微小 RNA对阿霉素诱导心脏毒性保护作用的研究进展

阿霉素(DOX)是一种具有强效抗肿瘤作用的蒽环类抗生素,其临床应用因其心脏毒性而受到限制,但其发病机制仍未完全了解.近年来,许多研究提出微小RNA(miRNA)在DOX诱导心脏毒性过程中有重要作用,它可调节心肌细胞的凋亡、自噬相关基因表达稳定性,现就近期miRNA的研究结果,尤其是miRNA在DOX诱导心肌细胞损伤分子机制以及与上下游相关基因的调节作用做一综述.miRNA可能成为DOX心脏毒性新的诊断性生物学诊断指标,miRNA激动剂或拮抗剂和外源性miRNA模拟药可能成为今后治疗DOX所致心脏毒性的新靶点.     

抗肿瘤药物多柔比星的PBPK模型研究进展

多柔比星（doxorubicin， DOX）在临床广泛应用于实体肿瘤、淋巴瘤和白血病等的治疗。DOX的细胞毒性作用和心脏毒性作用，使得其在发挥抗肿瘤作用的同时也产生严重毒副作用，限制了临床应用。这促使研究者不断深入了解其体内药动学、作用机制，找到适宜的临床治疗方案，以及开发出新的制剂或给药系统。在DOX的研究过程中，基于生理的药物动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）发挥了非常重要的作用。本文从DOX的PBPK模型发展到应用于DOX给药方案设计、药动学影响因素分析、细胞毒性和心脏毒性作用机制以及指导DOX前药及新制剂开发研究等方面进行介绍，对DOX的PBPK模型发展及其应用进展进行了概述。     

金属硫蛋白对阿霉素心脏毒性的保护作用及其对ONOO^-生成的抑制

目的研究金属硫蛋白(MT)对阿霉素(DOX)所致心脏毒性损伤的保护作用及其对过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)生成的抑制。方法MT野生型小鼠(MT / )及MT敲除小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组,DOX处理组,锌处理组,锌预处理 DOX组。动物连续两天皮下给予ZnSO4(300μmol/kg)或生理盐水,第3天单次腹腔注射DOX(15mg/kg)或生理盐水。给药后第4天进行血浆肌酸激酶(CK)活力和心肌型肌钙蛋白(cTnT)含量测定,心脏病理组织学检查,以及心脏组织中3-硝基酪氨酸(3-NT)的免疫组织化学分析。结果DOX给药引起MT / 和MT-/-小鼠心肌组织出现严重的毒性损伤,表现为血浆CK活性和cTnT含量升高,心肌组织HE染色异常;锌预处理诱导了MT / 小鼠MT的高表达,从而抑制了DOX诱发的心脏毒性作用;而MT-/-小鼠因MT基因的缺失,虽也经锌诱导,但无法有效保护心脏免于遭受DOX的心脏毒性作用。进一步的研究发现,DOX明显引起心脏组织ONOO-生成增加,而MT高表达的情况下抑制了DOX引起的上述变化。结论锌诱导的MT对DOX引起的心脏毒性具有保护作用,这种保护作用可能与抑制DOX引起的ONOO-生成增加有关。     

锌诱导金属硫蛋白表达对多柔比星心脏毒性的保护作用及其机制(英文)

目的:研究Zn诱导金属硫蛋白(metallothionein,MT)表达对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的保护作用及其机制。方法:雄性C57／BL6J小鼠随机分成4组(n=6),即对照组(control)、给药组(DOX)、预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX)。动物单次腹腔注射DOX(20 mg·kg-1)或等剂量的生理盐水(NS),此前24 h及48 h分别给予ZnSO4(300μmol·kg-1,sc)或等剂量的NS预处理。DOX给药后d 4,测定血浆肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活性;光学显微镜检查心脏组织形态学改变;测定心脏组织匀浆中MT、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶((CAT)活性并测定组织过氧化氢(H2O2)浓度。结果:与对照组相比,Zn能显著诱导心脏MT的过表达,而对CK、LDH、MDA、GSHpx、SOD、CAT、GSH、H2O2以及组织形态学无明显影响;给药组病理学检查可见心肌纤维浊肿、肌浆溶解、胞核淡染或固缩,CK、LDH及MDA升高,组织GSHpx、SOD活性及GSH含量显著下降,CAT活性及H2O2浓度升高;Zn预处理能显著抑制DOX诱导的心脏毒性效应,心脏毒性损伤明显减轻。提示Zn预处理诱导心脏MT过表达后,MT可作为体内有效的抗氧化物拮抗DOX心脏毒性。结论:Zn诱导MT表达对DOX心脏毒性具有明显的保护作用,其机制可能与MT体内清除自由基功能有关。     

