乙酰辅酶A羧化酶作为糖尿病治疗新靶点研究进展

乙酰辅酶A羧化酶（acetyl—CoA carboxylase，ACC）是近年来在肥胖及糖尿病（DM）发病机制研究中被逐渐重视的一种促进脂肪酸合成的酶，其处于脂肪和糖代谢的一个交汇点，在碳水化合物和脂肪代谢中有重要作用，ACC有可能成为将来糖尿病治疗的新靶点。本文就近年来有关ACC在体内的调节及其与糖尿病治疗的关系及机制做一综述。     

乙酰辅酶A羧化酶与恶性肿瘤相关性的研究进展

乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coa carboxylase,ACC)是脂肪酸合成过程中的关键酶,它催化脂肪酸合成的第一步反应,即ACC合成丙二酰辅酶A,然后丙二酰辅酶A在脂肪酸碳链延长酶系作用下合成长链脂肪酸.目前研究发现,脂肪形成在促进癌细胞存活中起着重要的作用,脂肪酸合成的激活被认为是癌细胞的一个特性[1].因此,ACC可能成为肿瘤治疗的新靶点,本文就近年来ACC与肿瘤的相关性研究作一综述.     

脂肪酸代谢重编程在肾透明细胞癌治疗中应用的研究进展

脂滴形成是肾透明细胞癌（ccRCC）的一个重要组织学特征,其具体作用及相关机制尚不清楚。脂肪酸代谢重编程包括脂肪酸合成、摄取以及脂肪酸氧化失衡,对脂质储存起重要作用。参与脂肪酸代谢的酶包括脂肪酸合成酶、腺嘌呤核苷三磷酸柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、CD36、肉碱棕榈酰转移酶1A,均可作为ccRCC的潜在治疗靶点。本文就脂肪酸代谢重编程在ccRCC 治疗中应用的研究进展作一述评。     

乙酰辅酶A羧化酶激动剂柠檬酸钠对慢性哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的作用

目的:观察乙酰辅酶A羧化酶(ACC)激动剂柠檬酸钠(SCT)对慢性哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的作用.方法:18只雌性BALB/c小鼠随机分成3组,即对照组(PBS组)、哮喘组(OVA组)、乙酰辅酶A羧化酶激动剂组(SCT组),每组6只.哮喘组和SCT组给予卵清蛋白(OVA)致敏和激发,对照组对应给予等体积磷酸盐缓冲液(...     

线粒体靶向小分子IR-61改善小鼠非酒精性脂肪肝

目的 探讨线粒体靶向七甲川花菁类荧光小分子IR-61对小鼠非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型的治疗效果.方法 通过喂养高脂饲料建立NAFLD小鼠模型,腹腔注射磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline,PBS)或IR-61,治疗18周后,取肝脏组织切片HE常规染色,显微镜下观察,采用酶比色法检测肝脏和血清甘油三酯(triglyceride,TG)含量,Real-time PCR和Western blot法检测固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP-1c)、乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-CoA carboxylase-1,ACC1)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)和肉毒碱棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyltransferase-1,CPT1)的mRNA及蛋白表达水平.结果 IR-61可降低高脂诱导的小鼠肝脏TG含量增加,抑制SREBP-1c、ACC1过度表达;同时增加肝脏PPARα、CPT1的表达(P ＜0.05);IR-61可明显改善小鼠肝脏的脂肪沉积.结论 IR-61通过抑制高脂诱导的脂肪合成代谢过度增强,促进肝脏脂肪酸氧化,减少肝脏甘油三酯沉积,从而改善非酒精性脂肪肝.     

10周金硫葡萄糖致肥小鼠棕色脂肪组织乙酰辅酶A羧化酶的活性

本文对10周肥胖小鼠的血糖、血胰岛素浓度和棕色脂肪组织的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性进行了研究.10周金硫葡萄糖(GTG)小鼠呈现高血糖,高胰岛素血症,其棕色脂肪组织用u/g鲜组织表示的ACC活性均低于对照,而用mu/mg蛋白质表示时,三组动物的总ACC活性与对照无明显差异.基础和柠檬酸盐刺激的ACC活性则低于对照.结果表明,10周GTG肥胖鼠棕色脂肪组织存在胰岛素抵抗.     

