盐酸埃他卡林对高血压心脏重构的作用

目的　在自发性高血压大鼠 (spontaneouslyhyperten siverat,SHR)和脑卒中易感型自发性高血压大鼠 (stroke pronespontaneouslyhypertensiverat,SHRsp)上 ,评价盐酸埃他卡林 (iptakalimhydrochloride ,Ipt)对高血压心脏重构的实验治疗学作用。方法　SHR于第 12周龄进入实验 ,赖诺普利 (lisinopril,Lis) 12mg·kg-1,Ipt 3mg·kg-1灌胃每天 1次 ,连灌 4wk ;SHRsp于第 11周龄进入实验 ,实验设Ipt0 2 5、1和 4mg·kg-13个剂量组及溶剂对照组 ,灌胃给药每天 1次 ,持续给药 12wk ,观察药物对高血压心脏重构的影响。结果　实验期 4wk内 ,SHR对照组血压和心率进行性增高。Ipt能有效控制SHR的血压 ,降压效果确切 ,且可抑制SHR心率加快的趋势 ,但对SHR高血压心脏重构无明显作用。相同实验条件下 ,Lis也能有效控制SHR的血压 ,降压效果确切 ,对心率无明显影响 ;Lis治疗可减轻SHR高血压心脏重构。实验期 12wk内 ,SHRsp溶剂对照组血压持续性进行性增高。Ipt 3个剂量组均能降低SHRsp血压 ,Ipt 4mg·kg-1组在给药后第 4周开始出现心率减低。Ipt 3个剂量组的左心室和室间隔 (LV +S)重量及其与体重的比值[(LV +S) /BW ]低于溶剂对照组。 4组动物之间的右室重量(RV)均无差异。结论　Ipt能有效地控制SHR和SHRsp的血压 ,其对     

盐酸埃他卡林对内皮素系统的影响

目的　研究新型抗高血压药物盐酸埃他卡林 (iptakaimhydrochloride,Ipt)对内皮素 (ET)系统的作用。方法　以放射免疫法测定大鼠血浆内皮素水平和培养的血管内皮细胞释放的内皮素量;以RT PCR技术,测定内皮素及其转化酶(ECE)基因表达的变化;在离体血管标本上,观察内皮素对血管平滑肌张力的影响;在麻醉大鼠上,插入肺内动脉导管测定肺动脉压。结果　①在SHRsp上,Ipt0 25 ~4 0m·kg-1,po, 1次 /d, 3个月,可对抗血浆中内皮素水平的病理性增高;②在培养的新生小牛主动脉内皮细胞 (BAEC)上Ipt在 1~1000μmol·L-1浓度范围内,能剂量依赖性地抑制培养的新生小牛主动脉内皮细胞分泌内皮素;③并能抑制培养的新生小牛主动脉内皮细胞内皮素和内皮素转化酶基因的表达;④在离体大鼠主动脉标本上,Ipt0 5 ~100μm·L-1可浓度依赖性地对抗ET 1的缩血管作用,此作用在无钙营养液中明显减弱;⑤在麻醉的SD大鼠上,经肺内动脉注入ET 1可以诱发肺动脉收缩,肺动脉压增高。Ipt0 5和1 0mg·kg-1可对抗肺动脉内注射ET 1诱发的肺动脉高压,但对正常肺动脉压无明显影响。结论　盐酸埃他卡林可对抗内皮素系统的功能,其特征包括抑制血管内皮细胞内皮素转化酶和内皮素基因的表达,抑制内皮素的释放,对抗高血压状态下血浆内皮素水平的病理性增?     

盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠肾组织细胞外基质降解系统的影响

目的观察埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对自发性高血压大鼠(spontaneously hyper-tensiverats,SHR)肾组织细胞外基质降解系统的影响。方法SHR于第12周龄进入实验,实验分组如下Ipt1、3、9mg·kg-1·d-1剂量组,苯那普利(benazepril)3mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同月龄同种属正常血压大鼠(Wistar Kyotorat,WKY)为正常对照组,灌胃给药每天1次,持续给药12周,应用免疫组织化学和RT-PCR技术,观察埃他卡林对高血压大鼠肾组织Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)表达的影响。结果埃他卡林长期降压治疗同时上调肾组织局部MMP-9mRNA和蛋白水平,同时一致性降低TIMP-1、TGF-β1及Ⅳ型胶原转录和蛋白水平。结论埃他卡林对肾脏靶器官的保护作用机制可能通过抑制肾脏局部TGF-β1表达,纠正MMP-9/TIMP-1失衡,从而促进细胞外基质的降解,减少细胞外基质的积聚。     

