新型阿片功能调节剂胍丁胺的药理学作用及机制

胍丁胺 (ａｇｍａｔｉｎｅ)是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶 (Ｌ ＡＤＣ)催化下脱羧基的产物 ,能被胍丁胺酶和二胺氧化酶分解代谢 ,现被认为是一种神经递质和 /或神经调质[1] 。 1996年Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ等[2 ] 首次报道胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。在此基础上 ,在国家自然科学基金资助下 ,我们实验室对胍丁胺调节阿片功能及其可能机制进行了全面的研究 ,率先报道了胍丁胺具有弱镇痛作用、对阿片耐受具有治疗作用 ,预防和治疗阿片躯体依赖 ,其作用机制与影响阿片受体功能无关 ,与减少单胺类神经递质释放 ,抑制长期阿片处理引起…     

胍丁胺调节阿片功能的分子和神经生物学机制

胍丁胺是一种内源性生物活性物质,由左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶作用下脱羧生成。我们的前期研究发现不管是内源性还是外源性胍丁胺都具有明确的阿片功能调节作用,表现为镇痛、增强吗啡镇痛、抑制吗啡耐受,躯体依赖和精神依赖。近年来,在这些工作的基础上,我们研究了胍丁胺调节阿片功能的分子和神经生物学机制。提出了胍丁胺调节阿片功能可能和激活咪唑啉受体有关这一假说。为了证明这一假说的客观性,本实验室首次建立了IRAS-Cho细胞稳定表达系统,通过观察IRAS的亚细胞定位、配体结合特性、生物学功能和信号转等证明了由美国科学家克隆的IRAS就是野生型I1咪唑啉受体。在此细胞模型上,我们首次证明胍丁胺调节阿片功能与激活I1咪唑啉受体相关。为了在神经元上,特别是在整体行为学实验模型上证明上述发现的存在,本实验室用RNA干涉技术在大鼠原代培养海马神经元和大鼠摇体实验模型上进一步证明胍丁胺调节阿片功能与激活I1咪唑啉受体相关。     

胍丁胺抗阿片精神依赖作用及其神经生物学机制

阿片依赖是慢性复发性脑病，对我国社会稳定、经济发展和公共卫生造成了严重威胁。我们前期研究发现胍丁胺增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受及躯体依赖，本研究进一步分别采用反映精神依赖不同侧面的多种动物模型评价了胍丁胺抗吗啡精神依赖及防复吸作用，并探讨了其可能机制。在大鼠条件性位置偏爱（CPP）、行为敏化、辨别给药（DD）、自身给药（SA）模型上，从药物的奖赏、     

吗啡联合小剂量阿片受体拮抗剂应用研究进展

吗啡是临床常用的强效阿片类镇痛药，临床应用中出现恶心、呕吐、镇静、瘙痒、便秘、尿潴留、呼吸抑制等副作用，长期应用又出现耐受和依赖。大剂量阿片受体拮抗剂能拮抗吗啡所产生的全部效应，而小剂量的阿片受体拮抗剂不仅能减少或减轻吗啡所致的副作用，还能增强吗啡的镇痛效能。本文就小剂量阿片受体拮抗剂与吗啡的联合应用、小剂量阿片受体拮抗剂增强吗啡镇痛效能、减弱吗啡耐受和依赖的作用机制，以及拮抗副作用等方面的研究进展进行综述。     

胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体的关系

目的··：观察胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体间的关系。方法··：本文实验采用大鼠身体依赖实验和放射配体结合实验两种方法进行。结果··：胍丁胺虽然能剂量依赖性地抑制纳洛酮催促所引起的吗啡依赖大鼠戒断反应,但对３Ｈ－纳洛酮与大鼠前脑阿片受体结合反应无抑制作用（无直接作用）,亦不能影响当身体依赖发生时阿片受体对配体的亲和力下降和受体数量下调等代偿性适应变化（无间接作用）。结论··：虽然胍丁胺能抑制阿片类药物身体依赖,但对阿片受体既无直接也无间接作用。     

