盐皮质激素及其受体在血压调节中的作用

盐皮质激素是由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素,其中醛固酮作用最强。醛固酮不仅参与肾脏水盐代谢调节,还通过多种途径对靶器官产生一系列负性作用。盐皮质激素受体不仅存在于肾脏上皮细胞中,还在心脏、血管、海马和皮肤等多种肾外组织、器官中表达,介导一系列生理病理过程,参与血压的调控和靶器官的重构。该文主要介绍盐皮质激素及其受体参与血压调节的机制。     

依普利酮对鸟苷酸环化酶偶联受体A基因敲除小鼠心肌纤维化的作用

背景鸟苷酸环化酶偶联受体A(GC-A)为心钠素(ANP)和脑钠素(BNP)的共有受体,ANP和BNP通过与GC-A结合引起利尿、利钠及扩血管作用,并可抑制肾素和醛固酮分泌,GC-A基因敲除小鼠表现为高血压、心室肥厚和心肌纤维化。目的探讨高选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮对鸟苷酸环化酶偶联受体A基因敲除(GC-A-KO)小鼠心肌纤维化的作用。方法12周龄GC-A-KO雄性小鼠21只分成对照组(n=7)、依普利酮组[e-KO组,n=7,100mg/(kg.d)×4周]和肼苯哒嗪组[h-KO组,n=7,10mg/(kg·d)×4周],另有野生型(WT)小鼠7只用于测定血压、心率及组织学分析。小鼠于16周龄时处死,计算心脏与体质量比值(HW/BW);利用图像分析系统测量心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积和管腔面积之比(PVCA);半定量RT-PCR法检测心室胶原纤维Ⅰ和胶原纤维ⅢmRNA在心肌组织表达。结果依普利酮组和肼苯哒嗪组收缩压较对照组明显降低[分别为(103.2±4.2)和(99.6±6.2)vs(130.6±9.2)mm Hg,P均<0.01];依普利酮组的HW/BW为(4.7±0.3)mg/g低于对照组(5.9±0.5)mg/g(P<0.05),而肼苯哒嗪组HW/BW为(6.8±0.3)mg/g高于对照组(P<0.05);与对照组比较,依普利酮组的CVF、PVCA及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维ⅢmRNA的表达下降(P<0.01、0.05和0.05),纤维化程度减轻;肼苯哒嗪组尽管血压下降程度与依普利酮组相似,但CVF、PVCA及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ mRNA的表达均增加(P均<0.05),纤维化程度加重。结论依普利酮可独立于血压改善心肌纤维化和心室重构。     

依普利酮对鸟苷酸环化酶偶联受体A基因敲除小鼠心肌纤维化的作用

背景 鸟苷酸环化酶偶联受体A(GC-A)为心钠素(ANP)和脑钠素(BNP)的共有受体,ANP和BNP通过与GC-A结合引起利尿、利钠及扩血管作用,并可抑制肾素和醛固酮分泌,GC-A基因敲除小鼠表现为高血压、心室肥厚和心肌纤维化.目的 探讨高选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮对鸟苷酸环化酶偶联受体A基因敲除(GC-A-KO)小鼠心肌纤维化的作用.方法 12周龄GC-A-KO雄性小鼠21只分成对照组(n=7)、依普利酮组[e-KO组,n=7,100 mg/(kg·d)×4周]和肼苯哒嗪组[h-KO组,n=7,10 mg/(kg·d)×4周],另有野生型(WT)小鼠7只用于测定血压、心率及组织学分析.小鼠于16周龄时处死,计算心脏与体质量比值(HW/BW);利用图像分析系统测量心肌胶原容积分数(CVF)和心肌血管周围胶原面积和管腔面积之比(PVCA);半定量RT-PCR法检测心室胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ mRNA在心肌组织表达.结果 依普利酮组和肼苯哒嗪组收缩压较对照组明显降低[分别为(103.2±4.2)和(99.6±6.2)vs(130.6±9.2)mm Hg,P均＜0.01];依普利酮组的HW/BW为(4.7±0.3)mg/g低于对照组(5.9±0.5)mg/g(P＜0.05),而肼苯哒嗪组HW/BW为(6.8±0.3)mg/g高于对照组(P＜0.05);与对照组比较,依普利酮组的CVF、PVCA及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ mRNA的表达下降(P＜0.01、0.05和0.05),纤维化程度减轻;肼苯哒嗪组尽管血压下降程度与依普利酮组相似,但CVF、PVCA及胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ mRNA的表达均增加(P均＜0.05),纤维化程度加重.结论 依普利酮可独立于血压改善心肌纤维化和心室重构.     

盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压中的应用现状

难治性高血压在临床上并不少见,其发生发展过程机制复杂,其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统起重要作用。醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的关键激素,对醛固酮具有拮抗作用的盐皮质激素受体拮抗剂是治疗难治性高血压的最佳药物选择之一。现主要对盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压中的作用机制、相关临床研究及不良反应进行总结,以便临床医生更规范地使用该类药物。     

盐皮质激素受体的结构和功能

盐皮质激素受体作为核受体家族的一员,通过激素信号的传递和激活醛固酮靶基因的表达,调控多种生理病理反应。近年来,研究证实盐皮质激素受体不仅调控水盐平衡,而且对心血管功能、行为认知、细胞凋亡以及脂肪代谢等有重要作用。盐皮质激素受体结构和作用方式与其他核受体有共同之处,但同时也从多个层面上表现其独特性。该文从盐皮质激素受体结构、分布、选择性、功能以及与疾病的关系等方面进行综述。     

心房颤动患者心房肌盐皮质激素受体表达研究

目的探讨心房颤动（房颤）患者心房肌组织盐皮质激素受体（MR）mRNA和蛋白表达的改变。方法入选进行人工心脏瓣膜置换术的风湿性心脏病患者25例,其中窦性心律者（窦律组）12例,永久性房颤者（房颤组）13例（房颤时间≥6个月）。上述患者均于术前进行经胸超声心动图检查并留取有关资料,于手术时取左、右心房侧壁组织,用实时荧光定量聚合酶链反应和Westernblot分别测定MRmRNA及其蛋白在心房肌组织中的表达情况,用免疫组织化学染色检测MR在心房肌细胞中的分布。结果与窦律组比较,房颤组左房内径显著扩大（P〈0．01）;心房肌组织MRmRNA及其蛋白表达均明显增加（P〈0．01或0．05）,但在左、右心房之间无论是在窦律或房颤时MRmRNA及其蛋白表达差异均无统计学意义（P〉0．05）;免疫组织化学染色证明,MR主要分布在心房肌细胞胞质中,且在房颤时其染色密度明显增加。结论房颤时心房肌组织MR表达增加,醛固酮受体拮抗剂将可能对房颤发挥治疗作用。     

GPR14在大鼠心肌纤维化中的表达及作用

目的 探讨GPR14在大鼠心肌纤维化(MF)中的表达及作用.方法 注射盐酸异丙肾上腺素(lso) 15 mg/kg复制大鼠MF模型.利用HE染色、Masson三色染色观察大鼠的心肌病变情况,免疫组化染色及RT-PCR分析GPR14在大鼠心肌中mRNA和蛋白表达水平.结果 与正常对照组比较,注射Iso后12 h,GPR14 mRNA表达明显增加(P＜0.01);1w后GPR14 mRNA表达有所回落,3 w后仍未降至正常(P＜0.05).结论 GPR14的基因和蛋白表达在缺血性坏死心肌中明显增加,提示GPR14的表达与纤维化程度有关,可能参与了大鼠MF的过程.     

盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展

<正>盐皮质激素(MC)受体(MR)有多重配体,其中包括醛固酮和皮质醇等,醛固酮是MC的代表,由球状带分泌,醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上皮细胞,当进入这两类细胞胞质后,与胞质内受体结合,形成激素-受体复合物,激素-受体复合物穿过核膜进入核内,通过基因调节机制,生成醛固酮诱导蛋白,该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵,因而可加速细     

大鼠心肌钙敏感受体蛋白的表达及其与心肌细胞凋亡的关系

目的观察大鼠心肌组织和心肌细胞钙敏感受体（CaSR）蛋白表达与心肌细胞凋亡及相关信号传导途径的关系。方法Western blot检测心肌CaSR蛋白和ERK1／2、BCl2及Caspase3的表达。免疫荧光和流式细胞仪观察细胞凋亡。结果心肌组织和心肌细胞表面可检测到CaSR蛋白的表达。CaSR激动剂氯化钆（GdCl3）能促进心肌细胞凋亡,并使ERK1／2的磷酸化增加、BCl2表达及Caspase3活化。加入酪氨酸蛋白激酶阻断剂PD98059后,心肌细胞凋亡率增加,ERK1／2磷酸化降低,BCl2表达消失,Caspase3活化增强。结论CaSR蛋白在心肌细胞膜表面表达,其激活通过Caspase3活化,促进心肌细胞凋亡。同时亦可激活酪氨酸蛋白激酶途径。     

盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展

<正>随着人们生活水平的提高,糖尿病的患病率正在迅速增加。目前全球确诊糖尿病病例数约为4.22亿,预计到2040年将达到6.4亿,糖尿病肾病发病率和患病率也将随之增加^[1]。对糖尿病肾病患者治疗的目的主要是保护肾脏功能和降低终末期肾病、心血管事件和死亡风险。研究表明,肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor,SGLT2i)、胰高血糖素样肽1受体激动剂都能延缓慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)进展^[2-3],但患者仍然存在肾病进展和心血管死亡的重大风险。     

血小板源性生长因子及受体与心肌纤维化相关性研究

心肌纤维化(myocardial fibrosis, MF)是心肌组织中胶原合成和降解代谢失衡的结果,以细胞外基质在心肌中过度沉积为特点。心肌纤维化发生机制复杂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素、缓激肽及细胞因子等均参与其调控过程。血小板源性生长因子作为细胞因子之一与其受体形成通路,诱导胶原的合成与增殖,与心肌纤维化的发生发展密切相关。     

炎症细胞在心肌纤维化中的作用

心肌纤维化与心力衰竭、心律失常以及心源性猝死等密切相关。预防和逆转心肌纤维化是临床研究的热点之一。心肌纤维化的发病机制还未完全明确,目前认为炎症细胞与心肌纤维化的发生发展有着重要的联系,而自噬作为炎症细胞功能调控的重要因素影响心肌纤维化的转归。本文就炎症细胞及其自噬在心肌纤维化作用的最新研究进展作一综述。     

Myocardial Cholinergic Receptor Sites and Enzyme Activity in the Dahl Model of Essential Hypertension

The density of muscarinic receptor sites, choline acetyltransferase (ChAT), and aceytlcholinesterase (AChE) activity in the myocardium of the Dahl salt-sensitive (DS) and salt-resistant (DR) rat was investigated. Both normotensive and hypertensive (as a result of 8.0% NaCl added to the diet) DS rats displayed a lower concentration of muscarinic receptors and less ChAT and AChE activity in myocardial tissue than normotensive DR rats. Lower receptor site density and enzyme activity in the myocardial of the DS line may reflect decreased vagal tone. If true, this may produce deficits in the ability to appropriately adjust heart rate (HR) in response to elevations in blood pressure (BP). Therefore, the present results may be viewed as exacerbational factors in the pathogenesis of hypertension in the DS line.     

