CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药效的影响

氯吡格雷一种广泛应用的抗血小板聚集药物,在缺血性脑血管病二级预防中起着重要的作用。然而,在临床实践中不断发现,不同的患者对氯吡格雷的反应性差异比较大,某些患者对氯吡格雷的反应性较低或无反应,称之为氯吡格雷低反应或氯吡格雷抵抗,氯吡格雷的低反应或抵抗在缺血性脑血管病复发中起到重要的作用。参与氯吡格雷反应下降的因素有很多,包括基因的多态性(如细胞色素P450、ABCB1及P2Y12基因多态性)、药物的互相作用(质子泵抑制剂、他汀类等)、患者的依从性、Ⅱ型糖尿病、慢性肾病等,但目前机制尚未完全清楚。而CYP2C19作为细胞色素P450(CYP450)家族中一类重要的亚型,在多种药物代谢中体现出其重要性。氯吡格雷作为一种常见的抗血小板药物,其代谢也受CYP2C19基因多态性的影响,不同基因型患者对氯吡格雷的治疗反应性不同。文中就CYP2C19的几个主要基因多态性位点对氯吡格雷代谢的影响作综述。     

CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者氯吡格雷疗效的相关性研究

目的探讨急性脑梗死患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效的相关性。方法采用限制性片段长度多态性PCR法对171例急性脑梗死患者进行CYP2C19基因多态性检测。所有患者给予氯吡格雷治疗2周。分别于治疗前及治疗后第1 d、第5 d进行血小板聚集率检测,于治疗前及治疗后第1周、第2周进行NIHSS和日常生活活动能力评价(ADL)评分。计算血小板聚集抑制率并进行分析。结果本组171例患者中野生型纯合子(A组)79例,均为CYP2C19*1/*1;野生型基因与突变基因杂合子(B组)71例,包括55例CYP2C19*1/*2及16例CYP2C19*1/*3;突变基因纯合子或杂合子(C组)21例,包括11例CYP2C19*2/*2、9例CYP2C19*3/*3及1例CYP2C19*2/*3。治疗后第1 d及第5 d时,3组间血小板聚集抑制率的比较差异均有统计学意义(均P0.05)。与治疗前比较,3组治疗后第1周、第2周NIHSS评分均显著降低,ADL评分均显著升高(均P0.05)。与A组比较,B组及C组治疗后第1周、第2周NIHSS评分均明显升高,ADL评分均明显降低(均P0.05)。多因素Logistic回归分析显示,吸烟(OR=1.584,95%CI:1.079~2.136,P=0.004)及CYP2C19基因多态性(OR=1.837,95%CI:1.106~2.540,P=0.002)均与急性脑梗死患者血小板聚集抑制率独立相关。结论 CYP2C19基因多态性可影响急性脑梗死患者氯吡格雷治疗的疗效。     

氯吡格雷对不同CYP2C19基因分型脑梗死患者的影响

目的观察氯吡格雷对不同CYP2C19基因分型脑梗死患者血小板CD62P、PAC-1表达和NIHSS评分的影响。方法 56例脑梗死患者根据CYP2C19基因分型分成3组,经氯吡格雷治疗14d,比较3组患者治疗前,治疗后7d、14d的血小板CD62P、PAC-1表达和NIHSS评分的改变。结果 3组患者治疗前血小板CD62P、PAC-1表达和NIHSS评分比较无统计学差异;治疗7d后EM组,IM组的CD62P、PAC-1和NIHSS评分均显著低于治疗前(P0.05),PM组CD62P、PAC-1和NIHSS评分均低于治疗前,但差异无统计学意义(P0.05);治疗14d后,EM组和IM组的CD62P、PAC-1和NIHSS评分均显著低于治疗前(P0.05),也低于治疗后7d(P0.05),PM组的CD62P、PAC-1和NIHSS评分低于治疗前(P0.05),也低于后7d,但差异无统计学意义(P0.05);用药第7天和用药第14天PM组的CD62P、PAC-1表达水平和NIHSS评分均高于EM组(P0.05)。结论脑梗死患者CYP2C19基因形态可能是影响氯吡格雷临床预后的重要影响因素。     

