糖皮质激素及其受体在应激紊乱中的研究进展

应激是机体对有害刺激（应激源）做出的综合性反应,在应激源的刺激下,机体通过兴奋下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）而产生一系列神经内分泌反应,从而使机体在特殊情况下增强抵抗力,保持和恢复内环境的稳定。然而,当刺激强度过大如发生重大创伤或休克时,过度的应激反应则会造成机体组织结构和生理功能的广泛损伤,     

糖皮质激素受体与重型精神病性抑郁症的治疗

1IntroductionPsychotic major depression ( PMD ), whichresponds poorly to tricyclic anti-depressants, is adistinct syndrome of depression. Hypercortisolemia(cortisone hypersecretion), a biological abnormalityexisting in many patients with PMD, has led to v…     

应激与抑郁症发病的相关性及新药研究进展

重度抑郁症是全球范围内最大的公共卫生难题之一,其具有反复性和周期性,可严重影响患者正常的工作能力和社会活动。应激是指外界刺激影响机体内环境稳态而引起的机体非特异性反应,长期的慢性应激通过激活并损伤下丘脑一垂体．肾上腺（HPA）轴及抑制海马神经元冉生诱发抑郁症。本文就应激、HPA轴在抑郁发病机制中的重要作用以及与该机制相关的抗抑郁药的研究进展进行综述。     

抗抑郁症药物治疗靶标的研究进展

综述抑郁症发病新机制包括“神经营养学说”和“细胞因子学说”,并从神经可塑性、海马神经发生、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫系统4个方面介绍了抑郁症药物治疗靶标和相关新药的研究进展。     

益肾养心安神片对应激模型大鼠学习记忆的改善作用研究

目的 探究益肾养心安神片(YYA)通过对应激大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控进而改善学习记忆能力的作用。方法 SPF级SD大鼠随机分别为对照组、模型组、艾司唑仑片(ES,阳性对照,0.6 mg·kg^-1)、安神补脑液(AS,阳性对照,2 mL·kg^-1)和YYA高、中、低剂量(7.2、3.6、1.8 g·kg^-1)组,采用咖啡因和环磷酰胺ip同时联合水环境法制作大鼠应激模型,造模成功后ig给药,每天1次,连续给药28 d。实验结束后采用Morris水迷宫分析学习记忆能力的变化;HE染色观察海马区病理形态学改变;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法和免疫组化法检测海马区血管活性肠肽(VIP)和神经生长因子(NGF)的表达;ELISA法检测脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活力的变化、血清促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和肾上腺皮质激素(ACH)以及脑组织中5-羟色胺(5-HT)含量。结果 与模型组比较,各给药组大鼠穿越平台和在目标象限探索的时间明显增加,其中ES组和YYA中、高剂量组尤为显著(P＜0.05);海马区神经元病变程度明显改善;海马区神经元细胞胞浆内NGF和VIP染色明显增强,NGF和VIP mRNA表达水平显著升高(P＜0.05、0.01);ES组、YYA中、高剂量组SOD水平显著升高(P＜0.01);各给药组血清中ACTH和CRH水平均显著降低(P＜0.05、0.01),AS组、YYA高剂量组ACH水平显著降低(P＜0.05);AS组、ES组、YYA高剂量组5-HT水平显著升高(P＜0.05、0.01)。结论 YYA可以通过抑制HPA通路,降低脑组织氧化应激水平,从而改善海马组织损伤,营养保护神经,进而增强应激大鼠的学习记忆能力。     

应激与生殖内分泌功能障碍

躯体和心理应激均能在HPG轴多水平抑制或损害生殖内分泌功能尤其是女性生殖内分泌功能 ,从而导致人类亚健康状态、临床生殖内分泌系统疾病 ,其发生机制与应激引起的下丘脑CRF和肾上腺GCS过度释放及其它神经内分泌改变密切相关 ,而生殖内分泌激素合成酶活性的应激性降低则为性激素降低和生殖内分泌系统功能紊乱的直接原因     