胍丁胺及其主要生物学作用

胍丁胺作为咪唑啉受体的内源性配体，能调节某些神经递质的释放，并有多方面的生物学作用如降糖、利尿、对抗阿片类药物所致耐受和依赖、抗炎等，因此胍丁胺很可能是又一个新的神经递质或调质。     

胆囊收缩素－B受体拮抗剂的镇痛作用

用小鼠热水缩尾法研究了高选择性的ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂ＰＤ１３４３０８的镇痛效应。ＰＤ１３４３０８在小鼠产生的镇痛有剂量依赖关系。阿片受体拮抗剂对抗其镇痛作用，表明阿片受体系统参与介导ＰＤ１３４３０８的镇痛。ＰＤ１３４３０８能加强吗啡的镇痛作用，但对α２受体激动剂可乐定的镇痛作用没有影响，表明ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂对阿片受体系统作用有选择性。脑啡肽酶抑制剂ＳＣＨ３２６１５加强ＰＤ１３４３０８的镇痛作用，说明ＰＤ１３４３０８可能是通过增加内源性阿片物质产生镇痛作用的。另外，ＰＤ１３４３０８还参与吗啡镇痛耐受性的形成。     

胍丁胺代谢产物腐胺对吗啡镇痛、耐受和依赖的影响

目的观察腐胺对吗啡镇痛、耐受及依赖的影响,探讨腐胺治疗阿片耐受性和依赖性的潜力。方法小鼠醋酸扭体模型和55℃热板法测痛阈;吗啡恒定剂量给药制备耐受模型,55℃热板法测痛阈;吗啡递增剂量给药制备依赖模型,纳洛酮催促观察戒断症状,以胍丁胺(40 mg.kg-1,ig)为阳性对照药,腐胺灌胃给药剂量分别为10,20,40,80 mg.kg-1。结果在小鼠醋酸扭体模型中腐胺具有镇痛作用;而在小鼠55℃热板实验中,腐胺本身无镇痛作用,能较弱地增强吗啡镇痛;腐胺能够减弱吗啡耐受的形成,对已形成的吗啡耐受也有治疗作用;腐胺能够减弱吗啡躯体依赖的形成和表达。结论腐胺和胍丁胺具有相似的生物学活性,具有治疗阿片耐受和依赖的潜力。     

谷氨酸转运体和吗啡耐受及依赖

吗啡通过μ阿片受体产生镇痛作用，可用于急慢性疼痛治疗，但吗啡耐受及依赖使其应用受到限制。吗啡耐受及依赖的机制非常复杂，关联到许多调控因素，其中谷氨酸能神经递质系统发挥了重要作用。大量的实验证明吗啡耐受及依赖后谷氨酸失衡。利用微透析技术，研究者发现清醒的吗啡依赖大鼠细胞外谷氨酸与对照组相比无明显差异，但利用纳洛酮等药物催促戒断症状后，蓝斑、导水管周围灰质等的胞外谷氨酸浓度显著增加。与此相似，吗啡耐受后，细胞外谷氨酸水平较对照组无明显改变，但给予单次吗啡刺激后，胞外谷氨酸的水平也明显升高。     

利鲁唑对吗啡镇痛、耐受和依赖作用的影响(英文)

目的　研究利鲁唑对阿片镇痛、耐受及躯体功能的调节。方法　采用冰醋酸扭体 ,5 5℃热板法和热辐射甩尾法观察利鲁唑对小鼠痛阈及吗啡镇痛效应的影响 ;采用小鼠急性和慢性吗啡耐受模型及小鼠吗啡依赖模型 ,观察利鲁唑对吗啡耐受和依赖的作用。结果　单独皮下注射利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1在以上 3种模型无镇痛作用 ,然而能剂量依赖性地增强吗啡镇痛效应。利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地对抗吗啡引起的急性和慢性耐受。在小鼠吗啡依赖模型中 ,利鲁唑 2 .5～ 10mg·kg- 1剂量依赖性地抑制吗啡戒断症状的产生。结论　利鲁唑自身无镇痛作用 ,但能显著增强吗啡镇痛效应 ,并能预防吗啡所引起的耐受和依赖     