CYP2C19基因型与复发性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的关系研究

目的通过CYP2C19基因检测及血小板聚集率综合评估氯吡格雷抵抗,指导复发性脑梗死患者合理用药。方法对2018年1-10月就诊于嘉兴市第二医院神经内科,诊断为复发性脑梗死的患者进行CYP2C19基因测序,分别收集氯吡格雷快代谢、中代谢、慢代谢基因型患者各30例,比较3组患者年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、糖尿病及高脂血症等一般临床资料。3组均给予常规剂量氯吡格雷75 mg/d治疗,检测患者使用氯吡格雷前及使用7 d后的血小板聚集率。根据血小板聚集抑制率判断氯吡格雷抵抗情况,分析CYP2C19基因型与患者氯吡格雷抵抗的关系。筛选出氯吡格雷抵抗者(血小板聚集抑制率10%)分至氯吡格雷抵抗组,改用西洛他唑100 mg 2次/日,氯吡格雷半反应(10%≤血小板聚集抑制率30%)及氯吡格雷敏感(血小板聚集抑制率≥30%)者分至非氯吡格雷抵抗组,继续氯吡格雷75 mg/d治疗。3个月后再次检测血小板聚集率,比较不同药物的血小板聚集抑制情况,并观察终点事件发生情况(主要终点:再发脑梗死;次要终点:脑出血和死亡)。结果最终入组患者90例,其中男性49例(54.4%),年龄40～89岁,平均年龄68.27±10.14岁。快、中、慢代谢3组糖尿病(P=0.036)和氯吡格雷抵抗发生率(P0.001)差异均有统计学意义,其中慢代谢组合并糖尿病比率高于中代谢组(P=0.010),慢代谢组氯吡格雷抵抗发生率高于快代谢组(P0.001)及中代谢组(P=0.006)。氯吡格雷抵抗组患者22例(24.4%),非氯吡格雷抵抗组患者68例(75.6%)。Logistic回归分析提示,吸烟(OR 7.792,95%CI 1.899～31.968,P=0.004)、糖尿病(OR 4.466,95%CI 1.122～17.778,P=0.034)及CYP2C19基因慢代谢(OR 13.713,95%CI 2.352～79.959,P=0.004)是复发性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的独立危险因素。非氯吡格雷抵抗组(49.51%±4.33%vs 63.73%±7.84%,P0.001)和氯吡格雷抵抗组(55.42%±6.63%vs 76.95%±7.42%,P0.001)患者3个月后的血小板平均聚集率较7 d时均下降,差异有统计学意义。3个月后较非氯吡格雷抵抗组,氯吡格雷抵抗组血小板聚集抑制率更高(21.53%±4.30%vs 14.23%±6.90%,P0.001)。入组患者随访3个月均无终点事件发生。结论吸烟、合并糖尿病及CYP2C19慢代谢基因型是复发性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的独立危险因素。西洛他唑能有效抑制血小板聚集,可以作为氯吡格雷抵抗的复发性脑梗死患者的替代性用药。     

缺血性脑血管病患者 CYP2 C19 基因多态性的相关性研究

目的探讨缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)患者CYP2C19基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与临床特征、治疗效果之间的关系。为脑血管疾病患者服用抗血小板药物的个体化治疗提供参考依据。方法昆明医科大学第一附属医院神经外科2015年1月—2017年4月间完善CYP2C19(*2、*3、*17)基因检测的153例患者作为研究对象。将所有患者分别按每个基因位点基因检测的结果分为突变组及非突变组,分析CYP2C19基因各位点突变与患者临床特征、缺血性脑血管病发病及服药后发生缺血事件的关系。结果本组153例患者中,男70例(45. 8%),女83例(54. 2%),平均年龄(53. 2±11. 6)岁; CYP2C19(*2、*3、*17)各位点基因型突变的频率分别为53. 6%、9. 2%及2. 0%。CYP2C19*2位点突变与非突变组患者的吸烟、饮酒比率及血胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇含量比较,差异均有统计学意义(P 0. 05-0. 01); CYP2C19*3位点突变与非突变组患者的血高密度脂蛋白胆固醇含量的差异有统计学意义(P 0. 005)。CYP2C19 3个位点突变与与非突变组患者发生ICVD的差异均无统计学意义(均P 0. 05)。CYP2C19*2位点突变患者服药后的缺血事件发生率比非突变患者明显增加(P 0. 05)。结论患者是否患有ICVD与CYP2C19(*2、*3、*17)基因位点多态性无明显关系;抗血小板治疗后是否发生缺血性事件与CYP2C19*2基因位点突变有关。因CYP2C19*2基因的突变率较高(本组患者达53. 6%),建议患者服抗血小板药前先行基因检测,以避免可能预后不佳。     

ABCB1、CYP2C19、CES1基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及疗效的关系

目的 探讨ABCB1、CYP2C19、CES1基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的关系及其对临床疗效的影响.方法 选取2016年10月至2017年12月期间被诊断为缺血性脑卒中的患者90例,均给予氯吡格雷及阿司匹林双抗治疗.通过流式细胞仪检测血小板聚集率,采用焦磷酸测序法进行ABCB1 C3435T、CYP2C1...     

