大电导钙激活钾通道在高血压病中的研究进展

大电导钙激活钾通道（BKCa）是血管平滑肌细胞（VSMCs）上表达最丰富的钾通道,对维持VSMCs的膜电位及血管收缩和舒张的动态平衡具有重要的调节作用。BKCa通道的激活可使细胞膜发生超极化,从而抑制电压依赖性钙通道的激活和钙离子内流,导致平滑肌舒张。对高血压患者的观察和高血压动物模型的研究发现,高血压血管张力升高时平滑肌细胞膜表面钾离子和钙离子通道表达和功能均发生异常,因此,有人推测高血压是离子通道重构导致平滑肌细胞去极化的结果。本文主要综述近年来BKCa通道在高血压病中的研究进展。     

大电导钙激活钾通道β1亚基与高血压

大电导钙激活钾通道（Bkca）广泛地分布于哺乳动物除心肌细胞的各种组织中,包括平滑肌、骨骼肌、神经元、肾脏和内分泌细胞,在平滑肌上尤为丰富。它在维持血管平滑肌细胞静息膜电位,调节平滑肌舒缩方面起着重要作用,并与高血压及降压药物疗效有着不容忽视的联系。平滑肌细胞的BKca通道由两个不同的膜亚基,即形成孔道的α亚基和调节性β1亚基组成。该文拟就β1亚基的分子结构、生理功能及其与高血压及降压药物疗效的关系进行综述。     

长期高盐所致高血压大鼠主动脉血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道电流的变化

目的观察高盐饮食后大鼠血压水平及主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)大电导钙激活钾通道(BKCa)电流的变化。方法 3周龄雄性Wister大鼠随机分为2组:对照组和模型组,每组24只大鼠;对照组予以正常(含0.5%Na Cl)饮食,模型组予以高盐(含4%Na Cl)饮食。采用尾动脉测压法测量大鼠血压,全细胞膜片钳技术记录大鼠主动脉VSMC膜BKCa电流。结果模型组从第8周开始血压明显升高,随着高盐饮食时间延长,血压逐渐增加;在第10、12、14、16周时血压较对照组均显著升高(P0.01)。模型组大鼠主动脉VSMC膜BKCa电流和电流密度随高盐饮食时间延长而显著增大;在第8、12、16周时,BKCa峰电流密度较对照组明显升高,差异有统计学意义(P0.05)。结论高盐饮食可导致大鼠血压升高;大鼠BKCa电流密度随着高盐饮食所致血压的升高而逐渐增加。     

通心络对大鼠血管平滑肌细胞BKCa通道的影响及作用机制

目的探讨通心络对大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)大电导钙激活钾通道(BKCa)的影响及作用机制。方法将30只10周龄的雄性SD大鼠随机分为大剂量通心络组(1.0 g·kg-1·d-1)、小剂量通心络组(0.5 g·kg-1·d-1)和模型对照组,每组10只,经腹主动脉部分缩窄术制作高血压大鼠模型,另选10只同龄SD大鼠作为正常对照组,采用酶消化法和贴块法分离VSMC,采用膜片钳技术记录各组大鼠VSMC的BKCa通道开放概率(Po)、电流幅度值(Amp)、平均开放时间(To)和平均关闭时间(Tc)的变化。结果不同Ca2+浓度下的正常对照组和模型对照组的BKCa通道活性均明显增强,呈显著的浓度依赖性。Po以及To均随着浴液Ca2+浓度的增加而增加,Tc随着浴液Ca2+浓度的增加而缩短,浴液Ca2+浓度对BKCa通道的Amp影响不大;与正常对照组相比,模型对照组通道活性的改变更显著(P<0.05)。保持浴液游离的Ca2+浓度为10-7mol/L,钳制电压固定在+40 m V时,内面外向式的膜片下,模型对照组的Po水平显著高于正常对照组,Tc显著低于正常对照组;大、小剂量的通心络组的Po及To的水平均显著高于模型对照组,Tc显著低于模型对照组;大剂量通心络组的Po及To的水平比小剂量通心络组更高,Tc的水平更低(均P<0.05)。结论通心络能够激活大鼠VSMC的BKCa通道,能扩张血管。     