新型阿霉素抗耐药性隐形脂质体的体外细胞毒和体内毒性研究

目的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是目前临床肿瘤治疗的主要障碍。本文研制了新型阿霉素抗耐药性隐形脂质体(DARSLs)，并对其体外细胞毒和体内毒性进行评价。方法采用硫酸铵梯度法将阿霉素(DOX)和维拉帕米(VER)药物同时包载到隐形脂质体内，制备成DARSLs；采用耐药性鼠前列腺肿瘤细胞株MLLB2和人子宫肉瘤细胞株MES-SA/DX5进行体外细胞毒性评价；采用SD大鼠对阿霉素抗耐药性隐形脂质体进行体内毒性评价。结果在药脂比(DOX/VER/Lipid，w/w/w)为1∶0.11∶10时，阿霉素包封率大于90%，维拉帕米包封率约为70%。平均粒径为(118.1±22.3) nm。体外细胞毒性实验证实该脂质体能够在体外有效地逆转肿瘤细胞耐药性，并导致耐药肿瘤细胞生长抑制。体内系统毒性及心脏毒性实验结果显示，该脂质体能够明显改善游离阿霉素单独使用或与维拉帕米联合使用时产生的全身毒性，尤其是心脏毒性。结论DARSLs具有相对较低的毒性，且能有效抑制耐药肿瘤的生长。     

多柔比星诱导的骨骼肌功能障碍机制研究进展

多柔比星(DOX)作为广谱抗肿瘤药物,临床中用于多种癌症的治疗。然而,DOX在使用时可剂量依赖性诱导骨骼肌功能障碍,致使癌症患者生存质量明显下降。本文通过对DOX毒性作用、DOX诱导骨骼肌功能障碍特点以及DOX诱导骨骼肌功能障碍的相关发生机制进行综述,重点对氧化应激、Ca2+超载、线粒体能量代谢失调、细胞自噬与凋亡、一氧化氮浓度和氨基酸代谢及肌源性调节因子表达等病理机制进行总结,并对未来研究方向予以展望,希望为临床深入研究DOX肌肉毒性作用提供理论依据。     

NOD样受体蛋白 3炎症小体在多柔比星诱导心脏毒性中的意义

晚期肿瘤病人的生命周期因新药的出现不断延长,同时,抗肿瘤药物所致的毒副作用也受到重视。多柔比星( DOX)作为强大的广谱抗肿瘤药物虽极大地延长了肿瘤病人的生存周期,但其诱导的剂量相关性的心脏毒性限制了其临床应用。 NOD样受体蛋白 3(NLRP3)炎症小体在 DOX诱导的心脏毒性( DIC)的炎症过程发挥着重要作用,且一些炎症小体抑制剂还可减轻 DIC。该文根据近 5年的最新进展,围绕 NLRP3炎症小体参与 DIC的作用及机制等做一归纳、总结。     

多柔比星毒副作用机制及其防治研究进展

多柔比星是蒽环类抗肿瘤抗生素中最重要的一种,它具有很好的抗癌活性,然而其毒副作用较大,限制了在临床上的应用.本文概述了多柔比星心脏毒性的分子作用机制,普遍认可的多索茶碱(DOX)心脏毒性机制包括氧化应激、自由基的产生、DNA损伤、钙超载,细胞凋亡等假说.并归纳了降低其毒副作用的途径.     