CYP2C19基因多态性与首发缺血性卒中氯吡格雷二级预防复发风险的关联研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与规律服用氯吡格雷预防缺血性卒中二级复发风险之间的关系。方法入组首次缺血性卒中的326例汉族患者,采用DNA微阵列芯片法检测CYP2C19基因多态性,随访患者缺血性卒中复发情况,分析规律服用氯吡格雷的患者卒中复发与CYP2C19基因多态性的关系。结果对入组患者经过1～37个月[平均(14.44±5.07)个月]的随访,共139例规律服用氯吡格雷,其中29(20.86%)例出现卒中复发。中代谢型和慢代谢型患者的复发风险较快代谢型升高,比值比(odds ratio,OR)分别为3.05[95%可信区间(confidence interval,CI)1.11～8.43,P=0.025]和9.17([95%CI2.39～35.16,P0.001]。携带*2(G681A)A等位基因患者的卒中复发风险是携带G等位基因患者的2.63倍(P0.001)。携带*2突变杂合子和纯合子患者卒中复发风险分别是野生型的2.82倍(P=0.026)和9.69倍(P0.001)。携带有1个失功能(loss of function,LOF)等位基因者卒中复发的风险是未携带者的3.02倍,(95%CI 1.13～8.05,P=0.030),携带2个LOF等位基因者卒中复发的风险是未携带者的11.01倍(95%CI 2.67～45.24,P0.001)。多因素Logistic回归分析提示携带LOF等位基因是卒中复发的独立危险因素。结论规律服用氯吡格雷进行二级预防的首发缺血性卒中患者,中慢代谢型患者的卒中复发风险较快代谢型升高,携带CYP2C19 LOF等位基因是首发缺血性卒中患者卒中复发的独立危险因素。     

急性脑梗死患者基因多态性对氯吡格雷疗效及终点事件的影响

目的探讨急性脑梗死患者基因多态性对氯吡格雷疗效及终点事件的影响。方法选取2016-06—2017-06新乡市第一人民医院神经内科收治的急性脑梗死患者418例。口服氯吡格雷5 d后抽取外周肘静脉血,血栓弹力图仪测定血小板抑制率。采用改良多重高温连接酶检测反应技术(iMLDR)对患者CYP2C19与ABCBl基因多态性进行分型。出院后进行24个月的随访,记录主要终点事件发生类别及时间。结果根据CYP2C19*2/*3快速代谢型、中间代谢型、慢代谢型的血小板抑制率之间,以及ABCBl C3435T不同基因型之间差异均有统计学意义(P0.01);而ABCBlT(-620)C不同基因型的血小板抑制率之间差异无统计学意义(P0.05)。校正可能的混杂因素后,进行多元线性回归分析显示,CYP2C19*2/*3、ABCBl C3435T是血小板抑制率的独立影响因素;同时还发现体重指数(BMI)26 kg/m~2也是血小板抑制率的独立影响因素。共382例患者完成随访研究,终点事件发生率为13.61%(52/382),其中缺血性脑卒中复发36例(9.42%),心肌梗死4例(1.05%),血管性死亡12例(3.14%)。根据是否携带CYP2C19*2/*3基因分为2组,生存分析Log-Rank检验显示差异有统计意义(P0.05);而ABCBlT(-620)C、ABCBl C3435T基因的显性与阴性患者生存曲线间差异无统计学意义(P0.05)。多因素Cox回归分析显示,CYP2C19*2/*3基因携带是临床终点时间的独立危险因素;同时年龄也是临床终点时间的独立危险因素。结论携带CYP2C19*2/*3、ABCBl C3435T等位基因的急性脑梗死患者氯吡格雷疗效降低,其中携带CYP2C19*2/*3等位基因的患者终点事件风险增高。     

CYP2C19基因多态性对精神科药物疗效的影响

细胞色素氧化酶CYP2C19是一种重要的肝微粒体酶,在不同种族和人群存在基因多态性,这种基因多态性对精神科临床常用药物的代谢和疗效产生重要的影响,对指导临床用药具有现实意义.本文综合国内外文献对CYP2C19的基因多态性及其与精神疾病临床用药的关系进行介绍.     