血管活性剂对高血压患者肠系膜动脉平滑肌细胞钙激活钾通道活性的调控作用

肥胖是心脑血管病的危险因素，而关于肥胖与颈动脉粥样硬化的关系尚不清楚。方法：通过多普勒超声检查高血压病患者颈动脉粥样硬化的方法，选择82例高血压病患者血压一直控制较好，其中男性66例，女性16例，年龄52～80岁，不伴冠心病、糖尿病、脑血管疾病，总胆固醇〈5．7mmol／L，甘油三酯〈1．7mmol／L，低密度脂蛋白〈3．1mmol／L。观察体重指数与颈动脉粥样硬化斑块的发生率及内中膜厚度的相互关系。结果：体重指数高的患者其颈动脉粥样硬化斑块的发生率及内中膜的厚度也高（P〈0．05，P〈0．01）。结论：体重指数与颈动脉粥样硬化斑块和内中膜厚度相关。肥胖可能参与动脉粥样硬化的形成和发展。     

大电导钙激活钾通道介导血管平滑肌细胞增殖及其机制

目的探讨大电导钙激活钾通道(BKca)是否通过Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号途径影响兔主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖。方法用低浓度的四乙胺(TEA)处理体外传代培养的家兔胸主动脉VSMC。采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT)和流式细胞术(FCM)检测TEA对VSMC的增殖和细胞周期的影响,分别采用免疫组化法和免疫印迹法检测增殖细胞核抗原(PCNA)和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(P-ERK1/2)蛋白表达。结果 (1)MTT法检测结果显示,TEA能够呈时间依赖性和剂量依赖性地降低吸光值、增加细胞抑制率(P0.05);(2)流式细胞术分选结果显示,TEA处理48 h后能够呈剂量依赖性地增加G1期细胞比例,减少S期、G2期细胞比例(P0.05);(3)免疫组化检测结果显示,随着TEA浓度的增加,VSMC的PCNA阳性表达率逐渐下降(P0.01);(4)免疫印迹法结果表明,经400μmol/L的TEA处理48 h后,ERK1/2、P-ERK1/2蛋白表达,ERK活化率与未经处理的对照组比较,均无统计学意义(t=0.354~1.035,P0.05)。结论 TEA可呈浓度依赖性地阻止细胞周期由G1向S期推进,抑制VSMC增殖;该过程的分子机制不经由Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号途径介导。     

大电导钙激活钾通道与血管平滑肌细胞增殖的研究进展

血管平滑肌(VSM)增生对于新生血管的生长是非常必要的,但受到生长因子和其他环境信号的影响,VSM增生也会导致心血管疾病和病理状态的发生如高血压、粥样硬化病变形成、血管成型术后再狭窄以及对生长中的肿瘤供给营养丰富的血液[1].控制VSM增生的机制是非常复杂和多因素的,其中一个重要的因素就是钙激活钾通道(KCa).     

雌激素对高血压人体肠系膜动脉平滑肌细胞大电导钙激活钾通道的作用研究

目的 研究雌激素（E）对非高血压（NH）及原发性高血压（EH）人体肠系膜动脉平滑肌细胞（HMASMC）大电导钙激活钾通道（BKCa channels）及自发性瞬时外向电流（STOCs）的作用,探讨雌激素在NH及EH下对该通道作用的差异性.方法 急性酶分离法分离获取单个HMASMC,采用全细胞穿孔膜片钳技术记录该细胞上的BKCa和STOCs.结果 雌激素可明显激活NH组HMASMC上的BKCa和STOCs,在测试电压范围内,雌激素使膜电位从0到＋60 mV时BKCa的电流密度均显著性增加,在0和＋60 mV时其电流密度分别从（1.95±0.39）pA/pF、（15.40±4.27）pA/pF增加到（2.81±0.84）pA/pF（P＜0.05,25例）、（26.55±6.24）pA/pF（P＜0.01,25例）,其中0 mV时增加了0.44倍,＋60 mV时增加了0.72倍;电位为-20 mV时STOCs的幅度和频率分别从（7.920±2.031）pA、（3.15±0.79）Hz增加到（12.92±3.41）pA（P＜0.05,25例）、（4.41±0.96）Hz（P＜0.01,25例）,其中幅度增加了0.63倍,频率增加了0.40倍.而EH组在测试的-60到＋50 mV电压范围,雌激素没有这种显著性激活作用,在0和＋60 mV时其电流密度分别从（1.34±0.43）pA/pF、（4.91±1.40）pA/pF增加到（1.53±0.55）pA/pF（P＞0.05,14例）、（8.04±2.0）pA/pF（P＜0.05,14例）,其中0 mV时增加了0.14倍,＋60 mV时增加了0.63倍;在电位为-20 mV时STOCs的幅度和频率分别从（5.39±1.93）pA、（0.75±0.37）Hz增加到（6.70±1.06）pA（P＞0.05,14例）、（2.34±0.98）Hz（P＜0.05,14例）,其中幅度增加了0.24倍,频率增加了2.12倍.结论 雌激素对NH组HMASMC上的BKCa和STOCs有明显的激活作用,而在EH组这种激活作用显著降低,由此推测EH组HMASMC对雌激素的反应性较NH组低,这种差异性将为雌激素合理应用于临床提供有力的实验依据. 关键词：高血压;雌激素;人体肠系膜动脉;平滑肌细胞;自发性瞬时外向电流;大电导钙激活钾通道     