应激启动下丘脑-垂体-肾上腺轴信号转导机制的实验研究

目的以束缚应激大鼠作为应激研究模型,探讨应激后下丘脑内信号转导分子的变化。方法用Western印迹杂交法研究了应激大鼠下丘脑内c-fos的蛋白表达和p38MAPK的磷酸化情况。结果Western印迹杂交结果显示束缚应激后鼠下丘脑内磷酸化的p38MAPK明显增加,与对照组相比具有非常显著性差异(P<0.01),应激解除后1、3h磷酸化的p38MAPK仍然保持较高的水平(P<0.05),但是应激解除后3h较应激刚结束时下丘脑内磷酸化p38MAPK的水平明显回落(P<0.05);应激后下丘脑内c-fos蛋白表达同样明显增加,与对照组相比具有显著性差异(P<0.01)。应激解除后0、1、3h,c-fos蛋白的表达仍然保持较高的水平(P<0.05)。结论应激发生后,其下丘脑内p38MAPK磷酸化的时相、c-fos蛋白表达时相以及血浆内皮质酮浓度时相具有类似之处,p38MAPK磷酸化、c-fos蛋白很可能是HPA轴活动的上游分子信号。     

创伤后应激障碍的神经生物学研究进展

创伤后应激障碍(PTSD)是当机体遭受生命威胁或者强烈精神创伤后发生的精神疾病。近年来关于PTSD的机制研究主要包括HPA轴功能失调、神经递质水平异常、谷氨酸系统失衡以及其它相关蛋白表达异常。尽管目前关于PTSD的研究已经取得了较大成就,但其准确的神经生物学机制仍然有待于进一步的研究。     

反式白藜芦醇联合胡椒碱对慢性应激大鼠的抗抑郁作用及其下丘脑相关机制

目的探讨反式白藜芦醇(trans-REV)合用胡椒碱后的抗抑郁作用是否涉及下丘脑5-羟色胺(5-HT)系统及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。方法建立慢性不可预知性应激模型,同时每天ip给予胡椒碱2.5 mg.kg-1+ig给予trans-REV 2.5,5,10,20和40 mg.kg-1。开野和穿梭箱实验验证药物的抗抑郁作用;高效液相-电化学法检测下丘脑中5-HT及其代谢产物水平,荧光分光光度法检测单胺氧化酶(MAO)活性;计算肾上腺指数;酶联免疫法检测血清皮质酮水平。结果胡椒碱合用trans-REV 20和40 mg.kg-1可改善应激大鼠在开野实验中爬格数和探究次数的降低及理毛次数和粪便粒数的增加;胡椒碱合用trans-REV10,20和40 mg.kg-1显著降低大鼠在穿梭箱中逃避失败次数;胡椒碱合用trans-REV 40 mg.kg-1显著逆转下丘脑中5-HT等递质水平的下降及MAO活性的相对增高;此外,trans-REV合用胡椒碱后可抑制肾上腺指数及血清皮质酮含量的升高。结论 trans-REV合用胡椒碱可拮抗慢性应激引起的抑郁样行为,其机制可能与下丘脑中5-HT系统和HPA轴功能改变有关。     

糖皮质激素受体及其在器官移植排斥反应中的作用

糖皮质激素GlucocordicoidsGC是一类具有重要生理及药理作用的甾体激素它除了调节三大营养物质的代谢外还参与机体的应激反应,调节免疫,在器官移植排斥反应的预防和治疗中有十分重要的地位。GC通过与其受体GR结合而发挥作用。本文将从受体及受体后的分子水平来讨论GC及GR的作用     

糖皮质激素受体拮抗剂的作用机制研究与相关药物开发

综述糖皮质激素受体介导的糖异生机制以及该受体激动剂和拮抗剂的作用机制，分类介绍糖皮质激素受体拮抗剂的研究与开发。早期的糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮具有较好的活性，但同时具有抗孕激素作用，选择性差，副作用多，因此，寻找和发现高选择性的糖皮质激素受体拮抗剂已成为抗2型糖尿病药物研究的新领域。     