丹参酮Ⅰ基于Akt-Nrf2抗氧化通路减轻多柔比星诱导的心脏毒性

多柔比星(doxorubicin, DOX)是一种蒽环类抗生素,广泛用于治疗肿瘤,但其长期使用会产生严重不良反应,尤其是急性和慢性心脏毒性。本研究探索了丹参酮Ⅰ(tanshinone Ⅰ, Tan Ⅰ)对DOX诱导的急性心脏毒性的保护作用及其潜在的分子机制。动物福利和实验过程均遵循北京中医药大学实验动物伦理委员会的规定。采用小鼠尾静脉注射DOX (6 mg·kg-1,每周2次)和DOX刺激H9C2心肌细胞方法制备在体和离体急性心脏毒性模型。在体实验于尾静脉注射前5天,灌胃给药Tan Ⅰ (10 mg·kg-1),直至实验结束,检测Tan Ⅰ对小鼠心功能、心肌组织形态学、血清学指标的影响。离体实验进一步研究Tan Ⅰ抗氧化应激的具体机制。应用免疫荧光技术检测核因子E2相关因子2 (nuclear erythroid factor 2-related factor 2, Nrf2)的表达量和入核情况,并用Western blot方法检测氧化应激相关蛋白蛋白激酶B (protein kinase B, Akt)、Nrf2、血红素加氧酶1 (heme oxygenase-1, HO-1)、NA...     

多柔比星心脏毒性保护剂的研究进展

蒽环类抗肿瘤抗生素多柔比星（又称阿霉素）具有高效、广谱的抗肿瘤活性,临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤,但急性和长期心脏毒性限制了其应用。多柔比星抗肿瘤活性和心脏毒性机制仍存在很大争议,不过很多研究结果显示可以降低或缓解心脏毒性的发生。临床上常用以降低多柔比星心脏毒性的方法包括调整剂量和化疗方案、同系物替代、联合使用心脏保护剂等,效果最好、最具有临床应用前景的是联合使用心脏保护剂。我们就国内外近年来关于降低多柔比星心脏毒性的保护剂研究进行综述。     

一氧化氮在阿霉素心脏毒性中的双重作用

蒽环类抗生素阿霉素（Doxombicin,DOX）是一种高效的抗肿瘤药物,主要用于治疗血液学疾病以及各种实体瘤。但因其引发多重生物化学通道的细胞损伤,进而导致严重的剂量依赖性心脏毒性作用,使其临床应用及治疗指数受到限制与影响。NO是与心脏病理生理学相关的重要生物信使分子,其在阿霉素心脏毒性中的重要作用受到了普遍的关注。本文通过查阅近年来的国内外有关文献,对于此焦点问题进行了分析总结。     

线粒体靶向DQA-DOX连接物的制备及其逆转肿瘤耐药活性研究

目的为寻找线粒体靶向的抗肿瘤药物,将阿霉素(doxorubicin,DOX)与地喹氯铵(dequalinium,DQA)连接形成DQADOX,观察DQA-DOX的抗肿瘤作用。方法合成DQA-DOX连接物,通过MTT、细胞摄取实验对DQA-DOX进行体外抗肿瘤活性研究。结果细胞毒性实验显示:与游离DOX相比,DQA-DOX对A549细胞的毒性比游离DOX明显低,但DQA-DOX对耐DOX细胞MCF-7/ADR细胞的毒性比游离DOX显著增强。共聚焦显微镜观察结果显示:MCF-7/ADR细胞给予游离DOX后,DOX在细胞浆和细胞核分布得很少;MCF-7/ADR细胞给予DQA-DOX后,DQA-DOX特异性地分布于线粒体。结论DQA-DOX具有对抗阿霉素耐药作用,有进一步研究的价值。     

阿克拉霉素临床研究进展

自从20世纪60年代柔红霉素(DNR)及阿霉素(ADM)相继问世以来,蒽环类抗生素在肿瘤化疗中的地位越来越重要。然而,长期使用却受其骨髓抑制和心脏毒性两个主要副作用的限制,特别是心脏毒性限制了治疗方案的顺利完成。随后,许多学者致力于疗效高、毒性低的新药研制。阿克拉霉素 A(ACM 或 ACR)是日本梅泽滨夫等发现的一种新蒽环类抗生素。大量研究表明该药具有优先抑制 RNA 合成;抗瘤谱广、作用较强;无致突变性;与 ADM 和 DNR 间无交叉耐药性;脱发及心脏毒性低等特点。目前,ACR 在日本、欧美均已完成Ⅲ期临床研究,并     