褪黑素在诱发肠系膜动脉舒张过程中对BKCa通道的直接作用机制

目的探讨褪黑素(MT)在诱导血管舒张过程中对大电导钙激活钾通道(BK_(Ca)通道)的直接作用机制。方法选用8周龄雄性Wistar大鼠,麻醉后取肠系膜动脉,分别采用微血管张力测定和单通道膜片钳技术检测褪黑素及其受体对血管张力和血管平滑肌细胞BK_(Ca)通道门控特性的影响。结果 (1)褪黑素本身对血管张力没有显著影响,但是可引起去甲肾上腺素(NE)激动的肠系膜动脉呈浓度依赖性舒张,这种舒张作用可以被褪黑素受体MT1/MT2阻断剂2-苯基-N-乙酰色胺(Luz)和BK_(Ca)通道特异性阻断剂iberiotoxin(Ib TX)不同程度地抑制,其中Ib TX抑制作用更显著。(2)单通道膜片钳贴附式结果显示,褪黑素可引起肠系膜动脉平滑肌细胞BK_(Ca)通道的开放概率、平均开放时间显著增加,平均关闭时间显著降低;Luz可显著抑制褪黑素对BK_(Ca)通道的激活作用。(3)单通道膜片钳内面向外模式结果同样显示,褪黑素可引起BK_(Ca)通道的开放概率、平均开放时间显著增加,平均关闭时间显著降低。结论褪黑素可诱发肠系膜动脉血管舒张,其中,褪黑素直接或通过受体作用间接激活平滑肌细胞BK_(Ca)通道可能是其作用机制之一。     

自发性高血压大鼠肾动脉平滑肌细胞大电导钙激活钾通道的增龄变化研究

目的 探讨自发性高血压大鼠(SHR)大电导钙激活钾通道(BKCa,MaxiK)增龄的变化及其与血压水平的关系.方法 选取雄性SHR及正常大鼠9、15、21、27、33周龄各6只.测定各周龄SHR和正常大鼠腹主动脉血压;利用膜片钳全细胞模式记录肾动脉血管平滑肌细胞(VSMCs)钾电流、用四乙胺(TEA)阻断BKCa后的电流、膜电容(Cm),计算BKCa电流值和BKCa电流密度.统计分析BKCa电流密度和其它各参数的增龄变化,及其和血压之间的相关性.结果 不同周龄SHR腹主动脉平均动脉压(MABP)均明显升高.正常大鼠MABP始终正常;SHR和正常大鼠腹主动脉血压都有升高趋势,与同周龄正常大鼠相比,SHR腹主动脉血压升高更明显(P均＜0.001).SHR肾动脉VSMCs Cm随增龄增大,正常大鼠则无显著变化.SHR肾动脉VSMCs BKCa电流密度随增龄显著降低,电容逐渐增大,而正常大鼠随增龄的变化无统计学意义(P＞0.05).SHR肾动脉VSMCs BKCa电流密度、Cm与腹主动脉MABP高度负相关(r=-0.7962,r=-0.7361),正常大鼠肾动脉VSMCs BKCa电流密度与腹主动脉MABP低度相关(r=-0.4761).结论 SHR大鼠BKCa电流密度随增龄降低,电容随增龄增大,其过程复杂,并与血压水平有高度相关性.     

