雌激素对Ca2+通道亚型Cav1及Cav3在子宫内膜癌细胞中表达的影响

子宫内膜癌是最常见的女性生殖道三大恶性肿瘤之一,其发生、发展与高雌激素水平相关,多见于老年妇女,近年来发病率有升高趋势.有关子宫内膜癌发病机制,传统的观点是雌激素与其核受体(nER)结合,激活下游元件调控相应的基因转录,使细胞增殖;而Wang等[1]证明了子宫内膜癌细胞膜上存在雌激素膜受体(mER),并且雌激素能够调控mER的表达;Zhang等[2]发现,雌激素可以通过细胞膜引起Ca2+浓度快速增高.     

雌激素对Ca2+通道亚型Cav1及Cav3在子宫内膜癌细胞中表达的影响

子宫内膜癌是最常见的女性生殖道三大恶性肿瘤之一,其发生、发展与高雌激素水平相关,多见于老年妇女,近年来发病率有升高趋势.有关子宫内膜癌发病机制,传统的观点是雌激素与其核受体(nER)结合,激活下游元件调控相应的基因转录,使细胞增殖;而Wang等[1]证明了子宫内膜癌细胞膜上存在雌激素膜受体(mER),并且雌激素能够调控mER的表达;Zhang等[2]发现,雌激素可以通过细胞膜引起Ca2+浓度快速增高.     

Ca2+及其通道与子宫内膜癌非基因转录效应关系的研究进展

子宫内膜癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一,其发生、发展与高雌激素状态相关,多见于老年妇女,近年来发病有升高趋势.过去认为,子宫内膜癌发病机制是雌激素与其核受体(nER)结合,激活下游元件调控相应的基因转录使细胞增殖;而近年来发现,细胞膜上存在雌激素膜受体(mER),雌激素能通过mER引起快速的非基因转录效应,而Ca2+作为第二信使在非基因转录效应中与肿瘤发生密切相关.本文对Ca2+及其通道与子宫内膜癌非基因转录效应关系的研究进展综述如下.     

子宫内膜癌雌激素非基因转录效应研究进展

子宫内膜癌是一种雌激素依赖性肿瘤,其发生、发展与高雌激素水平密切相关.1983年,BokJaman [1]提出,根据发病机制,子宫内膜癌分为Ⅰ莲即雌激素依赖型和Ⅱ型即非雌激素依赖型,其中Ⅰ型子宫内膜癌占70%～80%.雌激素发挥其生物学效应主要是通过结合细胞核内特异性的受体(即核受体),但Pietras和szego [2]提出,细胞膜也存在雌激素的结合部位(即膜受体),而膜受体的研究也只在近10年才有所进展.雌激素与受体结合后通过两条途径发挥其生物学作用.     

雌激素受体及其变异体与子宫内膜癌的关系

经典雌激素受体（ER）及其变异体、雌激素膜受体（mER）参与介导雌激素不同生物效应。多项研究表明,雌激素与子宫内膜癌的发生、发展过程密切相关,目前普遍接受的子宫内膜癌形成的原因是子宫内膜受到过度雌激素刺激并缺乏孕激素拮抗。雌激素发挥其效应主要依赖ER,研究ER对了解子宫内膜癌发生、发展的可能机制起到了重要作用,并为子宫内膜癌的诊断及治疗提供了新的思路。综述ER及其变异体的结构、功能及其与子宫内膜癌的关系,为深入研究提供思路。     

CXCR7及其配体在子宫内膜癌中的表达与意义

目的:检测趋化因子受体CXCR7(chemokine receptor 7)及其配体在子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞中的表达,并研究雌激素对该受体的调控作用。方法:首先通过RT-PCR分析20种趋化因子受体在子宫内膜癌细胞株Ishikawa(ERα阳性)和AN3CA(ERα阴性)的转录水平,筛选出子宫内膜癌细胞株高表达的趋化因子受体,以免疫细胞化学染色法测定该受体及其相应配体在子宫内膜癌组织和细胞中的表达,并用蛋白质印迹法观察雌激素对该受体蛋白水平表达的影响。结果:(1)CXCR7 mRNA在子宫内膜癌细胞株Ishikawa、AN3CA均呈高表达,免疫细胞化学示子宫内膜癌组织和Ishikawa、AN3CA细胞表达CXCR7及其配体SDF-1,不表达I-TAC;(2)在Ishikawa中,雌激素在一定浓度范围内上调细胞中CXCR7蛋白水平的表达,而在AN3CA中,雌激素对CXCR7蛋白并无明显的调节作用。结论:CXCR7/SDF-1高表达于子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞中,且雌激素上调CXCR7的表达,表明CXCR7/SDF-1可能在子宫内膜癌中发挥调控作用。     

