DPP-4抑制剂对胰岛α和β细胞的调节机制

DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4酶对GLP-1的降解作用,延长/增强GLP-1的作用,同时通过改善胰岛α和β细胞的敏感性,在葡萄糖稳态调节中起重要作用。本文论述DPP-4抑制剂针对2型糖尿病的发病机制通过对α、β细胞的调节作用发挥更全面的降糖作用。     

DPP-4抑制剂的降糖作用机制

上个世纪三十年代,法国人LaBarre首次提出了＂肠促胰素＂这一概念。近年来的研究加深了人们对肠促胰素的认识,并且催生了一种新型的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,它可以提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度,并最终改善血糖控制。目前已有数种DPP-4抑制剂在部分国家上市销售。这些药物的化学结构和药效／代动力学或许各有差异,但它们都能有效地降低血糖（HbAl。降低0．5％～1％）并具有良好的耐受性。本文将着重从A细胞和B细胞的双向调节方面阐述此类药物的作用机制。     

DPP-4抑制剂调节血糖的作用机制及临床疗效

传统降糖药物的局限2型糖尿病的主要发病机制是由于遗传和生活方式等因素导致的胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰竭.胰岛素抵抗主要是在骨骼肌、肝脏和脂肪细胞胰岛素作用受损[1].胰岛B细胞功能衰竭在2型糖尿病的发生发展过程中起着重要作用,与健康的葡萄糖耐量正常人相比,新诊断的2型糖尿病患者B细胞功能下降了75％～80％[1,2].糖尿病诊断以后,胰岛B细胞功能会进行性下降[3].     

DPP-4抑制剂调节血糖外的作用

DPP-4抑制剂疗效的产生依赖于通过抑制二肽基肽酶Ⅳ使机体内源性的GLP-1水平升高.GLP-1受体分布广泛,除分布在胰岛外,还存在于胃、十二指肠、胰腺外分泌、脑干、丘脑、下丘脑、海马、心、肺、肾、肌细胞、脂肪细胞及肝脏,有证据表明GLP-1受体在内脏传入神经也有表达[1].目前学者们对GLP-1类似物和DPP-4抑制剂在治疗2型糖尿病方面进行了大量研究,本文对DPP-4抑制剂降糖以外的作用进一步进行探讨.     

DPP-4抑制剂的构效关系研究进展

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种困扰全球的慢性病,近年来,糖尿病的发病率逐年攀升,成为21世纪人类健康的主要威胁之一.其中2型糖尿病是一类常见的慢性综合性疾病,占糖尿病患者总数的90％以上.     

抗2型糖尿病药物DPP-4抑制剂的研究进展

目的对近年来抗2型糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂的最新研究进展进行综述。方法介绍了已上市和处于临床的药物最新情况,并根据化学结构不同,对处于临床前研究的小分子DPP-4抑制剂进行归纳汇总。结果根据文献查阅,已进入市场的DPP-4抑制剂有12种,处于临床研究阶段的有4个药品,此外有许多新型小分子DPP-4抑制剂处于临床前研究阶段。结论相较于传统药物,新型的DPP-4抑制剂具有疗效好,副作用少,不易诱发低血糖等各种优势,因此开发更安全高效的DPP-4抑制剂具有很大的发展前景。     

DPP-4抑制剂的用药方案

2型糖尿病的发病机制包括胰岛素抵抗和进行性B细胞分泌不足两个环节,通过肠促胰岛素(incretin)的作用而改善胰岛B和A细胞分泌功能及胰岛素敏感性,为2型糖尿病的治疗开辟了新的途径.     

DPP-4抑制剂的疗效实证：来自中国人群的研究数据

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗2型糖尿病可升高人体内肠促胰岛素水平,降低空腹和餐后葡萄糖浓度以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平,改善胰岛素敏感性,改善胰岛β细胞功能。同时, DPP-4抑制剂不会增加患者体重,患者出现低血糖风险低。目前,此类药物在中国2型糖尿病患者中的临床证据也越来越多,由此对其相关研究进展予以综述,评价其疗效及安全性。     

DPP-4抑制剂研究进展

DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药,可改善血糖控制,并且不会诱发低血糖和增加体重。与原有药物相比,DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。     

关于新药DPP-4抑制剂市场表现及国内企业该药研发立项的思考建议

近年来随着新型降糖药的出现,糖尿病药物市场呈现快速增长趋势,目前仅次于肿瘤用药,居全球药品销售排行第二位.DPP-4抑制剂作为一种治疗糖尿病的较新型药物,目前主要用于2型糖尿病的治疗.该类产品凭借其耐受性及安全性较好、低血糖发生率低、可口服等优势,在国内外临床指南中逐步得到充分认可,治疗地位不断提升,逐渐成为降糖药物市场的主力之一.因此,DPP-4抑制剂国内市场方兴未艾,其进医保后将释放更大市场空间,也是各大国内药企研发抢仿的热点所在.本文建议国内企业在研发立项DPP-4抑制剂这类新药时,不应盲目跟从热点,还需关注其临床需求、新药安全性评价、剂型优化选择并结合企业自身情况等进行综合评估.     