A biphasic opioid function modulator: agmatine

Recently it has been revealed that some agents that are not able to interact with opioid receptors play an important role in regulating the pharmacological actions of opioids. Especially, some of them show biphasic modulation on opioid functions, which enhance opioid analgesia, but inhibit tolerance to and substance dependence on opioids. We would like to call these agents which do not interact with opioid receptors, but do have biphasic modulation on opioid functions as biphasic opioid function modulator (BOFM). Mainly based on our results, agmatine is a typical BOFM. Agmatine itself was a weak analgesic which enhanced analgesic action of morphine and inhibited tolerance to and dependence on opioid. The main mechanisms of agmatine were related to inhibition of the adaptation of opioid receptor signal transduction induced by chronic treatment of opioid.     

Analysis of opioid efficacy, tolerance, addiction and dependence from cell culture to human

Opioid agonists are the most effective treatment for pain, but their use is limited by side effects, tolerance and fears of addiction and dependence. A major goal of opioid research is to develop agonists that have high analgesic efficacy and a low profile for side effects, tolerance, addiction and dependence. Unfortunately, there is a serious lack of experimental data comparing the degree to which different opioids produce these effects in humans. In contrast, a wide range of experimental techniques from heterologous expression systems to behaviour assessment in whole animals have been developed to study these problems. The objective of this review is to describe and evaluate these techniques as they are used to study opioid efficacy, tolerance, addiction and dependence.     

Molecular basis of opioid dependence: role of signal regulation by G-proteins

1. Morphine and opiate narcotics are potent analgesics that have a high propensity to induce tolerance and physical dependence following their repeated administration. 2. The molecular basis of opiate dependence has not been completely elucidated, although the participation of opioid receptors is a prerequisite. Cellular dependence on opioids is believed to result from the chronic stimulation of opioid-regulated signalling networks. 3. As G-protein-coupled receptors, the opioid receptors must rely on heterotrimeric G-proteins for signal transduction. Recent advances in our understanding of G-protein signalling have unveiled novel signalling molecules and mechanisms, some of which may be intricately involved in the manifestation of opiate dependence. 4. In the present review, we will attempt to trace chronic opioid signals along elaborate G-protein-regulated pathways.     

噻吩诺啡强镇痛和低依赖药理学特性与其激动中枢阿片受体的关系

目的从整体动物水平探讨噻吩诺啡强镇痛和低依赖的药理学特性与激动中枢阿片受体的关系。方法在小鼠乙酸扭体和热辐射甩尾模型上,利用阿片μ和κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡对阿片μ和κ受体选择性作用的强度;在小鼠躯体依赖模型上,利用κ受体特异性拮抗剂评价噻吩诺啡低依赖性是否与其激动中枢κ受体的作用有关。结果在小鼠乙酸扭体模型和热辐射甩尾模型上,脑室注射κ受体特异性拮抗剂nor-binaltorphimine(Nor-BNI)可以显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果,使其镇痛作用分别下降28%(乙酸扭体模型)和29%(热辐射甩尾模型);μ受体特异性拮抗剂纳络肼也能显著抑制噻吩诺啡的镇痛效果,使其镇痛作用分别下降40%(乙酸扭体模型)和44%(热辐射甩尾模型),略强于κ受体拮抗剂Nor-BNI。在小鼠躯体依赖模型上,Nor-BNI伴随噻吩诺啡连续给药后纳洛酮催促,小鼠未出现跳跃等躯体依赖的戒断症状。结论噻吩诺啡在小鼠疼痛模型上的镇痛作用与其激动中枢μ和κ受体均有关。噻吩诺啡躯体依赖潜能低与其激动中枢κ受体无必然联系。     

Acute Opioid Receptor Desensitization And Tolerance: Is There A Link?