细胞自噬与Ca2+在子宫内膜癌发病机制中的作用

子宫内膜癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一,主要发生于绝经后妇女,近年来其发病率有升高趋势并逐渐年轻化.子宫内膜癌根据其病理类型分为Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型为雌激素依赖型(占70％ ～ 80％),以子宫内膜样癌为代表;Ⅱ型为非雌激素依赖型(占10％～15％),主要为子宫浆液性乳头状癌、透明细胞癌和子宫内膜癌肉瘤.目前研究较多的是雌激素依赖型子宫内膜癌(Ⅰ型子宫内膜癌),其发病机制除了认为是外源性雌激素与细胞核内ER相结合引起下游基因改变,从而促进细胞异常增殖而发生癌变的基因转录效应外;国内学者研究还发现,雌激素可以通过细胞膜引起Ca2+浓度快速升高,Ca2+的快速释放激活细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2使其磷酸化,从而发挥非基因转录效应[1].然而,临床上发现还有一些子宫内膜癌患者的发病与雌激素无关,为非雌激素依赖型(Ⅱ型子宫内膜癌),而白噬作为细胞死亡方式的一种,为非雌激素依赖型子宫内膜癌的发病机制提供了另一条研究途径.因此,本文复习有关文献,对细胞自噬与Ca2+在子宫内膜癌发病机制中的作用综述如下.     

雌激素对子宫内膜癌细胞内钙离子水平的调控的研究

目的:研究雌激素通过子宫内膜癌细胞膜受体非基因效应对细胞内钙离子的调控。方法:17β-雌二醇(E2)和17β-雌二醇偶联牛血清白蛋白(E2-BSA)作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞系,在细胞外液分别为细胞培养基、Tyrode's液和磷酸缓冲液(PBS)的条件下,激光共聚焦显微镜检测雌激素作用后子宫内膜癌细胞胞浆钙离子的浓度变化。结果:细胞外液为培养基时,10nmol/L E2和E2-BSA作用100s内即引起钙离子浓度的增高,E2表现为单峰,E2-BSA表现为双峰;细胞外液为Tyrode's液时,E2作用后钙离子浓度无改变,E2-BSA引起钙离子浓度快速增高,100s后回落;细胞外液为PBS时,E2作用后钙离子浓度瞬时下降,E2-BSA作用后钙离子浓度快速下降,50s后趋于稳定。结论:雌激素可调节子宫内膜癌细胞内钙离子浓度,细胞外液可影响其调控作用。     

子宫浆液性癌的起源及临床研究进展

正子宫浆液性癌(uterine serous carcinoma,USC)是子宫内膜癌的少见类型,发病率占子宫内膜癌的3%～10%[1],为非激素依赖的特殊组织类型,即雌孕激素受体(ER/PR)多为阴性,肿瘤的发生生长与雌激素刺激无关。临床表现不常伴有肥胖、高血压、糖尿病等,称为Ⅱ型子宫内膜癌[2]。USC临床虽少见,但其恶性程度高,USC的5年总生存率(OS)为18%～27%[3],病死率占子宫内膜癌的39%[3]。研究显示,早期[国际妇产科联盟(FIGO)Ⅰ～Ⅱ期]子宫内膜癌病例中Ⅰ型子宫内膜癌的5年生存率为80%～90%,而USC仅为50%～72%[4]。USC早期即有深肌层浸润和转移播散的倾向,发生脉管瘤栓、子宫外转移及淋巴结转移     