通心络治疗对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响

目的：观察通心络对自发性高血压大鼠(SHR)心肌纤维化的影响。方法：30只12周龄雄性SHR大鼠，随机分成大剂量通心络组、小剂量通心络组、SHR空白对照组3组，每组10只；另取10只同龄雄性正常血压WKY大鼠作为对照组。给药12周，天狼星红染色法使肢原特殊染色，计算机图像分析测量心肌切片的肢原容积分数和心肌小动脉周围肢原面积与小动脉面积比表示心肌纤维化程度；放免法(RIA)测定血浆AngⅡ的浓度：结果：与SHR组相比，大、小剂量通心络组均能在一定程度上抑制S服血压升高(P＜0．05)。通心络大、小剂量组治疗均能在一定程度上改善SHR大鼠左心室肥厚(P＜0．05)，并使心室内、外膜及心肌小动脉周围的胶原减少，同时血浆AngⅡ浓度较SHR组下降，其中大剂量组各指标均较SHR有统计学意义(P＜0．05)。结论：通心络对SHR大鼠的心肌纤维化有显著的抑制作用。     

高血压心肌纤维化的研究进展

心肌胶原是心肌间质的重要组成部分,与心肌细胞共同维护心脏结构和功能的完整。高血压进程中会出现心肌僵硬度增加,限制心肌活动,降低心室的顺应性,影响心肌的收缩及舒张功能。近年来研究发现上述表现与心肌纤维化的形成密切相关。现就高血压心肌纤维化的特点、机制、检测指标以及药物逆转效应作一综述。     

辛伐他汀减轻舒张功能不全心力衰竭大鼠心肌纤维化

目的 探讨辛伐他汀对舒张功能不全心力衰竭(diastolic heart failure,DHF)大鼠心脏功能保护和心肌纤维化的影响.方法 雄性SD大鼠30只,随机分为阴性对照组、DHF组、辛伐他汀组.采用腹主动脉缩窄建立DHF模型,阴性对照组只开腹和分离腹主动脉.辛伐他汀组大鼠术后经灌胃给予辛伐他汀2 mg/(kg·d),阴性对照组和DHF组大鼠给予同等量的生理盐水.4周末心脏超声检测心功能,颈动脉插管记录血流动力学,HE染色和Masson染色观察心肌组织病理结构的变化.结果 心脏超声显示DHF组大鼠室间隔和左心室后壁厚度、E/A比值明显增高,血流动力学检测显示收缩压、舒张压、左心室收缩压、左心室舒张末压升高,左心室松弛时间常数延长,左心室内压最大下降速率下降,心脏指数和左心室质量指数增加.辛伐他汀使增加的室间隔和左心室后壁厚度、E/A、收缩压、舒张压、左心室收缩压、左心室舒张末压、心脏指数和左心室质量指数降低,左心室松弛时间常数缩短,左心室内压最大下降速率升高.HE染色和Masson染色显示,DHF组大鼠心肌组织间纤维组织和炎性细胞增多,心肌胶原面积与总面积的比值和壁内小动脉管腔周围胶原面积与管腔面积的比值在心肌组织中显著增加;辛伐他汀减轻DHF大鼠心肌组织间纤维化和炎性细胞浸润,降低心肌胶原面积与总面积的比值以及壁内小动脉管腔周围胶原面积与管腔面积的比值.结论 辛伐他汀改善DHF大鼠心脏功能,此作用可能与减轻心室纤维化有关.     

