3H—1,2—二氢—1—吡咯里嗪酮衍生物的合成

实验证实３Ｈ－１，２－二氢－１－吡咯里嗪酮（Ａ）及５－（４－氯苯甲酰基）３Ｈ－１，２－二氢－１－吡咯里嗪酮（Ｂ）具有明显的抗炎镇痛作用，在此基础上，设计合成了Ａ的１２个Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物Ｃ１－１２及Ｂ的缩氨脲Ｄ１和肟Ｄ２，这１４个化合物均未见文献报道，药理实验证明，这些化合物大多具有抗炎镇痛活性，其中化合物Ｃ１，Ｃ２，Ｃ８，Ｃ９活性最为显著。     

3碘—苯并吡喃—4—酮与2—硫代—6—氧代嘌呤的反应

３－碘－苯并吡喃－４－酮（Ｉ）与２－硫代－６－氧代嘌呤发生Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应，合成了２－（２－羟基苯甲酰）－５－氧嘌呤并「１，２－ｂ」噻唑，化合物的结构经元素分析、核磁共振谱、红外光谱和质谱和质谱予以证实。     

3H－1，2－二氢－1－吡咯里嗪酮衍生物的合成

实验证实３Ｈ－１，２二氢－１－吡咯里嗪酮（Ａ）及５－（４－氯苯甲酰基）３Ｈ－１，２－二氢－１－吡咯里嗪酮（Ｂ）具有明显的抗炎镇痛作用。在此基础上，设计合成了Ａ的１２个Ｍａｎｎｉｃｈ碱衍生物Ｃ（１－１２）及Ｂ的缩氨脲Ｄ１和肟Ｄ２，这１４个化合物均未见文献报道。药理实验证明，这些化合物大多具有抗炎镇痛活性，其中化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ９活性最为显著。     

α1受体拮抗剂DDPH类似物的合成及其降压活性

以苯酚、取代苯酚Ⅵ和２－氯丙酸为原料，经中间体２－取代苯氧丙酰胺（Ｘ１．９），用ＺｎＣｌ２（ＫＢＨ４／ＴＨＦ）／Ｃ６Ｈ５ＣＨ３体系还原、再成盐得９个新的ＤＤＰＨ类似物（Ⅱ１．９）。目的物和酰胺中间体Ｘ１．９的结构都用元素分析。红外光谱、核磁共振和持谱确证。大部分目的物的急性降压试验表明有不同程度的降压活性，其中Ⅱ２和Ⅱ５尤为明显。     

具有α1—受体亲和力的苄基异喹啉化合物量化计算及构效关系

为探索苄基异喹啉化合物与α１－受体结合的机制，对部分化合物进行ＣＮＤＯ／２法量化计算。计算结果作为结构参数与α１－受体亲和力进行相关分析，表明α１－受体亲和力与最高占据轨道本征值（ＥＨＯＭＯ）正相关，与最低空轨道本征值（ＥＬＵＭＯ）以及ΔＥ（ＥＨＯＭＯ－ＥＬＵＭＯ）负相关。该结果提示化合物与α１－受体的结合方式之一可能是形成电荷转移复合物。     

3－碘－苯并吡喃－4－酮与2－硫代－6－氧代嘌呤的反应

３－碘－苯并吡喃－４－酮（Ⅰ）与２－硫代－６－氧代嘌呤发生Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应，合成了２－（２－羟基苯甲酰）－５－氧代嘌呤并［１，２－ｂ］噻唑。化合物的结构经元素分析、核磁共振谱、红外光谱和质谱予以证实。     

具有α_1－受体亲和力的苄基异喹啉化合物量化计算及构效关系

为探索苄基异喹啉化合物与α＿１－受体结合的机制，对部分化合物进行ＣＮＤＯ／２法量化计算。计算结果作为结构参数与α１－受体亲和力进行相关分析，表明α１－受体亲和力与最高占据轨道本征值（ＥＨＯＭＯ）正相关，与最低空轨道本征值（ＥＬＵＭＯ）以及ΔＥ（ＥＨＯＭＯ－ＥＬＵＭＯ）负相关。该结果提示化合物与α１－受体的结合方式之一可能是形成电荷转移复合物。     