前列腺素受体EP2在子宫内膜癌中的表达

目的研究前列腺素(PGE2)受体EP2在子宫内膜癌中的表达,探讨EP2在子宫内膜癌中的表达变化与雌激素受体依赖的关系,以及在子宫内膜癌的发生、发展过程是否存在非雌激素受体的作用.方法50例子宫内膜癌组织(Ⅰ期29例、Ⅱ期7例、Ⅲ期12例、Ⅳ期2例,G1级26例、G2级15例、G3级9例),正常子宫内膜10例,术前未经放化疗及激素等内分泌治疗.应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术,半定量研究各组中EP2的mRNA表达.结果子宫内膜癌G1组、G2组、G3组均高于正常组,差异有统计学意义(P＜0.05),而且随细胞分化越差,EP2受体表达水平呈上升趋势,差异有统计学意义(P＜0.001);子宫内膜癌Ⅰ期组、Ⅱ～Ⅳ期组均高于正常组,差异有显著统计学意义(P＝0.001),并随分期变化,分期越晚,表达值升高,期别之间相比差异无统计学意义(P＝0.17);在子宫内膜癌中,雌激素受体表达阴性组比阳性组的EP2表达水平显著升高,差异有统计学意义(P＜0.001);而孕激素受体表达阴性组与阳性组的EP2表达相比较差异无统计学意义(P＞0.05);绝经前(20例)与绝经后(30例)患者的子宫内膜癌中EP2的表达分别为0.905±0.251和0.941±0.336,二者差异无统计学意义(P＝0.684).结论在子宫内膜癌中EP2表达水平高于正常子宫内膜,并且随分期和分级升高有上升趋势,在雌激素表达阴性的子宫内膜癌比阳性者明显升高,提示PGE2及其受体EP2可能参与了子宫内膜癌的形成.在子宫内膜癌的形成过程中,前列腺素及其受体EP2与非雌激素作用的子宫内膜癌形成过程存在某种联系,可能是PGE2通过EP2受体介导的信号通路的传导起作用.     

全基因组微阵列筛选候选雌激素非依赖型子宫内膜癌恶性标志物

目的 明确非雌激素依赖型（Ⅱ型）和雌激素依赖型（Ⅰ型）子宫内膜癌在基因表达上的差异,找寻非雌激素依赖型子宫内膜癌的恶性标志物.方法 利用全基因组Affymetrix基因芯片技术对2003年10月至2005年10月南方医科大学南方医院妇产科收治的3例雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性及3例ER和PR阴性子宫内膜癌患者的子宫内膜癌标本进行研究,检测FOSB、NTRK2、JUN等基因在非雌激素依赖型中的表达情况,结合生物信息学分析,并采用半定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）验证结果.结果 在非雌激素依赖型子宫内膜癌中FOSB、NTRK2和JUN基因明显高表达.结论 FOSB、NTRK2和JUN基因或许可以作为非雌激素依赖型子宫内膜癌的恶性标志物.     

雌激素通过子宫内膜癌细胞膜受体激活丝裂原活化蛋白激酶通路快速效应的初步研究

目的 研究子宫内膜癌Ishikawa细胞中17β雌二醇通过细胞膜受体对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的快速激活效应.方法 17β雌二醇偶联牛血清白蛋白(E2-BSA)在不同的时间作用于Ishikawa细胞后,采用蛋白印迹法检测磷酸化细胞外信号调节激酶(ERK)1和ERK2(ERK1/2)的表达情况,并利用激光扫描共焦显微镜(激光共聚焦)技术观察雌激素是否可以与细胞膜受体结合,不穿过细胞膜而快速磷酸化ERK1/2.结果 蛋白印迹法检测发现,ERK1/2在1×10-7mol/L的E2-BSA作用5 min后被快速磷酸化,磷酸化ERK1/2蛋白的表达水平为0.52,60 min时达到高峰(表达水平为0.98),120 min时回落(表达水平为0.09).激光共聚焦技术显示,E2-BSA在作用5 min时与细胞膜上相应受体结合,未穿过细胞膜即增高磷酸化ERK1/2的表达.结论 雌激素可以通过细胞膜受体快速激活子宫内膜癌细胞的MAPK通路.     

雌激素受体亚型mRNA在子宫内膜癌组织中的表达

目的比较雌激素受体两种亚型α和β在子宫内膜癌中的表达,探讨雌激素受体亚型在子宫内膜癌发生和发展中的作用.方法用RT - PCR法检测子宫内膜癌和正常子宫内膜组织雌激素受体mRNA的表达.结果①与正常子宫内膜组织比较,子宫内膜癌中ER α mRNA、ER β mRNA表达和ER β/ER α mRNA比值都明显上升;②早期、内膜样子宫内膜癌ER α mRNA明显上升.结论子宫内膜癌的发生与ER α和ER β的表达有关,ER α mRNA表达升高可能提示子宫内膜癌预后较好.     

Ⅰ和Ⅱ型子宫内膜癌相关肿瘤标志物研究进展

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤,是常见的妇科恶性肿瘤之一,长期雌激素刺激和缺乏孕激素拮抗是主要危险因素.随着免疫学和肿瘤生物学的发展,发现许多肿瘤标志物,如原癌基因(HER2/neu,C-met,β-catenin,K-ras)、抑癌基因[第10染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PrEN),p53]、凋亡基因(bc1-2,survivin)、细胞增殖相关抗原[Ki-67和增殖细胞核抗原(PCNA)]、激素受体(ER,PR)等,在子宫内膜癌的发生发展过程中有一定的表达格局及变化规律,就这些标志物的研究进展作一综述,为子宫内膜癌的诊断、治疗、预后提供临床理论依据.     

