薯蓣皂苷元衍生物的抗肿瘤活性研究

目的研究薯蓣皂苷元衍生物在体外的抗肿瘤活性。方法采用MTT法对人恶性黑色素瘤细胞A375、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2及人慢性髓原白血病细胞株K562进行体外抗肿瘤活性试验。结果薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株A375、A549、K562、HepG-2具有不同程度的抗肿瘤活性。结论绝大部分薯蓣皂苷元衍生物对4个肿瘤细胞株有较好的抗肿瘤活性,IC50值都低于30μmol.L-1。化合物22对细胞株A375的IC50=4.48μmol.L-1,化合物9、10对细胞株K562的IC50分别为2.51、2.38μmol.L-1;显示其抗肿瘤活性与对照化合物1-(3β-薯蓣皂苷元)-3-苄基咪唑溴盐相当。     

甘草次酸C3、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成甘草次酸C3、C30衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以甘草次酸为先导化合物,对其C3位羟基、C30位羧基进行结构修饰,并采用SRB法对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计合成了12个新型甘草次酸衍生物,并利用MS、1H-NMR及元素分析确证了结构;体外实验中,目标化合物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制活性均明显强于甘草次酸,其中化合物GA-I1、GA-I2和GA-II1对MCF-7和A549两种细胞表现出很好的抑制活性,明显高于对照药吉非替尼。结论甘草次酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

二芳基胺类抗肿瘤先导物的结构修饰和活性评价

对二芳基胺类抗肿瘤先导物1～3进行多位点结构修饰,设计合成了18个二芳基胺类衍生物,并在人肿瘤细胞系A549、DU145、KB和KB-vin上进行了抗肿瘤活性评价,发现化合物A6和B2具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性(GI501.55～2.10μmol.L 1),化合物A9可选择性地抑制KB,KB-vin和DU145肿瘤细胞生长(GI501.10～2.00μmol.L 1)。获知的构效关系为进一步结构优化奠定了基础。     

水飞蓟宾衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计合成一系列新型水飞蓟宾衍生物，进行生物活性测试及分子对接研究。方法 以天然产物水飞蓟宾为先导化合物，对其C-23位羟基进行结构修饰，设计合成新型水飞蓟宾衍生物；采用MTT法，用人肺癌细胞(A549)和乳腺癌细胞(MCF-7)进行初步体外抗肿瘤筛选；利用计算机辅助药物设计方法分析所合成化合物关键基团与靶蛋白的作用方式。结果 合成了12个未见文献报道的水飞蓟宾衍生物，结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR及MS谱确证。活性测试结果表明，化合物Ⅰ₃、Ⅰ₅对肿瘤细胞的抑制活性与阳性对照药alpelisib相当。结论 经过结构修饰后的水飞蓟宾衍生物具有一定的抗肿瘤作用，值得进一步研究。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

“一瓶法”合成鬼臼毒素类似物及其体外抗肿瘤活性

目的探讨天然产物鬼臼毒素类似物表鬼臼毒素（1）和4＇-脱甲基表鬼臼毒素（2）的简易合成方法，并测试其体外抗肿瘤活性。方法采用“一瓶法”合成目标产物，并通过MTT法和SRB法测定2个目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论通过对鬼臼毒素进行结构改造，得到合成其衍生物的常见化学反应的简易操作方法，化合物1和2的收率分别为86％和79％，其结构经。H-NMR和ESI—MS谱确证。活性测试结果表明，目标化合物对4种肿瘤细胞（HeLa细胞、SKOV3细胞、K562细胞、耐阿霉素I（562细胞）均具有较强的活性。     

丹参新酮C环酚酯衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

目的：通过对丹参新酮C环邻醌位点的结构修饰,改变其脂水分配系数(CLogP),获得系列丹参新酮酚酯衍生物,进而评价其抗肿瘤活性。方法：采用氢化还原、酰化、脱保护基等方法对丹参新酮的邻醌位点进行修饰,通过引入不同酸酐、氨基酸取代基,得到丹参新酮C环酚酯衍生物,在此基础上以前列腺癌Lncap和Du145细胞株对部分化合物进行抗肿瘤活性评价。结果：共合成了9个新的丹参新酮酚酯衍生物,其中1个化合物表现出较好的抗肿瘤活性。结论：脂水分配系数的改变对丹参新酮衍生物抗肿瘤活性影响很大,适当提高水溶性,有助于增强其抗肿瘤活性,改善成药性。     

达沙替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计并合成达沙替尼衍生物,并研究其抗肿瘤活性。方法以达沙替尼、四乙二醇和五乙二醇单甲醚为原料,通过取代反应合成达沙替尼衍生物,并考察目标化合物对K562细胞增殖的抑制作用。结果设计并合成了4个达沙替尼衍生物,结构经~1H-NMR和MALDI-TOF-MS确证。其中2个化合物JK220324和JK220326的抗肿瘤活性较达沙替尼高,IC_(50)分别为0.50、0.34 nmol/L,较达沙替尼(0.76 nmol/L)低。结论达沙替尼用小分子聚乙二醇衍生,有望获得活性更好、毒性更小的化合物。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其体外抗肿瘤研究