The Characteristics of Renal Mineralocorticoid Receptors in Glycyrrhizinic Acid or Deoxycorticosterone-Induced Hypertensive Rats

The relationship between blood pressure and the characteristics of renal mineralocorticoid receptors was studied in glyeyrrhizinic acid (GR) or deoxycorticosterone (DOC) induced hypertensive rats. The apparent maximum binding (Bmax) of aldosterone to renal mineralocorticoid receptors was 3.1±0.2 × 10^?13 mol/mg cytosol protein and the dissociation constant (Kd) was 1.6±0.5 nM. GR treatment reduced the concentration of cytosol mineralocorticoid receptors (Bmax) but did not affect the Kd. In unilaterally adreno-nephrectomized rats, GR induced hypertension and hypokalemia as seen in DOC treated rats. After the discontinuation of GR, blood pressure was normalized with concomitant recovery of free cytosol mineralocorticoid receptors in 14 weeks. On the contrary, in DOC treated rats, the characteristics of mineralocorticoid receptors in kidney were already normal one week after the cessation of DOC treatment. However, blood pressure remained high up to 15 weeks. These findings suggest that the persistence of hypertension after GR discontinuation might be caused by a long-standing effect of GR on renal mineralocorticoid receptor mechanisms.     

虫草菌丝抗肝纤维化的实验研究

目的:观察人工虫草菌丝对CCl_4中毒性肝纤维化的预防作用。方法:复制大鼠CCl_4中毒性肝纤维化模型,并以秋水仙碱作为阳性治疗对照,采用光镜、电镜观察肝脏组织学改变,测定血清ALT、Alb、G、HA、LN、肝组织Hyp含量。结果:虫草菌丝组肝细胞损害、肝脏脂肪变性、炎性细胞浸润的程度均较模型组轻,但再生肝细胞较多,有假小叶形成;其对肝功能、肝纤维化指标也有明显改善,但秋水仙碱的抗肝纤维化作用优于虫草菌丝。结论:虫草菌丝对肝脏CCl_4损伤具有一定保护作用,有较强促进肝细胞再生修复作用,同时在损伤肝组织中成纤维细胞及胶原纤维也明显增生,其与活血化瘀药有机伍用,可能是防治肝纤维化较理想的组合。     

排钱草对大鼠实验性肝纤维化的影响

目的:观察排钱草水、醇提取物对肝纤维化的影响。方法:在给大鼠皮下注射CCl_4进行肝纤维化模型制作的同时给予排钱草水、醇提取物(相当于每日原生药5g/ke、3g/kg),给药6周后检测大鼠肝组织羟脯氨酸(Hyp)及血清中谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)活性,血清蛋白电泳测定γ-球蛋白,并观察肝脏的组织病理改变,与联苯双酯进行药效对照。结果:排钱草水、醇提取物的高、低剂量组和联苯双酯组均能显著降低肝脏Hyp含量及血清ALT、ALP的活性,降低γ-球蛋白以维持白/球(A/G)比值,对大鼠肝细胞坏死和胶原纤维增生亦有显著减轻作用。结论:排钱草水、醇提取物能减轻CCl_4致大鼠的肝脏损害,有利于减轻肝纤维化。     

Mineralocorticoid receptors in the pathophysiology of chronic kidney diseases and the metabolic syndrome

Recent studies indicate that aldosterone/mineralocorticoid receptor (MR) is a major contributor of chronic kidney disease (CKD) progression. Aldosterone/MR induces glomerular podocyte injury, causing the disruption of the glomerular filtration barrier and proteinuria. Conversely, MR antagonists substantially reduce proteinuria, which can be partly attributable to the protective effects on podocytes. Aldosterone excess, caused by adipocyte-derived aldosterone-releasing factors and other mechanisms, can be pathologically important in the renal complication of metabolic syndrome. A rat model of metabolic syndrome exhibits podocyte injury and proteinuria with serum aldosterone elevation, and the renal damage is prevented by MR blockade. Accumulating data also indicate that MR inhibition can confer renoprotection in a subgroup with low or normal aldosterone levels. We have recently identified the cross-talk between MR and small GTPase Rac1, providing one theoretical basis for the renoprotective effects of MR antagonists in non-high-aldosterone subjects. MR blockade can be a promising strategy for preventing CKD progression, and future clinical trials will conclusively determine the efficacy and tolerability of selective MR inhibition in CKD and metabolic syndrome.