β1亚基启动子区甲基化在高血压和增龄调控肠系膜动脉BKCa通道功能中的作用

目的探讨高血压和增龄对大鼠肠系膜动脉平滑肌细胞大电导钙激活钾通道(BK_(Ca))β1亚基甲基化程度的影响。方法选用3、16月龄雄性正常血压大鼠(WKY)和自发性高血压大鼠(SHR),尾动脉无创测定血压,取各组大鼠肠系膜动脉进行实验。分别采用膜片钳全细胞模式记录BK_(Ca)通道电流、单通道检测BK_(Ca)通道门控特性;离体微血管张力测定BK_(Ca)通道在血管张力中的作用;蛋白免疫印迹观察BK_(Ca)通道α、β1亚基表达情况;亚硫酸氢盐测序PCR测定β1亚基启动子区甲基化程度。结果 3月龄时SHR的BK_(Ca)通道平均电流密度较同龄WKY显著增大; WKY、SHR的BK_(Ca)通道平均电流密度随增龄均显著降低。高血压时,他莫昔芬诱发的BK_(Ca)通道开放概率增加显著高于WKY;此外,BK_(Ca)通道在血管张力调节中的贡献率亦显著高于同龄WKY。BK_(Ca)通道β1亚基表达在高血压时发生显著上调,随增龄变化,β1亚基表达在正常血压和高血压中均发生下调。高血压降低了β1亚基启动子区甲基化程度,而增龄增加了其甲基化程度。结论高血压时,BK_(Ca)通道β1亚基启动子区发生去甲基化,β1亚基表达增多,BK_(Ca)通道功能增强;而在增龄过程中,β1亚基启动子区发生甲基化,其表达减少,BK_(Ca)通道功能减弱。     

大电导钙激活钾通道的增龄变化及与高血压的关系

高血压是危害人类健康的一大杀手，其发病机制一直是医学界关注和讨论的热点。近年来随着“膜学说”的发展，钾通道受到越来越多的关注和研究。在平滑肌细胞膜上的5种钾通道中，以大电导钙激活钾通道（BKCa）对血管张力和神经元的兴奋性影响最明显。BKCa的增龄变化在高血压形成中的作用已被诸多实验证实，且两者之间可能存在相互促进的关系。本文着重就BKCa的增龄变化对高血压形成和发展的影响作一简要阐述。     

钙激活钾通道增龄变化及其与高血压血管重构的相关性

目的:探讨大电导钙激活钾通道(BKCa)增龄变化及其与高血压血管重构的关系。方法:①选取雄性9、15、21、27、33周龄自发性高血压大鼠(SHR)及正常血压(WKY)大鼠,每周龄大鼠各4只;②测量腹主动脉平均动脉血压;③分离肠系膜小动脉及其血管平滑肌细胞(VSMCs);④利用膜片钳全细胞模式记录肠系膜小动脉VSMCsBKCa电流密度;⑤观察肠系膜小动脉血管内径、中膜厚度、中膜与内径比的变化;⑥探讨BKCa电流密度增龄变化与血管重构的关系。结果:①不同周龄SHR组血压明显高于WKY组,且随增龄渐增高,而WKY组血压始终正常;②SHR肠系膜小动脉VSMCs BKCa电流密度随增龄降低,而WKY随增龄的变化差异无统计学意义(P>0.05);③SHR肠系膜小动脉血管内径增龄减小及中膜厚度、中膜厚度/内径比增龄增大显著(P<0.05),而WKY增龄无明显变化;④SHR肠系膜小动脉VSMCsBKCa电流密度与肠系膜小动脉血管内径、中膜厚度、中膜厚度/内径比均高度相关(r分别为0.8534、-0.8767、-0.8911)。结论:BKCa电流和电流密度随增龄衰减,与高血压血管重构高度相关。     