羊红膻根中羊红膻素H等的分离与鉴定

从草药羊红膻Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ ｔｈｅｌｌｕｎｇｉａｎａ Ｗｏｌｆｆ。根降压有效部位中首次分得５个化合物,经光谱（ＵＶ,ＩＲ,ＭＳ,＾１ＨＮＭＲ,＾１３ＣＮＭＲ,＾１Ｈ－＾１ＨＣＯＳＹ,＾１Ｈ－＾１３ＣＣＯＳＹ,ＤＥＰＴ）解析,鉴定为５－甲氧基－２－甲基苯骈呋喃（Ｉ）,甘油二乙酸酯（Ⅱ）,异香草醛（Ⅲ）,棕榈酸（Ⅳ）,油酸（Ⅴ）,其中化合物Ｉ为具有降压活性的新化合物,命名为羊红膻素Ｈ;化合物Ⅱ～     

4—（（5—氟—2—羟基苯基）（4′—氯苯基）亚甲氨基）丁酸酯类化合物？…

γ－氨基丁酸在生理条件下不易透过血脑屏障进入脑组织,选用具有较高亲脂性的（５－氟－２－羟基苯基）（４′－氯苯基）甲酮作为γ－氨基丁酸的亲脂性载体,设计并合成７个４－（５－氟－２－羟基苯基）（４′－氯苯基）亚甲氨基）丁酸酯类化合物作为抗癫痫化合物进行抗惊厥活性实验。经元素分析,红外光谱,质谱和核磁共振氢谱检测证实,合成的化合物结构与目标化合物一致。     

α-乙基-[(2-氧)-1-]吡咯烷乙酰胺衍生物的合成

以２－吡咯烷酮为母体化合物,设计合成了５个α－乙基－〔（２－氧）－１－〕吡咯烷乙酰胺衍生物,均未见文献报道,其结构经理化性质、元素分析、红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。     

3-羟基-4-喹诺酮类化合物的设计、合成及其抗增殖活性

将二氢杨梅素和喹诺酮抗肿瘤化合物的结构特征拼合,设计了一系列3-羟基-4-喹诺酮类化合物;以3,5-二甲氧基苯胺为原料,经还原氨化、弗克酰基化、微波促进闭环、BBr₃催化脱甲基、Mannich反应等步骤制备得到16个目标化合物;采用MTT法测定了化合物对肺肿瘤细胞株A549和NCI-H 460的增殖抑制活性。所合成的16个化合物均未见文献报道,其结构经IR、MS、¹H NMR确证;活性测试结果显示,多个化合物对两种细胞株均表现出中等的抗增殖活性,化合物11b对NCI-H 46细胞的抑制作用最强。初步构效关系表明:在3-羟基-4-喹诺酮结构的N-1位进入异戊烯基能显著地提高化合物的抗肿瘤活性。     

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

以化合物4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯(PO1)为先导化合物,合成了13个4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物(PO1～PO13),其中8个化合物(PO6～PO13)未见文献报道。目标化合物结构已经由1H NMR,IR,MS确证,并对各化合物进行了体外抗血小板聚集活性实验。活性测试结果表明,以上化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性;在4个引入-NO的化合物中,有3个化合物的抗血小板聚集活性明显增强;苯基上引入-CH3的位置和个数对抗血小板聚集活性的影响很小。     

1—苯乙基（或3，4—二甲氧基苯乙基）—4—取代芳氧基哌啶类化合物的合成及其降压活性

目的：寻找高效低毒的抗高血压药物。方法：以DDPH为先导化合物,在保留其分子中苯乙胺及芳氧烷胺两部分基本结构的基础上,在分子中引入吡啶结构。设计合成了10个1-苯乙基（或3,4-二甲氧基苯乙基）-4-取代芳氧基哌啶类化合物（I）,其结构经元素分析,红外光谱,核磁共振氢谱和质谱确证,结果：初步的药理实验表明,大部分化合物具有不同程度的降压活性,其中化合物I3和I4的降压作用比DDPH强,且作用时间长,结论：实验结果与设计思想相符,为进一步修饰DDPH的结构提供了依据。     

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物.方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量.结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1H NMR、MS和元素分析确证.它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P＜0.01),其NO最大释放量为0.05 μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01 μmol/L.结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关.     