盐酸埃他卡林对麻醉正常血压犬血流动力学的影响

目的:评价盐酸埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对麻醉正常血压犬血流动力学的影响。方法:Ipt设置0.125,0.25,0.5mg·kg~(-1)三个剂量组,以吡那地尔(pinacidil,Pin)为阳性对照药,生理氯化钠溶液为阴性对照,观察麻醉正常血压犬血流动力学的变化。结果:Ipt0.125,0.25,0.5mg·kg~(-1)静脉注射可轻度降低血压,平均动脉压(MAP)分别下降0.80,1.07和1.33kPa,收缩压(SBP)与舒张压(DBP)下降幅度基本相当。与Pin相比,Ipt降压起效较慢,但作用平稳。Ipt0.125和0.25mg·kg~(-1)静注在降低血压的同时,对心率、心脏收缩、舒张和泵血功能无明显影响,对心脑血流量也无明显影响;对总外周阻力和心电图均无显著影响,但Ipt0.25和0.5mg·kg~(-1)对心脏泵血功能有轻微抑制作用。Pin加快心率且明显抑制心脏舒张功能。结论:Ipt对戊巴比妥钠麻醉正常血压狗有轻度的降低血压作用,对心脏泵血功能有轻微抑制作用。     

盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠肾组织KATP通道基因表达的影响

目的:从分子生物学水平探讨盐酸埃他卡林(iptakalimhydrohloride,Ipt)对自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)肾组织KATP亚型表达的影响。方法:SHR于第12周龄进入实验,实验设Ipt1、3和9mg·kg-1·d-13个剂量组,盐酸苯那普利(benazepril)3mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同周龄同种属正常血压大鼠(wistarKyotorat,WKY)为正常对照组,灌胃给药每天1次,连续12周,观察盐酸埃他卡林对血压和肾组织KATP亚型表达的影响。结果:SHR肾组织SUR2、Kir6.1、Kir1.1mRNA表达较WKY大鼠明显升高,盐酸埃他卡林1、3、9mg·kg-1·d-13个剂量组治疗后均可明显降低血压同时下调肾脏高表达的Kir6.1、Kir1.1mRNA水平,而对SUR2表达无明显影响。结论:盐酸埃他卡林对SHR降压治疗对肾脏的保护作用可能与其影响Kir6.1、Kir1.1基因表达有关。     

盐酸埃他卡林片的制剂学研究*

目的：筛选盐酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride）片的处方及优化工艺,对本片进行质量研究。方法：处方及工艺研究采用比较法,含量、含量均匀度及溶出度测定为溶剂萃取酸性色素比色法（BCG法）,有关物质检查采用HPLC法（示差折光检测器）。结果：所选处方合理、工艺可行;BCG法灵敏、可靠、重复性好、操作简单,能够很好地控制本片的质量。结论：按照该处方及工艺压制的盐酸埃他卡林片具有良好的稳定性;制定了本片的制剂质量标准,为新药报批提供了制剂研究资料。     

盐酸埃他卡林对谷氨酸所致PC12细胞损伤的保护作用

目的 研究盐酸埃他卡林(Ipt)对谷氨酸(Gli)所致细胞损伤的保护作用。方法 采用培养PC12细胞,MTT法测细胞存活率。结果 Ipt 1×10~(-10)～1×10~(-4)mol·L~(-1)可拮抗Glu介导的神经毒作用,提高细胞存活率,该保护作用可被10 μmol·L~(-1)格列苯脲(ATP敏感性钾通道拮抗剂)所取消。结论 Ipt可拮抗Glu介导的神经毒作用,该保护作用可能与ATP敏感性钾通道相关。     

盐酸埃他卡林对同型半胱氨酸致内皮细胞损伤的保护作用研究

高浓度同型半胱氨酸具有血管内皮细胞毒性。高血压病理过程中存在血管内皮细胞功能紊乱。盐酸埃他卡林（Iptakalim hydrochloride，Ipt）为新型降血压药物。本实验以逆转录-聚合酶链式反应检测单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、细胞间粘附分子-1（intercellular adhesive molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesive moleculel-1，VCAM-1）mRNA表达水平，观察埃他卡林对同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）诱导内皮细胞损伤的作用。     