大电导钙激活钾通道及其β1亚基在高血压调节中作用的研究进展

从离子通道角度出发,综合近几年研究成果,对钙激活钾通道及其β1亚基在高血压血管平滑肌的作用进行论述,提出大电导钙激活钾通道及其β1亚基为靶点,对中医药降压的效应机制进行深入研究。     

一氧化氮对被动致敏人气道平滑肌细胞钾通道的作用

一氧化氮（NO）是一种重要的细胞信号分子，参与多种病理生理过程。既往动物实验发现硝普钠（SNP）能通过开放钾通道松弛大鼠气道平滑肌，并且在单细胞水平上SNP（NO的供体）能使支气管哮喘（简称哮喘）大鼠模型的气道平滑肌细胞的大电导依赖性钾通道（BKCa）和电压依赖性钾通道（Kv）开放，但一氧化氮对哮喘患者的气道平滑肌细胞（HASMC）钾通道作用尚不十分清楚。我们采用全细胞膜片钳技术，通过哮喘患者血清致敏培养的人气道平滑肌细胞，观察SNP对BKCa和Kv电流及细胞兴奋性的影响。     

人肠系膜动脉平滑肌BKCa增龄变化的研究

目的研究肠系膜动脉平滑肌大电导钙激活钾通道的增龄变化及其意义。方法应用单通道膜片钳技术，在细胞贴附式和内面向外式模式下，检测不同年龄组通道的开放概率、电流幅值、平均开放时间和平均关闭时间。结果（1）在细胞贴附式膜片。老年组Po较中、青年组显著降低（P〈0．05）。（2）在内面向外式膜片，当浴液中Ca^2＋浓度为10^-6mol／L时，老年组的开放概率显著低于青年组（P〈O．05），而平均关闭时间显著高于青年组（P〈0．05）。结论老年人MASM细胞BKCa的活性下降，对胞内侧Ca^2＋敏感性降低，可能是老年人血管紧张性增加的原因之一。     

红景天苷体外灌流对大鼠心肌细胞膜钠通道电流的影响

目的观察红景天苷体外灌流对SD大鼠心肌细胞膜钠通道电流(INa)的影响。方法 SD大鼠颈部脱臼处死后,开胸剪断主动脉并取下心脏,采用Langendorff逆行主动脉灌流法急性分离SD大鼠单个心室肌细胞,置于培养皿,以电极外液灌流冲洗。置入微电极,充灌电极内液,采用全细胞模式的膜片钳技术检测INa,电流稳定后灌注红景天苷100μmol/L,再次检测INa。绘制电流-电压关系(I-V)曲线、稳态激活曲线及稳态失活曲线,观察灌流前后大鼠心肌细胞INa及相关曲线的变化。结果红景天苷灌流后INa幅值增加。红景天苷灌流后INa I-V曲线下移,但不改变I-V曲线形状、最大激活电位和反转电位。红景天苷灌流前后INa密度最大峰值分别为(-29.71±4.37)、(-58.66±8.21)p A/p F,灌流前后相比,P<0.05。红景天苷灌流前后INa稳态失活曲线的半数失活电压分别为(-66.67±1.57)、(-61.45±1.57)m V,半数失活电压向正值方向移动,斜率因子分别为-10.23±1.30、-7.71±1.12,灌流前后半数失活电压相比,P<0.05。红景天苷灌流前后INa稳态激活曲线半数激活电压差异无统计学意义。结论红景天苷体外灌流可使SD大鼠心肌细胞膜INa的I-V曲线下移,增加电流幅值,该作用可能与红景天苷增加钠通道失活电位、抑制电流失活有关。     