冰片和叶酸共修饰的阿霉素聚酰胺-胺复合物在动物体内的研究

目的 研究用冰片（borneol,BO）和叶酸（folic acid,FA）共修饰阿霉素（doxorubicin,DOX）聚酰胺-胺型树状[poly（amido amine）,PAMAM]大分子（FA-BO-PAMAM/DOX）,增加药物在脑胶质瘤部位递送。方法 第5代PAMAM树状大分子分别与BO和FA通过共价结合得FA-BO-PAMAM。以FA-BO-PAMAM为纳米载体,制备了FA-BO-PAMAM/DOX,通过尾静脉注射该复合物,考察荷瘤大鼠体内的药动学行为及组织分布情况。结果 BO-PAMAM/DOX和FA-BO-PAMAM/DOX组的大鼠血浆半衰期（plasma half-life,t_1/2）和平均滞留时间（mean retention time,MRT）均较原药组显著延长（P<0.01）;血药浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve,AUC）较原药组显著增大（P<0.01）。与DOX相比,BO-PAMAM/DOX和FA-BO-PAMAM/DOX在肿瘤组织中的药物含量明显增加,而在心脏中的药物含量明显降低。结论 采用合成的药物载体FA-BO-PAMAM包载DOX后,可显著改变DOX的部分药动学参数,使药物在血浆中能维持较长时间。另外FA-BO-PAMAM/DOX具有较好的肿瘤靶向治疗效果和较小的心脏不良反应,对提高DOX的治疗指数具有较好的临床价值。     

药源性心脏毒性研究进展

药源性心脏毒性是由药物引发的严重不良反应之一,其严重程度从轻微的心电图改变到致命性心律失常不等。药源性心脏毒性具有多源性、高发性、隐匿性、特殊人群易发性、临床表现多样性,机制复杂性等临床特点。近年来,随着药物的广泛应用,药源性心脏毒性的研究备受关注。本文将从药源性心脏毒性的临床表现、发生机制及预防措施等方面综述其研究进展,以期为临床防范药源性心脏毒性提供参考。     

依达拉奉保护H9c2心肌细胞对抗阿霉素的心肌毒性作用

目的探讨新型的自由清除剂依达拉奉(edaravone,EDA)能否保护H9c2心肌细胞对抗阿霉素(doxorubicin,DOX)引起的损伤。方法应用DOX(5μmol·L-1)处理H9c2心肌细胞建立DOX心肌毒性损伤模型。CCK-8比色法测定细胞存活率;Hoechst 33258核染色法观察细胞凋亡的形态学和数量改变;双氯荧光素(DCFH-DA)染色荧光显微镜照像检测细胞活性氧(ROS)水平;罗丹明123(Rh123)染色荧光显微镜照像测定线粒体膜电位(MMP);Western blot法测定caspase-3蛋白的表达水平。结果应用20、40、80μmol·L-1EDA分别预处理H9c2心肌细胞60 min,可明显地抑制5μmol·L-1DOX引起的细胞毒性,使细胞存活率升高,其中40μmol·L-1EDA的保护作用最大;应用40μmol·L-1EDA分别预处理心肌细胞30、60、90、120 min,可明显地抑制DOX引起的细胞毒性,其中预处理60 min的保护作用最大;此外,在5μmol·L-1DOX处理H9c2心肌24 h前,应用40μmol·L-1EDA预处理60 min可明显抑制DOX引起的心肌损伤作用,表现为抑制DOX引起的细胞内ROS生成增多及抑制DOX的致细胞凋亡作用(使凋亡细胞数目减少和cleaved caspase-3表达下调)和MMP的损伤作用。结论EDA能保护H9c2心肌细胞对抗DOX诱导的心肌毒性,此保护作用可能与其抑制ROS生成及减轻DOX对MMP的损伤有关。     

四氢异喹啉类化合物HZ08逆转白血病K562/DOX细胞多药耐药性的试验研究

目的:探讨四氢异喹啉类化合物HZ08对人白血病多药耐药K562/DOX细胞的逆转作用及其可能的机制。方法:采用MTT法检测HZ08的体外细胞毒性及其对阿霉素(DOX)的增敏作用,采用逆转倍数(RF)值评价其逆转效果;应用流式细胞仪分析细胞内罗丹明123(Rh123)潴留量的变化和DOX浓度,评价P糖蛋白(P-gp)的功能;采用Western blot法及免疫细胞化学法测定mdr1基因产物P-gp的表达;同时以人白血病敏感细胞株K562/S细胞为对照进行比较试验。结果:与K562/S细胞比较,HZ08可明显增强DOX对K562/DOX的细胞毒性,RF值增加;HZ08能浓度相关性地增加K562/DOX细胞对Rh123的摄取以及细胞内Rh123的潴留,明显抑制P-gp介导的Rh123外排;K562/DOX细胞膜上P-gp呈强阳性表达,但HZ08对K562/DOX细胞P-gp表达水平无明显影响;HZ08可显著增加K562/DOX细胞内DOX浓度。结论:HZ08可通过抑制K562/DOX细胞P-gp的功能、增加耐药细胞内DOX的浓度而增强K562/DOX细胞对DOX的敏感性,其可能成为有效的多药耐药逆转剂的候选药物。     