糖皮质激素在炎症调节中的作用

糖皮质激素作为一种重要的肾上腺皮质激素,是临床常用的抗炎药物。对其抗炎机制的探讨已经深入到分子水平。该药主要从基因水平发挥作用,经直接和间接途径抑制炎性因子的合成、转录。近年来的许多报道证明,糖皮质激素还具有促炎作用,在外循环中,其作用方式与浓度、给药时间和机体免疫系统状态密切相关,呈现低浓度促炎、高浓度抗炎的复杂模式,对糖皮质激素在炎症调节中的具体作用和机制有待进一步研究。     

促肾上腺皮质激素释放因子I型受体：抗抑郁药物的新靶标

抑郁和焦虑患者常伴随应激激素调节失常,这与下丘脑神经肽促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和精氨酸加压素分泌过多密切相关。CRF主要通过激动促肾上腺皮质激素释放因子I型（CRF1）受体诱导抑郁或焦虑样症状,众多研究表明CRF1受体是新型抗抑郁药的潜在靶标。目前已研发出很多基于此靶标的非肽类小分子化合物,但只有一部分进入临床试验,包括NBI-30775／R121919和NBI-34041等。值得注意的是,此类化合物显效与动物的应激水平和自身焦虑程度有关,即CRF1受体拮抗剂可在不影响下丘脑-垂体-肾上腺轴基础活性情况下对抗CRF介导的病理性应激反应,从而提示其副作用可能较低。总之,小分子CRF1受体拮抗剂可能成为治疗应激相关精神疾病的新方法。本文重点综述CRF1受体作为新靶标在抑郁症治疗中的潜在应用。     

11β-羟基类固醇脱氢酶1在束缚应激大鼠下丘脑及海马的表达

目的观察应激大鼠下丘脑海马11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的表达变化,探讨11β-HSD1在HPA轴调节中的作用。方法将20只大鼠随机分为对照组、束缚应激组,用Western印迹杂交法观察二组大鼠下丘脑海马内11β-HSD1水平变化。结果束缚应激大鼠海马内11β-HSD1表达水平明显高于对照组(P<0.05),而下丘脑内11β-HSD1表达与对照组比较无统计学差异,但有增加趋势。结论束缚应激能够促进海马内11β-HSD1的表达,其表达增加可能与海马对HPA轴的负反馈调节有关。     

淫羊藿女贞子合用糖皮质激素抗哮喘大鼠的实验研究

目的:研究糖皮质激素地塞米松合用淫羊藿女贞子治疗哮喘的协同抗炎作用及对激素不良反应的改善作用.方法:给予哮喘大鼠模型腹腔注射地塞米松2周,同时配合灌胃淫羊藿女贞子,检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、INF-γ、IL-5含量,血清COR、血浆ACTH、下丘脑CRH含量和BALF中GCR蛋-白表达.结果:淫羊藿女贞子合用地塞米松能显著下调哮喘模型大鼠BALF中IL-5、IL-4含量、上调IFN-γ表达、调节Th1/Th2失衡,降低血浆ACTH、CRH含量,上调BALF中GCR的蛋白含量及结合力.结论:淫羊藿女贞子合用地塞米松可以增强激素的抗炎作用,并对内源性糖皮质激素作用途径起到保护作用.     

缬草素抗焦虑作用及其机制的初探

目的研究缬草素的抗焦虑作用,并分析其可能的作用机制。方法以大鼠高架十字迷宫实验和开场实验为动物模型,考察缬草素的抗焦虑活性;用酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠血清皮质酮的水平。结果缬草素(10mg.kg-1)能增加大鼠在开臂内运动时间和次数百分率,并且提高大鼠在开场中央区的次数,在大鼠高架十字迷宫与开场模型上显示出抗焦虑作用;酶联免疫吸附法表明:缬草素能降低大鼠血清皮质酮水平。结论缬草素具有明显的抗焦虑作用,机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能有关。     

HPA轴编程及其有关表观遗传修饰机制与创伤后应激障碍发病的研究进展

全世界范围内灾难性事件的频发使得创伤后应激障碍(PTSD)已经成为一个重要的公共卫生问题。作为一种与应激有关的精神性疾病,PTSD是基因和环境(尤其是早期负性经历)共同作用的结果,表观遗传修饰发挥着重要作用。基于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在PTSD发病中的核心作用,该文对国内外近年来有关HPA轴相关基因表观遗传学与PTSD发病之间关系的研究进行综述,以期为今后PTSD的防治提供思路和理论参考。     