二十二碳六烯酸对大鼠冠状动脉平滑肌细胞大电导钙激活性钾通道的影响

目的探讨二十二碳六烯酸(DHA)对大鼠冠状动脉平滑肌细胞(CASMCs)上大电导钙激活性钾通道(BKCa)的影响。方法采用酶消化法获得大鼠CASMCs,用膜片钳技术分别记录0,10,20,40,60和80μmol/LDHA对大鼠CASMCs上BKCa通道动力学的影响。结果在不同浓度DHA作用下,IBKCa和BKCa尾电流均呈浓度依赖性增加。IBKCa和BKCa尾电流I-V曲线均上移,对IBKCa稳态激活曲线无影响。在指令电压+150 mV,不同浓度DHA作用下,IBKCa电流密度分别为68.24±22.75,72.40±24.49,120.44±37.96,237.48±53.22,323.60±74.83和370.61±88.16pA/pF(P<0.05,n=20)。DHA对IBKCa激活的药物半效浓度为36.22±2.17μmol/L。在测试电压+90 mV,不同浓度DHA作用下,BKCa尾电流密度分别为91.02±13.52,100.23±17.34,224.02±38.76,369.19±65.39,511.39±82.77和700.14±96.64 pA/pF(P<0.05,n=20)。结论 DHA对全细胞BKCa有激活作用,对稳态激活曲线无影响。DHA对BKCa通道的激活作用可能是其舒张血管机制之一。     

肾动脉平滑肌细胞BKCa变化对自发性高血压大鼠肾血管重构及肾小球滤过率的影响

目的探讨大电导钙激活钾通道（BKCa,MaxiK）随大鼠增龄的变化及其与血压水平、肾血管重构及肾小球滤过率（GFR）的关系。方法选取雄性15、21、27周龄自发性高血压大鼠（SHR）及正常大鼠（对照组）,每组各6只,测定各组大鼠腹主动脉血压,24h尿肌酐、血肌酐,计算内生肌酐清除率（Ccr）代表GFR。利用膜片钳全细胞模式记录肾动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）钾电流、膜电容（Cm）,计算BKCa电流值和电流密度。对肾动脉作常规病理切片和HE染色,进行形态学观察及血管内径（LD）、血管中膜厚度（MT）、中膜与内径比（MT／LD）的测量与计算。结果不同周龄SHR腹主动脉平均动脉压（MABP）均明显高于正常大鼠（P〈0．05）。SHR肾动脉VSMCsCm随周龄增加而增大,电流密度则逐渐降低,正常大鼠无此变化。SHR肾动脉LD减小及MT、MT／LD增大各周龄间有统计学意义（P均〈0．05）,正常大鼠则无明显变化。SHRGFR随增龄减小显著（P〈0．05）,正常大鼠无明显变化。SHR肾动脉VSMCsBKCa电流密度与Cm,腹主动脉MABP,肾动脉血管LD、MT、MT／LD,GFR均高度相关（r分别为-0．7962、-0．7361、0．8275、-0．7923、-0．6492、0．7612）。而正常大鼠肾动脉VSMCs BKCa电流密度与腹主动脉MABP相关（r=-0．4761）。结论BKCa电流和电流密度随周龄增加而衰减,血压水平是衰减程度的重要反应。BKCa电流密度随增龄衰减与高血压肾血管重构及GFR高度相关。     

阿托伐他汀对家兔动脉粥样硬化VSMC凋亡的影响及其相关分子机制

目的分析家兔动脉硬化时大电导钙激活钾通道(BKCa)的表达以及阿托伐他汀干预后的变化,探讨阿托伐他汀对家兔动脉硬化血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡的影响及其相关分子机制。方法家兔分为正常组、动脉粥样硬化组、阿托伐他汀组,HE染色观察家兔动脉粥样硬化病变,TUNEL检测VSMC凋亡并计算凋亡指数(AI),原位杂交法检测兔胸主动脉BKCaβ亚单位KCNMB1基因的表达,蛋白印迹法检测磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)的表达。结果动脉粥样硬化组胸主动脉内膜显著增厚,呈较典型的动脉粥样硬化病变;阿托伐他汀组VSMC凋亡指数较正常组、动脉粥样硬化组明显升高(36.51%±1.53%比6.80%±1.08%、27.83%±1.36%,P0.01);动脉粥样硬化组KCNMB1基因的表达较正常组明显下调(105.12±5.50比147.33±5.76,P0.01),而阿托伐他汀组KCNMB1基因的表达较动脉粥样硬化组明显增加(116.43±6.92比105.12±5.50,P0.01);阿托伐他汀组p-ERK1/2表达量低于动脉粥样硬化组(0.90±0.14比3.48±0.91,P0.01)。结论阿托伐他汀诱导动脉粥样硬化VSMC凋亡,该现象可能与其上调BKCa的KCNMB1基因表达及抑制ERK信号途径磷酸化有关。