新型抗高血压药物盐酸埃他卡林对小动脉的选择性扩张作用及其药理学机制

目的 :研究新型抗高血压药物盐酸埃他卡林(Ipt)对小动脉的作用特性及其药理学机制。方法 :采用大鼠尾动脉螺旋状血管条和主动脉离体血管环两种组织 ,对比观察盐酸埃他卡林对大、小动脉扩张作用的药理学特性 ,并且利用膜片钳技术观察盐酸埃他卡林对大鼠尾动脉平滑肌细胞钾电流的影响。结果 :Ipt在 1 0 - 7～ 1 0 - 3 mol·L- 1范围内对KCl预致收缩的大鼠尾动脉血管条产生剂量依赖性舒张反应 ,且具有部分内皮依赖性 ,但对主动脉离体血管环无明显的舒张反应 ,该作用在高血压状态时显著增强 ,能被ATP敏感性钾通道特异性阻断剂格列苯脲阻断 ,并且对大鼠尾动脉平滑肌细胞的钾电流具有显著增强作用。结论 :盐酸埃他卡林具有选择性舒张小动脉作用 ,具有ATP敏感性钾通道开放剂的主要药理学特征     

盐酸埃他卡林对内皮素-1诱导的大鼠肺动脉高压的影响

目的研究埃他卡林(iptakalim,IPT)对内皮素-1(ET-1)诱导的大鼠肺动脉环收缩、肺动脉高压的影响及其机制.方法正常SD大鼠肺动脉环建立ET-1的浓度反应曲线,研究IPT累积给药的舒张血管效应;通过微型导管直接向麻醉大鼠肺动脉注射药物,四道生理记录仪记录大鼠肺动脉平均压(mPAP)、平均动脉压(mAP)和心率(HR);直接向肺动脉注射ET-1,测定注射后5、10、20、30、60min的平均肺动脉压;观察注射ET-1前或注射后2 min给予IPT对肺动脉压的影响.结果在0.05～50 mol·L-1浓度范围内,ET-1呈浓度依赖性地引起肺动脉环收缩,其EC50±L95为10.48±1.52 mol·L-1,b±Sb为0.82±0.085,r=0.97.在10-13～10-3nmol·L-1浓度时,IPT呈浓度依赖地拮抗ET-1诱导的肺动脉环收缩,其IC50为5.84 nmol·L-1.预先注入IPT(1.0和0.5 mg·kg-1)可以拮抗ET-1诱导的肺动脉高压;预先注入选择性KATP拮抗剂格列本脲20 mg·kg-1则可阻断IPT的作用.给予ET-1后2 min经肺动脉注入IPT(1.0 mg·kg-1)可阻断ET-1诱导的肺动脉压升高.结论IPT可显著拮抗或逆转ET-1诱导的肺动脉高压,其机制在于开放KATP通道,预先给予IPT的效果优于肺动脉高压形成后给药,IPT是一个富有潜力的治疗肺动脉高压的候选药物.     

Antihypertensive and vascular remodelling effects of the imperatorin derivative OW1 in renovascular hypertension rats

OW1 is a novel imperatorin derivative that exhibits vasodilator activity. In the present study, the antihypertensive effect of and inhibition of vascular remodelling by OW1 were investigated in two‐kidney, one‐clip (2K1C) renovascular hypertensive rats. Rats were subjected to the 2K1C procedure and treated with OW1 (40 or 80 mg/kg per day) for 8 weeks. Blood pressure was measured in conscious rats. Microalbumin (mALB) and total protein (U‐TP) concentrations were determined in the urine, as were plasma concentrations of angiotensin (Ang) II, calcitonin gene‐related peptide (CGRP) and angiotensin‐converting enzyme 1 (ACE). The unclipped kidney was stained with haematoxylin and eosin and Masson trichrome, whereas aortic sections were stained with Masson trichrome. In addition, OW1‐induced vasodilatation was evaluated in vitro in rat mesenteric and renal arteries. Immunohistochemical analysis was used to quantify collagen I and III expression. OW1 relaxed rat mesenteric and renal arterial rings in vitro. Treatment of 2K1C hypertensive rats with OW1 (40 and 80 mg/kg per day) for 8 weeks significantly decreased blood pressure. In addition, OW1 reduced plasma AngII and ACE concentrations and increased plasma CGRP concentrations. At 80 mg/kg per day, OW1 decreased blood urea nitrogen, mALB and U‐TP levels. Histological analysis revealed that OW1 reduced renal arteriolar thickness and relieved the structural hypertrophic arteries. Moreover, OW1 had an inhibitory effect on vascular remodelling and renal lesions in hypertensive rats. In conclusion, the results suggest that OW1 could potentially be a novel candidate for hypertension intervention.