非酒精性脂肪肝小鼠肝内PPARα与Bax的表达及脂代谢变化

以高脂饮食诱导小鼠建立非酒精性脂肪肝模型,通过检测肥胖抵抗型非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)小鼠肝内PPARα及Bax基因的表达及脂肪酸氧化代谢的水平,初步探讨非酒精性脂肪肝小鼠体内脂代谢变化的分子生物学机制。结果显示,与空白对照组相比,高脂模型组中小鼠体重下降,但肝湿重及肝指数却明显上升,肝脏内PPARα基因表达受抑制,脂质代谢能力减弱,且NAFLD小鼠中PPARα基因的表达随着脂肪肝的病变程度而变化;Bax基因在高脂饮食组中表达量上调,肝细胞凋亡水平上升。说明非酒精性脂肪肝小鼠体内PPARα基因表达减少而Bax基因表达上调,肝脏脂肪病变加重,从而引起脂肪酸代谢水平的下降,增加脂质的异位沉积,增强了肝细胞的凋亡。     

粗叶悬钩子总生物碱对非酒精性脂肪肝大鼠脂代谢关键酶的影响

目的探讨粗叶悬钩子总生物碱(TARAP)对非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠脂代谢关键酶表达的影响。方法 SD大鼠40只随机分为正常组、模型组、东宝肝泰组、TARAP低剂量组和高剂量组,以高脂饲料喂养12周制备非酒精性脂肪肝大鼠模型。正常组、模型组予以生理盐水灌胃,东宝甘泰组予以东宝甘泰0.35 g·kg-1·d-1灌胃,TARAP低剂量组、高剂量组分别按0.72、1.44 g·kg-1·d-1灌胃,灌胃4周后取材。RT-PCR和免疫组化法检测激素敏感性甘油三酯脂酶(HSL)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FAS)的表达。结果 TARAP能显著抑制ACC和FAS的表达,而对HSL的表达无明显影响。结论 TARAP通过调节脂代谢关键酶ACC、FAS的表达是其治疗NAFLD的作用机制之一。     

孕期维生素A缺乏对大鼠子代肝脏脂质合成的影响

目的 通过孕期维生素A(VA)缺乏大鼠模型,探讨孕期VA缺乏对子代肝脏组织中脂质合成的影响.方法 建立大鼠孕期VA缺乏模型,分VA正常(VAN)、VA缺乏(VAD)、VA缺乏后补充(VAS)3组,检测子代血脂水平;肝脏中乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)、脂肪酸合成酶(FAS)、固醇调节元件结合蛋白(SREBP1)等脂质合成分子的mRNA表达变化;观察子代肝脏组织切片HE染色后脂滴沉积情况.结果 VAD组的HDL-C水平显著低于VAN组和VAS组(P＜0.05),而VAN组和VAS组之间差异无统计学意义(P＞0.05).TG水平在3组间差异有统计学意义(P＜0.05).VAD组ACC1、FAS、SREBP1 mRNA表达水平显著增加.VAD组肝脏出现较多的脂滴沉积,细胞质中有部分脂滴空泡;而VAS组和VAN组肝细胞排列规则,未见明显脂滴沉积.结论 孕期VA缺乏可诱发大鼠子代肝脏脂质合成通路的异常活化,造成质脂代谢紊乱.     

长链脂酰辅酶A合成酶及其调控因素的研究及进展

长链脂酰辅酶A合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase,ACSL）是酰基激活酶家族成员之一,包含5种不同的亚型,分别由不同的基因编码。它们主要催化12~20碳链之间的脂肪酸合成脂酰辅酶A,这是机体内甘油三酯合成及脂肪酸β氧化的第一步反应。此外,由于底物的偏好、组织分布以及调控因素的差异,ACSLs在不同细胞内脂肪代谢中有不同的功能,并且发挥着重要的作用,并且它们基因表达的高低与众多疾病相关,但目前有关ACSLs基因表达调控因素研究相对较少。本文将从ACSLs组织分布及底物选择性、ACSLs对不同细胞组织内脂质代谢的影响、ACSLs相关疾病以及其相关表达调控研究进展等方面进行了综述,并对今后ACSL研究的重点及意义进行了展望。     

激活腺苷酸活化蛋白激酶天然产物对脂代谢调节作用研究进展

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种广泛参与调节细胞代谢的激酶,被称为“能量感受器”.当胞浆中AMP/ATP比例升高,或其他因素激活AMPK时,AMPK可促进脂肪酸氧化,增加能量产生;同时还可以抑制脂质合成等代谢通路,减少能量消耗,从而使细胞能量代谢保持平衡.自然界的植物中存在许多具有调节脂质代谢作用的天然产物,如黄酮类、皂苷类、生物碱类和萜类等,它们调节脂质代谢的作用机制各不相同.近年来,发现了很多天然产物具有通过激活AMPK调节脂质代谢的作用,本文将对这些天然产物研究进展进行总结.     