DPP-4的基因组学研究进展与DPP-4抑制剂的临床应用

二肽基肽酶IV(DPP-4)是一种分布广泛的膜相关性丝氨酸蛋白酶,能够影响糖代谢、脂质代谢、免疫调节、神经调节、信号转导、癌症发展等多种生理功能。随着全基因组关联研究(GWAS)的发展,DPP-4基因的基因多态性,主要是单核苷酸多态性已被证实影响血脂水平和mRNA表达,还影响心血管疾病的易感性,可能与DPP-4抑制剂在血脂紊乱和心血管疾病方面的疗效具有密切关系,这在2型糖尿病的治疗中具有重要意义。本文对国内外所有关于DPP-4基因多态性的研究进行综述,并在此基础上探讨其对DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的影响。     

Eicosapentaenoic acid代谢产物促进胰岛α细胞转分化为胰岛β细胞的作用研究

目的 探讨eicosapentaenoic acid（EPA）代谢产物促进胰岛α细胞向β细胞转分化的作用。方法 雄性C57BL/6J小鼠连续5 d腹腔注射60 mg/kg链脲佐霉素（streptozocin, STZ）构建1型糖尿病（T1DM）小鼠模型,2周后随机分为模型组、97%EPA饮食干预组、75%鱼油（50%EPA+25%DHA）饮食干预组,每周检测随机血糖;模型到期后,通过免疫荧光染色观察小鼠胰腺中胰岛β细胞再生情况。提取tdTomato荧光蛋白特意标记α细胞的小鼠(GCG^icre小鼠与Rosa^26tdTomato小鼠杂交获得)胰岛,加入1 mmol·L^-1 STZ诱导β细胞凋亡,添加EPA代谢产物,培养48 h后,利用荧光染色观察胰岛素和tdTomato荧光的表达。在小鼠胰岛α细胞系αTC1培养基中添加EPA代谢产物,48 h后,利用荧光染色观察胰岛素和胰高血糖素的表达。结果 EPA和鱼油饮食干预均可明显降低T1DM小鼠的血糖水平,改善葡萄糖稳态,且胰腺中出现胰岛素和胰高血糖素共定位细胞;EPA代谢产物引起已发生β细胞凋亡的小鼠胰岛中发生tdTomato荧光蛋白和胰岛素共定位;EPA代谢产物可促进胰岛αTC1细胞系细胞分泌胰岛素。结论 EPA及其代谢产物可通过促进胰岛α细胞转分化为β细胞,进而增加胰岛素的分泌,缓解T1DM小鼠的高血糖症状。     

DPP-4抑制剂的心血管保护作用

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为一类新上市用于治疗2型糖尿病的药物,最新的荟萃分析结果显示[1],DPP-4抑制剂可以有效地降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.6%～1.1%,与安慰剂相比不易出现低血糖,且不易引起严重不良反应。     

DPP-4抑制剂的有效性和安全性评价

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂是一类基于肠促胰素的新型的口服降糖药物,其出现为2型糖尿病患者带来新的选择,目前我国已有5种DPP-4抑制剂被SFDA批准上市。多项研究表明其无论单药还是与其他药物联合使用均能降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖,并具有较低低血糖风险,对体重的影响中性,不影响胃排空等特点。具有较高的有效性及良好的安全性和耐受性。但是长期用药的有效性和安全性仍缺乏足够证据。     

DPP-4抑制剂的构效关系

据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,简称IDF）统计,在2000年全球有糖尿病患者1.51亿,到2010年11月全球糖尿病患者已超过3亿,还有3亿人属于糖尿病的高危人群,而且正以每年新发700万患者的速度迅速蔓延。我国属于糖尿病易感人群国家,目前我国糖尿病患者数量占据全球的1／3,2008年的调查结果显示,在20岁以上的成人中,年龄标化的糖尿病的患病率为9．7％,随着糖尿病治疗药物的研究进展,目前临床使用的糖尿病治疗药物不仅有胰岛素、二甲双胍等传统药物,     

DPP-4抑制剂的药物经济学评价

糖尿病的治疗费用极其高昂,其直接和间接费占整个国家卫生保健费用的2%～6%。因此,糖尿病患者安全、有效、经济用药极其重要,如何针对糖尿病的不同人群,选择具有良好经济学效益的治疗药物,是当前需要重视并解决的问题。     

降糖药物的黄金搭档——DPP-4抑制剂二甲双胍

治疗2型糖尿病的新型口服药物——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,是一类丝氨酸蛋白酶,能够特异性地裂解胰高糖素样肽1（GLP-1）的N端二肽残基,是体内外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。DPP-4抑制剂的作用机制是通过抑制DPP-4,提高体内内源性GLP-1的浓度,延长其活性,从而达到控制血糖的目的。二甲双胍为2型糖尿病患者的基础用药,其作用机制为抑制肝糖原输出,     

水飞蓟宾保护胰岛β细胞的作用及机制

水飞蓟宾是从水飞蓟中提取的一种黄酮类天然化合物,已用于多种疾病的治疗.近年来研究显示,水飞蓟宾对胰岛β细胞具有抗氧化、抗炎、改善糖脂毒性、增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗的作用,有可能成为潜在的糖尿病防治药物.     

DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者血清GLP-1的影响

目的：观察GLP-1在2型糖尿病患者血清中的表达水平及DPP-4抑制剂干预后对T2DM患者的影响。方法：筛选60例2型糖尿病患者为实验组,30例健康者为正常对照组,均检测血清GLP-1水平,应用酶联免疫法（ELISA）测定实验组应用DPP-4干预治疗4周及12周后空腹及餐后血糖、胰岛素及GLP-1水平。结果：2型糖尿病患者血清GLP-1水平明显低于正常对照组。干预后血清空腹及餐后GLP-1水平升高（P〈0.01）。相关分析显示,GLP-1与INS具有相关性（P〈0.05）。结论：应用DPP-4干预治疗,可以使2型糖尿病患者血清GLP-1水平升高,是治疗早期糖尿病的新途径。