1. Morphine, used long-term for the treatment of pain, results in drug tolerance. The therapeutic benefits, as well as side effects, of morphine are mediated predominantly via activation of mu-opioid receptors. Although the underlying mechanisms for opioid tolerance remains unclear, early adaptive processes, such as acute receptor desensitization and receptor downregulation, have been suggested to be crucial to the development of opioid tolerance. 2. Other neuroadaptations resulting from chronic opioid use include upregulation of the cAMP pathway, an increase in the cAMP response element-binding protein and Fos-related antigens. However, the connection between upregulation of these cellular elements and the mechanism behind the behavioural phenomenon remains unclear. 3. Acute receptor desensitization is thought to occur via uncoupling of the receptor and G-protein, which is followed by internalization of the receptor from the cell membrane. This process occurs after a few minutes of agonist exposure. Receptor-G-protein uncoupling is mediated via phosphorylation of putative sites on the intracellular loops of activated receptors. 4. Acute desensitization and downregulation of receptors both result in a reduction of agonist efficacy. These events occur early in the cascade of cellular adaptation; however, it is uncertain whether these processes contribute to the long-term changes in receptor sensitivity that occur after repeated exposure to opioids. 5. Acute desensitization may, in fact, be a protective mechanism whereby cells adapt to avoid the development of physiological drug tolerance by rapidly attenuating receptor-mediated signalling. Those drugs that do not cause receptor internalization, such as morphine, may have higher propensities to develop tolerance.     

胍丁胺抗阿片依赖研究进展

阿片成瘾,又称为阿片依赖,是一种慢性复发性脑疾病,可引起一系列严重的社会、经济和公共卫生问题。由于阿片依赖的神经生物学机制尚未阐明,目前仍缺乏有效的医学干预手段。研究阿片依赖的神经生物学机制、寻找有效的防复吸药物已成为阿片依赖研究领域的热点。胍丁胺是一种新发现的候选神经递质或调质,被认为是咪唑啉受体的内源性配体,本文主要以我们的研究工作为基础,对外源性胍丁胺的抗阿片依赖作用特点及其可能的作用机制加以综述。     

NO-cGMP信息通路在阿片类药物耐受和依赖中的调节作用

ＮＯ合酶抑制剂能阻断或逆转μ、δ激动剂耐受和戒断反应,而对κ激动剂无明显作用,其药理效应类似于阿片成瘾治疗的常用药物可乐定。甲基兰抑制鸟苷酸环化酶活性,使ｃＧＭＰ生成减少,对阿片类药物耐受和戒断症状均有阻断作用,提示ＮＯ ｃＧＭＰ通路在阿片耐受和依赖发生中起重要作用,为寻找和设计治疗阿片类耐受成瘾的药物提供新的策略。     

阿片受体C-末端的功能及与其相互作用蛋白的研究进展

阿片受体C-末端氨基酸在激动剂作用后受体的磷酸化、脱敏及内吞过程中发挥了重要作用,C-末端部分缺失或不同氨基酸位点的突变对受体功能有明显影响,如μ阿片受体C-末端的Thr394、Thr383、Thr357、Ser355,δ受体C末端的Ser363和κ受体C末端的Ser369等。除了公认的参与阿片受体C-末端磷酸化的激酶,近年来,人们寻找到其他一些与C-末端相互作用的蛋白,这些相互作用蛋白对阿片受体功能有不同的影响,如PPL、FilaminA、PLD2、PKCI、GASP和EBP50/NHERF等,但不能很好的解释阿片类物质的依赖、耐受与成瘾。因此,寻找特异性与C-末端相互作用的蛋白,成为阿片成瘾机制研究的一个方向。