糖皮质激素对慢性阻塞性肺部疾病患者甲状腺激素水平影响

目的研究糖皮质激素治疗对慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者下丘脑-垂体-甲状腺轴激素水平的影响。方法采用放射免疫法分别测定65例使用糖皮质激素治疗的COPD患者(COPD组)急性期和缓解期TT3、FT3、TT4、FT4、TSH水平,采用同样方法测定63例未使用糖皮质激素的其他肺部疾病患者(对照组)的血清TT3、FT3、TT4、FT4、TSH水平。结果 COPD组与对照组急性期比较,血清TT3(1.18±0.42)nmol/Lvs(1.29±0.45)nmol/L、FT3(3.68±0.76)pmol/Lvs(4.00±0.72)pmol/L、TT4(104.07±34.47)nmol/Lvs(109.30±33.73)nmol/L、FT4(13.71±3.12)pmol/Lvs(13.58±3.53)pmol/L及TSH(1.29±1.13mIU/L)vs(1.36±1.34mIU/L)水平差异均无显著性。两组患者急性期TT3、FT3均低于各自缓解期水平,差异有显著性(P<0.05),TT4、FT4及TSH急性期与缓解期相比,差异无显著性。结论 COPD急性期患者使用糖皮质激素治疗未进一步影响下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。     

治疗创伤后应激障碍的潜在靶点研究进度

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍,目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物.PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50％,给患病个体和社会带来了严重的影响.目前临床上使用的抗PTSD药物均为五羟色胺重摄取抑制剂,存在治疗效率不高...     

孕期咖啡因暴露导致子代成年雌性大鼠代谢综合征易感及发生机制

目的观察经历出生后早期追赶性生长和后期慢性应激的孕期咖啡因暴露(PCE)子代成年雌性大鼠代谢综合征(MS)的易感现象并探讨其发生机制。方法 Wistar大鼠于孕11 d每天ig给予咖啡因120 mg·kg~(-1)至分娩,子代雌性大鼠4周龄(PW4)~PW24给予高脂饮食,并于PW38~PW40给予2周不可预知性慢性应激,分别检测血糖及血清促肾上腺皮质激素释放激素、皮质酮、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)水平。实时定量PCR技术检测肾上腺组织的甾体合成急性调节蛋白、P450侧链裂解酶、3β-羟类固醇脱氢酶、类固醇11β-羟化酶和类固醇21β-羟化酶,以及肝组织的胰岛素受体、胰岛素受体底物2和葡萄糖转运体2(GLUT2)m RNA表达。HE染色观察肾上腺、胰腺和肝组织形态。结果 PCE子代雌性大鼠PW1时体质量为(10.5±1.0)g,显著低于对照组(13.9±2.8)g(P<0.01),这种低体质量持续至PW40(P<0.05,P<0.01),但体质量增长率在PW4~PW16处于高水平(P<0.05,P<0.01)。同时,血糖〔(5.9±0.3)mmol·L~(-1)〕水平和血清胰岛素水平〔(100±31)m U·L~(-1)〕、胰岛素抵抗指数(26.3±5.7)和血清LDL-C水平〔(0.55±0.05)mmol·L~(-1)〕及LDL-C/HDL-C比值(0.87±0.11)分别高于对照组〔血糖:(4.3±0.3)mmol·L~(-1);血胰岛素:(45±4)m U·L~(-1);胰岛素抵抗指数:8.3±0.9;LDL-C:(0.38±0.04)mmol·L~(-1);LDL-C/HDL-C比值∶0.66±0.07〕(P<0.05,P<0.01)。PCE组肝组织GLUT2 m RNA表达低于对照组(P<0.05)。光镜下可见,PCE组肾上腺束状带变薄,胰腺胰岛面积变小,而肝组织形态无明显变化。结论 PCE子代成年雌性大鼠MS易感性增加,主要表现为以高血糖和高胰岛素血症为特征的胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、多脏器结构及功能异常,其发生与下丘脑-垂体-肾上腺轴相关的宫内神经内分泌代谢编程紊乱有关。