药物不良反应的遗传学基础

药物治疗的疗效、剂量和毒性反应的个体和种族差异是临床实践和药物开发研究中的一个主要问题.在众多的影响因素中,遗传因素具有很重要的作用.本文主要从药动学和药效学两方面论述遗传因素对药物疗效和不良反应的影响,并综述了个体化用药存在的问题及前景.     

药物遗传学：药效学方面

个体间差异在药代动力学方面的认识已逾百年，但在药效学方面相应的认识却比较短暂。药物遗传学在药效学方面表现出两种不同的基本机制，一个是作为疾病异质性反应的Ⅰ型药物遗传学，另一个是作为疾病－病因学非相关的个体间差异反应的Ⅱ型药物遗传学，药物遗传学的药效学方面，对于认识临床药物反应，指导药物研发及临床实践将会发挥越来越重要的作用。     

手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异

目的:阐明手性药物的对映异构体在生物体中生理活性差异.方法:从药效学、药动学方面分别讨论对映异构体生理活性.结果:对映异构体在药效学、药动学方面均存在对映体选择性差异.结论:研究手性药物的对映体进入生物体内的手性环境,其药效学、药动学方面均存在对映体选择性作用,对临床合理使用手性药物和开发研制单一异构体的新药具有深远的重要意义.     

CYP450基因多态性对抗肿瘤药物影响的研究进展

药物代谢酶的差异是药物个体疗效和副作用差异的决定因素之一。作为I相药物代谢酶,细胞色素P450酶及其编码基因在不同种群、不同个体之间均存在着差异和突变,这种基因的多态性导致了肿瘤患者对抗肿瘤药物的敏感性及预后的不同,本文就CYP家族的基因多态性对抗肿瘤药物的药动学、药效学及不良反应的影响进行综述,以期为抗肿瘤药物的个体化给药提供参考。     

抗菌药物双向个体化与老年用药

抗菌药物双向个体化是以感染患者个体的病原菌对抗菌药物的药效学反应浓度(DRC)或最低抑菌浓度(MIC)作药效学基础，同时以患者个体体内药物浓度来推算药动学参数，实现抗菌药物和病原菌之间的体外药效学与抗菌药物和患者的体内药动学的结合，是抗菌药物个体化用药方案设计的理想方法之一。概述抗菌药物双向个体化的概念、特点及在老年严重感染性疾病治疗中的作用，介绍用双向个体化法设计老龄感染患者用药方案及应注意的问题。     

阿托伐他汀的基因多态性研究进展

阿托伐他汀是临床上广泛使用的调血脂药物,长期使用能够预防并减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生,但阿托伐他汀的疗效具有显著的个体间差异,有些个体不能达到预期调脂目标值或出现严重的不良反应。这与个体间的遗传多样性有关,遗传变异可导致药物体内处置不同,从而导致临床疗效和不良反应有差异。对影响阿托伐他汀药物反应的药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点及与脂质代谢相关基因多态性加以综述,并从基因水平上探讨不同个体使用阿托伐他汀的药动学、药效学及不良反应易感性差别的原因。     

免疫抑制药环孢素治疗药物监测中的实际问题

由于环孢素的口服生物利用度和药代动力学在不同个体间的明显差异,以及个体对环孢素敏感性和耐受性的差异,因此环孢素是临床上常规监测其血药浓度的药物。环孢素的治疗药物监测对于减少排异反应和毒性反应的发生,提高移植物的存活率和患者的生存率,具有重要的临床意义。环孢素体内过程复杂,个体差异大,血浓度测定结果的影响因素多。临床实践中需要对影响环孢素药动学、药效学以及血药浓度测定所用的仪器、方法和标本采集时间等诸多因素予以综合全面的考虑,确定适合个体病人的最佳给药剂量,以实现真正的合理用药。     

药物基因组学与合理用药

在药物治疗中存在着个体差异,引起个体差异的潜在原因主要有发病机制、疾病的轻重程度、药物相互作用、个体的年龄、性别、营养状况、肝肾功能、伴发疾病等.但当两个疾病诊断相同且身体一般状况相近的病人,在给予同样的药物治疗后,检测血药浓度相近,但其最终的治疗效果与其他的反应依然相差甚远,按传统的药动学、药效学难解释这种现象,这与个体遗传差异有直接关系,并起着决定性的作用[1].     

撤市药物的遗传药理学

药物安全性、药动学和药效学是决定候选化合物能否成药的重要指标,而上市后的药物遭遇撤市则多因发生严重的药物不良反应所致.药物在不同个体/人群中可能产生不同的药动学和药效学效应,甚至表现为不良反应,遗传药理学重在研究机体遗传因素对二者的影响.阐明遗传变异导致的药物药理作用异常的机制,不仅能加强药物使用的安全性,更全面地描述药物的适应范围,也可能改写药物被淘汰的命运,使之更好地服务于人类.     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内药动学-药效学关系研究

目的:应用药动学-药效学结合模型研究厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内单剂量及多剂量用药时的药动学-药效学关系。方法:将SD大鼠制备成2肾1夹型肾性高血压模型,给大鼠单剂量或多剂量灌胃给药,分别于第1天和第8天连续的预定时间点测定血药浓度,同时测定动脉收缩压(SBP)和动脉舒张压(DBP)等药物效应,建立效应室药动学-药效学结合模型并计算相关的药动学和药效学参数。对单用、联用及单剂量、多剂量的药动学-药效学规律进行定量研究。结果:厄贝沙坦的药动学特征呈二室模型,氢氯噻嗪在非稳态和稳态条件下均未改变厄贝沙坦的药动学参数,而在稳态条件下,厄贝沙坦可增高氢氯噻嗪的血药浓度及曲线下面积。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用降压效应优于单用的效应。药物效应和效应室浓度之间符合Sigmoid-Emax药效学模型。单剂量下药物效应与血药浓度间存在滞后现象,多剂量下滞后现象消失。Emax、EC50、Keo等药效学参数在厄贝沙坦组和两药联用组之间的差异有统计学意义。结论:建立了PK-PD定量数学模型研究厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内单剂量和多剂量用药后药动学-药效学(暴露-反应)关系的规律,并提供了相关的药动学和药效学参数,可为临床合理用药提供参考依据。     