血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响

目的通过建立大鼠多柔比星（DOX）亚急性/慢性心肌损伤模型来观察血小板生成素（TPO）对多柔比星心肌毒性的影响并探索其机制。方法 30只Wistar大鼠被随机分成3组,分别为对照组、DOX组、DOX＋TPO组。对照组给予0.9%氯化钠溶液10mL/kg,其余各组给予DOX1mg/kg腹腔内注射,每周5次,共3周;TPO干预组则给予TPO5μg/kg,每天1次,共21d。实验第8周处死大鼠,测定大鼠肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌钙蛋白I（cTNI）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性;应用超声心动图记录大鼠心脏功能参数（HR、LVDEE、LVESD、CO）;通过HE染色,观察心肌组织学改变;利用电子显微镜了解心肌细胞超微结构的变化;采用免疫组化的方法观察心肌细胞DNA氧化损伤产物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）表达情况,计算累积光密度（IOD）及8-OHdG index。结果 （1）TPO干预组CK-MB、cTNI其活力较DOX组明显下降（P〈0.01）;（2）与DOX组比较,DOX＋TPO组SOD及GSH-Px较高（P〈0.01）,而MDA较低（P〈0.01）;（3）TPO干预组心功能参数LVDEE、LVESD较DOX组对应值减低（P〈0.05）,而CO则明显增加（P〈0.01）;（4）电子显微镜下DOX组心肌细胞超微结构损害明显,给予TPO后变化减轻;（5）TPO干预组心肌细胞IOD和8-OHdG index较DOX组明显下降（P〈0.01）。结论 TPO通过抗氧化损伤来拮抗大鼠多柔比星所致的亚急性/慢性心脏损害。     

参脉注射液对阿霉素所致心肌细胞毒性的影响

目的利用培养的乳鼠心肌细胞观察参麦注射液对阿霉素（DOX）引起的心脏毒性的影响。方法采用原代培养的SD大白鼠乳鼠心肌细胞,以1.0μg/m^l-1阿霉素造成急性心肌细胞中毒模型,测定心肌细胞乳酸脱氢酶（LDH）漏出量、心肌细胞内丙二醛（MDA）含量、心肌细胞搏动频率及MTT法测定心肌细胞活力。结果参麦注射液对DOX引起的心肌细胞损伤可减少LDH漏出量和心肌细胞内MDA含量,并改善心肌细胞活力和搏动频率。结论参麦注射液对DOX引起的心肌细胞损伤有一定的保护作用,其作用机制与其抑制DOX引起的脂质过氧化损伤有关。     

金属硫蛋白对阿霉素致小鼠心脏氧化损伤的影响

目的研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对阿霉素(Doxorubicin,DOX)心脏氧化损伤的影响。方法雄性野生型小鼠(MT / )及敲除MT基因的转基因小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组、给药组(DOX)、锌预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn DOX),每组6只动物。动物单次腹腔注射DOX(15 mg/kg)或生理盐水(NS),此前24及48 h分别给予ZnSO4(20 mg/kg,sc)或用生理盐水预处理。DOX给药4 d后处死动物,测定血浆中肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活力,取心脏制备组织匀浆,测定脂质过氧化产物丙二醛(MDA)以及蛋白羰基产物含量。结果DOX能引起MT / 小鼠及MT-/-小鼠血浆CK、LDH活力升高(P<0.01),心脏组织MDA以及蛋白羰基产物含量增加(P<0.01),而且MT-/-小鼠变化更为明显(P<0.01)。Zn预处理能显著降低DOX引起的MT / 小鼠CK、LDH活力升高,同时抑制心脏组织的脂质过氧化以及蛋白的羰基化。然而,这种抑制效应在MT-/-小鼠中没有出现。结论Zn诱导MT表达增强可抑制DOX引起的心脏氧化损伤,MT缺失可导致DOX心脏氧化损伤加重,提示体内MT对DOX诱发的心脏氧化损伤具有保护作用。