脂肪酸合成酶抑制剂的研究进展

脂肪酸合成酶(FAS)是催化内源性长链脂肪酸合成的关键酶。目前的研究表明,源于FAS在肿瘤细胞和脂肪细胞中的高表达特性,FAS已成为一个有效控制肿瘤和肥胖等相关疾病的新靶标。 目前对FAS抑制剂的研究越来越深入,但发现的FAS抑制剂的种类还不是很多,本文对目前FAS抑制剂的研究进展进行了综述。     

Exendin-4对胰岛素抵抗人肝癌HepG2细胞脂代谢相关因子基因表达的影响

目的：探讨Exendin-4（Ex-4）对胰岛素抵抗（IR）人肝癌HepG₂细胞脂代谢相关因子表达的影响,阐明Ex-4改善IR的作用。方法：选取处于对数生长期的人肝癌HepG₂细胞,采用高浓度胰岛素诱导HepG₂细胞制备IR模型（HepG₂-IR细胞）,再将其分为对照组（不含胰岛素的HepG₂细胞）、IR组（IR模型,即HepG₂-IR细胞）和Ex-4组（IR模型中加入10 nmol·L^-1 Ex-4）。采用葡萄糖氧化酶法（GOD-POD）检测细胞中葡萄糖消耗量,采用油红O染色观察细胞形态及胞内脂滴形成情况,应用甘油三酯（TG）试剂盒检测细胞中TG水平,采用荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测细胞中乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）和载脂蛋白B100（apoB100）等脂代谢相关因子mRNA表达水平。结果：HepG₂细胞建立IR模型后,与对照组比较,IR组HepG₂-IR细胞葡萄糖消耗量明显降低（P<0.01）;与IR组比较,Ex-4组HepG₂-IR细胞葡萄糖消耗量明显增加（P<0.05）。油红O染色法,与对照组比较,IR组细胞含脂率明显升高（P<0.05）;与IR组比较,Ex-4组细胞中含脂率明显降低（P<0.05）。与对照组比较,IR组细胞中TG水平明显升高（P<0.01）;与IR组比较,Ex-4组细胞中TG水平明显降低（P<0.05）。qRT-PCR检测,与对照组比较,IR组细胞中ACC、FAS和SREBP-1c mRNA表达水平明显升高（P<0.01）,apoB100mRNA表达水平明显降低（P<0.05）;与IR组比较,Ex-4组细胞中ACC、FAS和SREBP-1c mRNA表达水平降低（P<0.05）,apoB100 mRNA表达水平升高（P<0.01）。结论：Ex-4可通过调节人肝癌HepG₂细胞脂类代谢相关因子的表达进而改善IR。     

多不饱和脂肪酸与肝脏脂质代谢的调控

多不饱和脂肪酸（PUFA）通过调控转录因子的活性及含量调节多种基因的转录。PUFA能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），上调参与肝脏脂肪酸氧化的基因转录，抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c），下调参与肝脏脂肪合成的基因表达。PPARα与SREBP-1c在非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病过程中发挥重要作用。本文就PUFA对PPARα、SREBP-1c及其他参与脂质代谢的核转录因子如肝脏X受体、肝脏核因子-4等的调控加以综述，为NAFLD的治疗提供新思路。     

Alpha-亚麻酸对HepG2细胞脂肪酸合成关键基因的影响

目的探讨不同剂量Alpha-亚麻酸(ALA)对硬脂酸培养后的HepG2细胞脂肪酸合成基因表达的影响。方法 HepG2细胞分为对照组(NC)以及含有0.5 mmol/L硬脂酸的培养液培养高脂组(HF),培养36 h后应用实时定量PCR检测脂肪酸合成关键基因SREBP1C、FAS及ACC表达;基因表达存在显著差异后分别用10%、20%、50%、70%、100%ALA替代硬脂酸培养36 h,实时定量PCR和免疫印迹法检测上述基因mRNA水平及蛋白表达。结果硬脂酸处理后HepG2细胞SREBP1C、FAS及ACC基因显著升高(P0.001),ALA替代组SREBP1C基因mRNA表达水平均显著低于高脂组(P0.001),0.5 mmol/L ALA组及0.35 mmol/L ALA组FAS显著低于高脂组(P0.001),各替代组ACC基因mRNA水平与高脂组无统计学差异;替代组SREBP1C及FAS蛋白表达水平显著低于高脂组,而ACC蛋白表达量与高脂组无明显差异。结论硬脂酸促进HepG2细胞脂肪酸合成,ALA通过抑制SREBP1C及FAS基因表达来减弱脂肪酸合成。     