心血管疾病的时间节律与时辰给药

药物在体内的动态分布和机体对药物的反应常常受机体生物节律的影响,即机体生物节律性在药动学和药效学等方面表现出明显的差别,这在心血管系统药物显得尤为重要。许多疾病的发生是由于正常生理节律发生了异常节律,掌握人体疾病的节律变化并根据疾病的发病时间规律,结合药物的药动学、药效学等变化规律,设计出不同的给药时间和剂量方案,选择适合的剂型,进行时辰给药治疗,将减少药物的毒副作用,达到最佳疗效。     

药物动力学和药效动力学在抗菌药物新药开发和临床治疗上的应用

制定合理的给药方案是抗菌药物开发中临床试验成败的关键。近十年来群体药物动力学和药效动力学的发展和在抗菌药新药开发上的应用，对抗菌药物合理给药方案的制定有了突破性进展，已基本上形成了抗菌药物新药开发的一个模式。这一模式以药动药效学理论指导下的体外动力学模型、动物体内感染模型和Ⅰ期临床药动学试验为基础，以随机化统计模型和蒙地卡罗模拟为手段对Ⅲ期临床试验的给药方案进行统计比较以确定最佳的给药剂量和频率。本文系统性地描述如何从临床前和临床试验中获得准确可靠的数据进而建立药动药效学数学模型，着重于阐述抗菌药物药效学的基本概念、试验方法学的基本原理并简单介绍药动药效学的计算方法.     

伏立康唑的药动学/药效学及其药物监测

伏立康唑为新一代三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的真菌感染的患者。其药动学呈非线性,个体差异大。本文对伏立康唑药动学影响因素,药动学/药效学特性,血药浓度与治疗效果、不良反应间关系以及不同类患者伏立康唑药物监测作一综述,以指导临床制定个性化给药方案,提高药物治疗效果。     

具有临床意义的抗肿瘤药物的相互作用

随着大量药物用于癌症治疗，药物相互作用的潜在影响引起重视。由于抗癌药物治疗指数有限，药物相互作用引起的药动学和药效学特征的较小变化，即能显著地发迹药物的毒性，这种相互作用可能只是药动学方面的，即发迹药物的吸收、分布、生物利用度、代谢和清除形式。     

血管紧张素转移酶抑制剂的正确选择

分析ＡＣＥ抑制剂的主要药动学、药效学特征、寻找选择用药的原则。药动学方面消除半衰期、消除途径的差异有临床意义，并有地药物的选择。ＡＣＥ抑制剂药效学方面作用相似，研究结果的不同在于研究人群、血压测量时间、剂量等的差异。     

MDR1基因多态性及其临床相关性

P-糖蛋白作为一种广泛分布于全身各组织和器官的重要转运体,对多种药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程以及防止有害外源性物质的侵袭起重要作用。作为P-糖蛋白的编码基因,多药耐药基因(multidrug resistance-1,MDR1)的多态性在一定程度上决定了上述过程在个体与个体之间的差异,因此对许多疾病的易感性以及特定药物在体内的药动学,药效学和治疗效应均存在较大影响。本文将对MDR1基因多态性对疾病易感性和临床上药动、药效学过程的影响进行综述。     

不同盐基对药物临床效果和安全性的影响分析

成盐是改善活性药物分子（API）成药性的一个重要手段,目前活性成分相同而盐基不同的药物不断出现,本文就盐基对药物药动学、药效学及药物不良反应三个方面的影响作简要综述,以对临床遴选治疗药物及新药盐基的选择提供参考。     

群体药动学及其在个体化给药中的应用

群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)即药动学的群体分析法．它研究给予标准剂量药物时个体之间血药浓度的变异性。个体之间由于生理、病理及其他一些因素的不同，导致药物在体内处置方式存在差异，PPK正是要定量描述这些因素对药物处置的影响，即对药动学参数，如吸收速率常数(Ka)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)的影响。     

以药动学/药效学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案

目的：概述药动学／药效学相关参数与临床给药方案的关系。方法：参考国内外有关文献，综合、分析和归纳。结果：抗菌药动学／药效学相关参数对优化抗菌药物给药方案具有重要作用。结论：依据以药动学／药效学相关参数，优化抗菌药物给药方案，可以更好地发挥抗菌药物的临床治疗效果，降低不良反应和耐药性的发生率，提高患者的依从性，对减轻患者的病痛缩短治疗时间和节约有限的医药资源有着极大意义。     

影响药物效应的因素

同样剂量的某一药物在不同的病人中不一定都能达到相等的血药浓度,相等的血药浓度也不一定都能达到等同的药效,差异可能很大,甚至可能出现质的差异,即一般病人不会出现的异常危害性反应。这种因人而异的药物反应人们习惯上称之为个体差异。产生个体差异的原因可以存在于药物产生效应的任何一个环节,包括药物剂型、药动学、药效学等许多因素。如果不了解这些因素,不结合病人具体情况,不考虑如何加以调整,就难以达到最大疗效和最小副反应的治疗目的。药物剂型的选择同一药物可有不同剂型,适用于不同给药途径。不同的给药途径其药物的吸收速度…