芳香化酶与子宫内膜癌

芳香化酶是雌激素合雌激素的过程中发挥了重要作用.子宫内膜癌的发生、发展与局部产生的雌激素有关.就芳香化酶的基因表达、调控及其在子宫内膜癌中的表达和芳香化酶抑制剂在子宫内膜癌中的应用作综述.     

let-7i在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨子宫内膜癌组织中let-7i的表达及临床意义。方法:收集2011年4月—2014年12月河北医科大学第一医院40例子宫内膜癌、20例子宫内膜不典型增生及30例正常子宫内膜组织,采用多聚腺苷酸加尾实时荧光定量逆转录聚合酶链反应[poly(A)-RT-q PCR]检测let-7i在不同子宫内膜组织中的表达,并将检测结果和临床及病理资料进行统计学分析。结果:let-7i在子宫内膜癌组织中的表达低于不典型增生和正常子宫内膜组织,3组间差异有统计学意义(P0.01);不同年龄、病理类型、国际妇产科联盟(FIGO)病理分期、病理分级的子宫内膜癌患者let-7i的表达量差异无统计学意义(P0.05),在是否合并高血压、糖尿病,是否淋巴结转移及雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)是否阳性的子宫内膜癌患者中let-7i的表达量差异无统计学意义(P0.05)。结论:let-7i在子宫内膜癌组织中低表达,可能调控了子宫内膜癌的发生。     

子宫内膜癌抑癌基因研究进展

子宫内膜癌是妇女常见的恶性肿瘤之一,发病率有逐年上升的趋势.随着分子生物学和免疫学的发展,关于子宫内膜癌分子水平的致癌机制研究日益深入,如癌基因、抑癌基因、DNA错配修复基因、雌激素代谢酶相关基因、甾体激素受体基因和细胞周期调控蛋白等.综述目前研究热点——抑癌基因的进展,为进一步探讨子宫内膜癌的发生发展、临床治疗及预后...     

子宫内膜癌中雌激素受体亚型α第五外显子变异体的表达

目的:探讨雌激素受体亚型α的第5外显子野生型及变异体在内膜癌中的表达以及在子宫内膜癌发生发展中的作用。方法:选取1999年10月至2003年1月行手术治疗的子宫内膜癌患者41例,以2001年11月至2003年3月接受手术的正常子宫内膜癌患者29例做为对照,进行逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR),半定量研究雌激素受体亚型第5外显子变异体的表达。结果:内膜癌组织中雌激素受体α第5外显子变异体的表达高于正常内膜组织(P<0.05),而二者之间野生型及野生型与变异体的比值差异无显著性(P>0.05)。结论:雌激素受体α第5外显子缺失型变异体可能在内膜癌的发生和发展中起重要作用。     

雌激素膜受体GPR30在子宫内膜癌的表达及意义

目的:探讨雌激素膜受体GPR30在子宫内膜癌的表达及意义。方法:RT-PCR和免疫组织化学法检测子宫内膜癌组织和正常子宫内膜组织中GPR30mRNA和蛋白的表达,分析GPR30表达与临床病理的联系;免疫细胞化学分析GPR30蛋白在子宫内膜癌细胞系RL95-2(ER+)和KLE(ER-)的表达。结果:子宫内膜癌组织GPR30mRNA的表达水平显著高于正常子宫内膜组织(P<0.05);子宫内膜癌组织GPR30蛋白表达阳性率(21/30,70%)显著高于正常子宫内膜组织(5/17,29.41%)(χ2=7.232,P=0.007);肿瘤组织学分级越高,GPR30表达阳性率越高(P=0.003),GPR30表达与内膜癌分期、肌层浸润深度和腹水转移无关(P>0.05);ERα阳性的子宫内膜癌细胞系RL95-2和ERα阴性的细胞系KLE均表达GPR30。结论:雌激素膜受体GPR30于子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞系均有表达,与肿瘤组织学高分级相关,提示GPR30可能在子宫内膜癌中发挥重要的作用。     

两种雌激素受体亚型在雌性生殖系统中的不同调控作用

雌激素主要通过雌激素受体α和雌激素受体β在哺乳动物雌性生殖过程中起重要作用。这2种雌激素受体序列不同,在作用方面彼此拮抗。它们对于胚胎着床、蜕膜化和卵泡发育至关重要。这2种受体敲除的小鼠有不同程度的卵巢功能缺陷。雌激素受体与子宫内膜异位症、子宫内膜癌和卵巢癌等妇科疾病的发生也密切相关。