路的激活,作用于肿瘤血管形成,骨髓瘤细胞的播散与转移,影响抗肿瘤免疫,促进肿瘤免疫逃逸,以及改变细胞能量代谢,参与诱导治疗耐药。基于上述机制,本文分别从靶向HIFs因子或信号通路的直接抑制,改善代谢、增加氧合,靶向免疫检查点恢复有效肿瘤免疫,抗血管形成等方面对靶向缺氧微环境的治疗在MM中的研究现状进行综述。     

缺氧诱导因子-1与肿瘤的关系

缺氧诱导因子．1（hypoxia．induciblefactor-l,HIF．1）是1992年由Semenza等在低氧的肝细胞癌细胞株Hep3B的核提取物中发现的一种蛋白。它能与促红细胞生成素（erythropoietin,Epo）基因3′增强子序列结合,促进Epo转录等。HIF-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,能激活许多缺氧反应性基因的表达,是哺乳动物和人在缺氧条件下维持氧稳态的关键性物质^[1]。     

肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展

缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一,其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变,包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。研究证实,缺氧不仅导致辐射抗拒,尤其低传能线密度（LET）的照射,也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。同时,缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点,如缺氧特异性细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂,以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可喜的应用前景。     

肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展

缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一,其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变,包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。研究证实,缺氧不仅导致辐射抗拒,尤其低传能线密度(LET)的照射,也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。同时,缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点,如缺氧特异性细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂,以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可喜的应用前景。     

肿瘤血管靶向治疗进展

新生血管生成是肿瘤生长所必需的,靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域.目前抗血管生成的靶向治疗主要包括血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂,这些药物在多种实体肿瘤中明显地延长了生存期.血管靶向治疗有别于传统化疗,临床实践中还有很多问题有待于进一步研究.     

缺氧诱导因子-1与肿瘤

缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）是调节氧稳态的核心转录因子,在肿瘤的血管形成、能量代谢、侵袭转移等方面起着关键作用。HIF-1活性主要由HIF-1α亚基决定,而后者的DNA结合活性和转录活性又受到严格调控。本文对近年来有关HIF-1在肿瘤发生发展中作用的研究进行综述。     

缺氧诱导因子-1与肿瘤

缺氧诱导因子－1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是调控细胞氧平衡和诱导缺氧反应基因表达的重要的DNA结合蛋白，与肿瘤的发生、发展密切相关。HIF－1受多种抑癌基因、癌基因、生长因子的调节，参与对肿瘤生理过程的调控。了解HIF－1的作用机制，人工调控肿瘤细胞内的HIF－1水平有助于对肿瘤的治疗。     

肿瘤干细胞缺氧微环境的形成及其对肿瘤转移的促进作用

肿瘤干细胞位于特定的微环境中,这些微环境在肿瘤细胞的增殖和转移中起到了重要的作用。缺氧是实体肿瘤组织微环境重要的特征之一,最近一系列研究结果表明缺氧微环境下可能是肿瘤干细胞促进肿瘤转移的重要环节,这一结果为理解肿瘤的发生机制和治疗肿瘤提供了新的线索。     

肿瘤靶向基因治疗的装置

由于人类基因组计划的研究和对疾病本质的认识的深入、疾病相关基因的陆续被克隆和鉴定、分子生物学技术尤其是基因转移技术日趋完善,基因治疗有望成为攻克肿瘤、肝炎病毒持续感染和艾滋病（AIDS）的有效手段,本文从生物治疗出现的问题来介绍靶向基因治疗的装置。1存在的问题我们认为现今靶向生物治疗关键性的问题可概括如下：太少——即能够到达靶组织,并在其中持久发挥作用的药物太少。也就是说,用现有的传统方法给药（如静注、肌注、滴注和皮下注射等）,其投入的药物：其一,因投入的药物极大部分都在途中“散失”,能够到达靶组…     