花生四烯酸氧化应激与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）＂二次打击学说＂认为,氧化应激、脂质过氧化在肝细胞损伤过程中起重要作用.花生四烯酸（AA）作为重要的炎性脂质介质,通过环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）、细胞色素P450三大代谢途径来调控肝细胞线粒体内的氧化应激,导致大量脂酸的氧化及脂质过氧化物的形成,肝内胶原的沉积,加重肝细胞的损伤和肝星状细胞（HSC）激活,最终加快NAFLD进展.通过对AA介导的氧化应激在NAFLD发病机制中作用的进一步深入研究,有可能探索出有效治疗脂肪性肝病的新途径,为阻断NAFLD进展提供有力的理论依据.     

ChREBP及其靶基因在高脂大鼠非酒精性脂肪肝中的表达

目的探讨碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)及其靶基因A羟化酶(ACC)、脂肪酸合成酶(FAS)在高脂大鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型中的动态表达及作用。方法选取SD大鼠24只,随机分为高脂组和对照组。两组均于喂养第12周末处死。HE染色观察肝脏脂肪变性,逆转录酶链免疫反应(RT-PCR)和Western blot方法测定两组大鼠肝脏组织中ChREBP、ACC、FAS的mRNA表达和蛋白水平,染色质免疫共沉淀分析ChREBP与ACC、FAS基因启动子碳水化合物应答元件(ChRE)结合情况。结果成功构建高脂饮食大鼠NAFLD模型,血生化指标(ALT、AST、TC、TG)明显升高,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);高脂组大鼠肝组织ChREBP mRNA、蛋白及ChRE DNA的表达水平降低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);而ACC、FAS mRNA、蛋白的表达水平增高,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论高脂饮食可抑制ChREBP的表达,在高脂饮食导致的NAFLD形成过程对ACC、FAS的表达起负性调控作用;ACC、FAS的表达通过其他调控途径升高而参与NAFLD的形成过程。     

利拉鲁肽调节脂肪酸的β-氧化改善非酒精性脂肪肝病大鼠症状

［摘要］ 目的　探讨分析利拉鲁肽对高脂诱导的大鼠非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）肝脏脂肪酸β-氧化关键酶过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor α,PPARα）和酶酰基辅酶A氧化酶1（Acyl Coenzyme A Oxidase1,ACOX1）表达的影响,以探讨其是否可以通过上述途径治疗NAFLD．方法　70只大鼠随机分为空白（20只）、模型（25只）以及利拉鲁肽治疗组（25只）,模型成功建立后,利拉鲁肽治疗组给予利拉鲁肽60 μg/(kg.d)皮下注射治疗,模型组和空白组给予生理盐水注射参照,治疗4周和8周后分别处死大鼠各半,检测相关指标．结果　肝脏病理学可见,空白组细胞整齐光滑,细胞大小均一,没有任何脂肪浸润,模型组大鼠存在明显的肝脏脂肪沉积,治疗4周后,肝脏脂肪颗粒沉积明显减少,治疗8周后相较于4周组脂肪颗粒沉积进一步减少,但和空白组仍有有一定的差距;治疗组肝功能和血脂相较于模型组在治疗后均有明显的好转,同时其随着治疗时间的增加,进一步好转;与模型对照组相比,治疗4周后,治疗组大鼠肝脏PPARα、ACOX1 的蛋白和mRNA表达均有一定的升高,但差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗8周后,2个蛋白表达相较于模型组有明显升高,差异有统计学意义（P＜0.05）．结论　利拉鲁肽可以明显改善高脂饮食诱导的大鼠脂肪代谢、改善肝功能,这可能是通过其增加脂肪酸β-氧化关键酶PPARα和ACOX1的表达,进而促进肝脏蓄积的脂肪酸的排出实现的．     

脂蛋白（a）与脂肪肝相关性探讨

脂肪肝是多种肝脏疾病发展中的一种病理过程,其发病的诱因比较多,而在病理变化中主要为肝细胞内甘油三脂蓄积过多.从脂肪肝发病的机制上来说,脂肪肝是由于输入肝脏的脂肪及脂肪酸过多、肝脏合成脂蛋白障碍和脂肪酸在肝氧化不足导致脂蛋白（a）表达过高所致.本文概述了脂肪肝与脂蛋白（a）的临床现状,分析了脂肪肝的发病机制,探讨了脂肪肝与脂蛋白（a）的相关性,提出了基于脂蛋白（a）的脂肪肝预防干预措施.