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂3-取代吲哚-2-酮的合成及抑制活性

目的:合成一系列结构新颖的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并测试其对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的抑制活性。方法:以2-(羟甲基)-5-氰基-1H-吲哚为起始原料,经水解、氧化、缩合和胺化反应得到目标产物(6-14);以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标产物对VEGFR-2高表达的人乳腺上皮细胞(HMEC)的抑制活性。结果:合成9个未见报道的目标产物,其结构均经1H NMS,ESI-MS确证;样品浓度为10μmol/L时,化合物14对VEGFR-2的抑制率为68.56%,舒尼替尼为62.53%。结论:化合物14对VEGFR-2的抑制活性优于阳性对照舒尼替尼。     

新结构嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性筛选

摘要：目的合成具有抗肿瘤活性的新型CDKs抑制剂,并评价其抗肿瘤活性。方法根据生物活性叠加原理,将1-（甲磺酰
基）哌啶-4-氨和嘧啶杂环片段合理组合,设计合成了5个结构新颖的N4-取代苯胺基-N2-(1-甲磺酰基哌啶-4-氨基)-5-硝基
嘧啶类化合物3a~3e。结果目标化合物的结构经质谱和核磁共振氢谱等表征确认。采用MTT法测试了目标化合物抑制
肿瘤细胞增殖活性。测试结果表明,部分化合物对MCF-7 (人乳腺癌细胞)肿瘤细胞有弱的细胞毒性,而对HepG2 (人肝
癌细胞)没有抑制活性,表现出一定的选择性。结论化合物3b 对MCF-7 (人乳腺癌细胞)肿瘤细胞有较强的抑制活性
(IC50=13.6 μmol·L-1)。初步的构效关系研究表明化合物的立体结构可能对其抗肿瘤活性影响较大。     

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1, PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其...     

新型代谢综合征治疗药物的设计、合成及生物活性评价

目的 设计合成新型代谢综合征治疗药物.方法 以具有降脂活性的阿昔莫司做为基本结构单元,与贝特类药物的"苯氧脂酸类"药效团有机结合,设计了一类新型的苯氧脂肪酸酯类化合物,以对羟基苯胺、对羟基苄胺以及对羟基苯乙胺为原料,首先将氨基保护,然后与相应的卤代脂肪链羧酸酯成醚,然后脱除Boc保护基得到相应的胺类中间体,最后与阿昔莫司成酰胺得目标化合物,并考察了目标化合物对Triton WR-1339所致急性高脂血症小鼠血清甘油三酯和总胆固醇的影响.结果和结论 合成目标化合物5个,均经1H NMR和ESI-MS确证结构正确.初步活性评价结果表明,所合成化合物均具有一定的降脂活性,其中化合物4c的调脂活性与阳性对照苯扎贝特接近,对于新型代谢综合征药物的发现具有积极意义.     

二氢喹唑啉类Eg5抑制剂的设计、合成及生物活性

目的:设计并合成新型的Eg5抑制剂并测定其对Eg5蛋白的抑制活性。方法:利用药物设计软件,采用碎片生长的方法获得新结构的Eg5抑制剂,用化学合成的方法进行制备,通过测定Eg5蛋白水解ATP后释放出的无机磷的量,得出化合物对Eg5蛋白的抑制活性。结果与讨论:设计并合成了未见文献报道的Eg5抑制剂12个,目标化合物结构经IR、1H NMR、MS与元素分析确证。对所有目标化合物进行了Eg5的抑制活性测试,有10个化合物对Eg5的抑制活性强于阳性对照药Monastrol。     

苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂的设计、合成及活性研究

目的设计合成苯氧丁酸类非甾体5α-还原酶抑制剂,对其进行活性测试。方法以苯基哌嗪哒嗪酮为骨架,引入苯氧丁酸
及不同的取代基,设计8个非甾体5α-还原酶抑制剂。以不同取代的苯基哌嗪为原料,与3,6-二氯哒嗪反应制备相应苯基哌嗪哒
嗪酮,再与烷基链长度不同的苯氧丁酸乙酯中间体反应得目标化合物。结果所得目标化合物经1H-NMR、MS确认结构,并以
非那雄胺为阳性对照药,对其进行体外活性筛选,有7个化合物具有抑制活性。结论活性测试显示7个目标化合物有一定的
5α-还原酶抑制活性,其中,化合物A1和A7的抑制活性较好,在3.3×10-5 mol/L水平的抑制率分别是A（1 12.50%）、A（7 19.64%）。