HIF-1α在肿瘤乏氧微环境中的作用及其靶向治疗的研究进展

乏氧现象广泛存在于实体肿瘤中。乏氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α) 通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖和凋亡, 使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境, 同时促进肿瘤血管形成, 也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性。以HIF-1α为靶点的治疗将可能成为肿瘤治疗的重要手段。      

缺氧诱导因子1在肿瘤进程中的作用机制研究

缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）是介导细胞对乏氧微环境进行适应性反应的关键性转录调控因子,在肿瘤进程中可促进肿瘤血管生成、介导肿瘤代谢重编程、加速肿瘤上皮间质转化、参与肿瘤免疫逃逸、维持肿瘤干细胞特性、增加肿瘤放化疗抵抗性等,可通过多途径促进肿瘤侵袭转移,而阐明HIF-1在肿瘤进程中的作用机制可为其靶点治疗提供依据。     

三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞低氧模型的建立及作用研究

目的：研究不同的低氧环境对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖和侵袭迁移能力的影响。方法：将MDA-MB-231细胞分为间歇低氧组、持续低氧组和常氧组,采用划痕法和Transwell小室法进行迁移实验;CCK8法检测细胞增殖;荧光定量PCR和Western blot分别检测低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和波形蛋白（vimentin）的mRNA和蛋白表达;siRNA干扰间歇低氧组细胞HIF-1α基因表达,在此基础上进一步检测低氧细胞的迁移、增殖及vimentin蛋白改变。结果：间歇低氧促进MDA-MB-231细胞迁移,且其促进作用显著高于持续低氧组（P < 0.05）;间歇低氧和持续低氧均抑制细胞增殖,但持续低氧对细胞增殖抑制的作用在低氧48 h后才较为明显（P < 0.05）;间歇性低氧组细胞HIF-1α和vimentin蛋白表达均显著高于持续低氧细胞。siRNA干扰间歇低氧组细胞HIF-1α表达后,其vimentin蛋白下调,细胞迁移能力下降（P<0.05）,但增殖水平未受到明显影响（P > 0.05）。结论：间歇低氧可诱导高侵袭表型的MDA-MB-231细胞株,其侵袭力增强与HIF-1α表达增加进而上调vimentin有关。     

Bioreductive prodrugs as cancer therapeutics:targeting tumor hypoxia

Hypoxia, a state of low oxygen, is a common feature of solid tumors and is associated with disease progression as well as resistance to radiotherapy and certain chemotherapeutic drugs. Hypoxic regions in tumors, therefore, represent attractive targets for cancer therapy. To date, five distinct classes of bioreactive prodrugs have been developed to target hypoxic cells in solid tumors. These hypoxia-activated prodrugs, including nitro compounds, N-oxides, quinones, and metal complexes, generally share a common mechanism of activation whereby they are reduced by intracellular oxidoreductases in an oxygen- sensitive manner to form cytotoxins. Several examples including PR-104, TH-302, and E09 are currently undergoing phase II and phase III clinical evaluation. In this review, we discuss the nature of tumor hypoxia as a therapeutic target, focusing on the development of bioreductive prodrugs. We also describe the current knowledge of how each prodrug class is activated and detail the clinical progress of leading examples.     

乳腺癌的乏氧研究进展

乏氧发生在乳腺癌和其他实体肿瘤中,是由于肿瘤细胞过度增殖超过了其血管的生长速度.乏氧导致由乏氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)调节的适应性反应,即肿瘤恶化并导致肿瘤细胞对治疗的抗拒.HIF-1α及其下游目标被认为是乏氧标志物.乏氧标志物是重要的预后因子,其测定可预测治疗结果,指导医生针对病人选择最优化治疗方案,达到提高临床疗效和预后的目的.     

自杀基因治疗恶性肿瘤的研究现状及展望

肿瘤的自杀基因疗法是近年来肿瘤基因治疗的研究热点,是一种具有潜在临床应用前景的新的肿瘤基因治疗策略。本文就近年来自杀基因疗法在肿瘤治疗中取得的研究进展,分别从作用机制、自杀基因系统、旁观者效应、自杀基因的转导以及联合基因治疗等几个方面进行综述。