目的设计并合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),并对其组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和体外抗肿瘤活性进行研究。方法以N-Boc-对苯二胺和辛二酸酐为起始原料,反应制得7-(N-Boc-氨基)苯胺甲酰基庚酸,再通过胺醛缩合反应合成HDACi;并采用HDACs试剂盒和CCK-8试剂盒测试所合成目标化合物抑制HDACs的活性和抗肿瘤活性。结果合成了26个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱和质谱进行了确证。初步的生物活性测试结果表明,所合成的目标化合物对HDACs的抑制活性均强于阳性药物伏立诺他,并对MCF-7、PC-3、HepG2、MGC-803和KB 5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性,其中希夫碱含有吸电子基的化合物对HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。尤其是4-氰基化合物11c对HDACs展现出了最强的抑制活性,是阳性药伏立诺他的58倍;同时,化合物11c对肿瘤细胞MCF-7、PC3、MGC-803和HepG2展现出了最强的抗肿瘤活性,其抗胃癌MGC-803甚至是阳性药物伏立诺他的7.2倍。结论希夫碱是一类重要的抗肿瘤药效团,能够提高HDACi的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效的HDACi提供了新的思路。     

3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成对微管蛋白和血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)激酶具有双重抑制作用的3-取代吲哚-2-酮类化合物,考察其体外抑瘤活性。方法以取代的苯胺为起始原料,经缩合、环合、还原、取代等反应制得系列目标化合物,并考察该系列化合物对微管蛋白和肿瘤细胞的抑制活性。结果共合成了11个新的目标化合物。实验结果显示,化合物j9对微管蛋白和VEGFR-2激酶具有双重抑制活性。所有目标化合物对3种肿瘤细胞株均有中等强度的抑制活性。结论该类化合物是一类具有多靶点作用的抗肿瘤化合物。     

川芎嗪查尔酮类化合物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究

目的设计、合成川芎嗪查尔酮类化合物并研究其抗乳腺癌活性。方法以盐酸川芎嗪为原料,通过酸碱中和、单氧化、重排、水解和醇羟基氧化制得重要中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛,再与芳乙酮发生Claisen-Schmidt羟醛缩合反应合成川芎嗪查耳酮类化合物,接着用BBr_3进行脱甲基得到了川芎嗪羟基查耳酮,并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了21个川芎嗪查尔酮类化合物,其结构均通过~1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明,目标化合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞均有较强抑制活,并对MDA-MB-231细胞有更强的选择抑制。其中查尔酮单元为二茂铁的衍生物9t对MCF-7和MDA-MB-231展现出了最强的抑制活性;同时,这些川芎嗪查尔酮类化合物对正常乳腺上皮细胞MCF-10A均没有毒性。结论查尔酮是一个重要的抗肿瘤药效团,能够提高川芎嗪的抗肿瘤活性,为今后发展新型、高效、低毒的具有抗肿瘤活性的川芎嗪衍生物提供了新思路。     

4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的以IMC-038525为先导化合物,设计并合成4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,考察其体外抗肿瘤活性。方法以2,4-二氯-1,3,5-三嗪为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联和还原胺化合成一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,采用噻唑蓝法(MTT)测定其对肿瘤细胞的抑制活性。结果设计并合成了13个新化合物,结构经1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。结论合成了一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物,具有一定抑瘤活性的化合物,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

Synthesis,anti-inflammatory,analgesic, and antibacterial activities of some triazole,triazolothiadiazole, and triazolothiadiazine derivatives

This study is concerned with the synthesis of new 1,2,4-triazoles, 1,3,4-thiadiazoles, and 1,3,4-thiadiazines derivatives. Derivatives 3a–i were obtained by condensation of 4-amino-3-(4-pyridine)-5-mercapto-1,2,4-triazole 1 with the appropriate aldehyde. Compounds 4a–i were synthesized in a one pot reaction involving compounds 3a–i, formaldehyde, and morpholine. Condensation of compound 1 with the appropriate acids or 4-substituted phenacyl bromide gave compounds 6a–d and 8a–f respectively. The chemical structures of the newly synthesized derivatives were elucidated using different spectral and elemental methods of analysis. All compounds were evaluated for their anti-inflammatory activity and the most potent derivatives were tested for their analgesic activity using indomethacin as a reference drug. In addition, ulcerogenicity and LD₅₀ for the most active compounds were evaluated. Moreover, the antibacterial activities of the newly synthesized derivatives were investigated.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环己基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入环己基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经Ms、1H—NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了11个未见文献报道的目标化合物,部分化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性。结论：引入环己基对抗真菌活性影响较大。     

丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤细胞增殖研究

以间苯二酚为原料, 经过酰化、醚化反应合成了15个丹皮酚及其衍生物, 以HeLa、MCF-7细胞为靶细胞, 采用MTT法进行了初步的体外抗肿瘤活性研究。结果表明, 4-位甲氧基是丹皮酚抗肿瘤活性的增效官能 团, 酮羰基侧链为丹皮酚抗肿瘤活性的必需官能团, 与羰基相连侧链的碳原子数小于4时, 随着侧链的延长其抗肿瘤细胞增殖活性会不断加强, 优选出的化合物2d对HeLa和MCF-7细胞株具有较显著的抗增殖活性, IC₅₀值分别为2.67和4.74 μmol·L⁻¹, 这为丹皮酚抗肿瘤活性构效关系的研究打下了基础, 值得进一步研究。