急性缺血性脑卒中患者CYP2C 19基因分型与临床预后的相关性分析

目的探讨急性缺血性脑卒中患者CYP2C 19基因分型与临床预后的相关性。方法选取本院收治的156例应用氯吡格雷治疗的急性缺血性脑卒中患者作为研究对象,对患者进行CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型检测,根据检测结果分为野生型组(GG)和突变型组(GA/AA)。对比两组的血小板抑制率、氯吡格雷疗效及临床预后情况。结果野生型组患者的平均血小板抑制率为(42. 42±2. 74)%,突变型组为(32. 41±2. 69)%,突变型组的平均血小板抑制率显著低于野生型组(P <0. 05)。突变型组的氯吡格雷抵抗发生率为26. 32%,显著高于野生型组的1. 25%(P <0. 05)。突变型组的预后不良发生率显著高于野生型组,卒中复发率及心脑血管不良事件总发生率也显著高于野生型组(P <0. 05)。与野生型组相比,突变型组患者随访期间累积无再发心脑血管不良事件的生存率明显更低(P <0. 05)。结论急性缺血性脑卒中患者的CYP2C 19基因分型与血小板抑制率、临床预后密切相关,携带CYP2C19突变型基因型的患者,血小板抑制率更低,氯吡格雷敏感性越差,预后不良风险越高。     

CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的关系

目的探讨CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者氯吡格雷抵抗的关系。方法检测118例急性脑梗死患者的CYP2C19基因,根据基因型分为野生型组、突变杂合型组及突变纯合型组。使用血栓弹力图测定二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率,比较各组结果。结果根据基因分型,将患者分为野生型组45例(38.1%),突变杂合型组54例(45.8%)及突变纯合型组19例(16.1%)。与野生型组比较,突变纯合型组与突变杂合型组的血小板抑制率均显著下降(均P0.01),氯吡格雷抵抗率明显增高(P0.05~0.01)。与突变杂合型组比较,突变纯合型组的血小板抑制率显著下降(P0.01),氯吡格雷抵抗率差异无统计学意义。Logistic多元回归分析显示,携带CYP2C19突变杂合型等位基因及突变纯合型等位基因与血小板抑制率呈正相关,是氯吡格雷抵抗的独立危险因素(OR=2.13,95%CI:1.78~4.28,P=0.013;OR=4.44,95%CI:3.31~6.41,P=0.001)。结论 CYP2C19突变型等位基因是氯吡格雷低应答的独立危险因素。     

Relationship between CYP2C19*2, *3 gene polymorphism and the recurrence in ischemic stroke patients treated with clopidogrel in China: A meta-analysis

BackgroundThe relationship between CYP2C19 *2,*3 gene variants and the recurrence in ischemic stroke patients treated with clopidogrel is still controversial according to the available published literature. To evaluate correlations between CYP2C19 *2,*3 gene variants, metabolic typing according to *2, *3 SNPs (the polymorphism of rs4244285, rs4986893) and stroke recurrence, we performed this study through meta-analysis.MethodsLiteratures reporting the relationship between CYP2C19*2 and *3 polymorphism and the recurrence in ischemic stroke patients treated with clopidogrel were searched in CNKI, Wanfang Database, VIP, China Biomedical Database, PubMed and Cochrane Library from the establishment database to December 2020. Meta-analysis was performed with RevMan 5.3.ResultsA total of 9 articles with 10 trials involving 1333 ischemic stroke patients were included. The results of meta-analysis showed CYP2C19*2 GA/AA genotype had a higher risk of recurrent stroke than GG in patients with ischemic stroke treated with clopidogrel(P<0.05) (GA+AA vs. GG:OR=2.50, 95% CI:1.66～3.75;GA vs. GG:OR=2.16, 95% CI:1.41～3.31;AA vs. GG:OR=4.40, 95% CI:2.39～8.08; AA vs. GA:OR=2.15, 95% CI:1.20-3.84; allele A vs. G:OR=2.08, 95% CI:1.58-2.75). There was no significant difference in stroke recurrence risk between CYP2C19*3 GA vs. GG genotype (P=0.65)(OR=0.86,95% CI:0.44～1.67). Compared with extensive metabolizer (EM), patients with intermediate metabolizer (IM) and poor metaholizer (PM) of CYP2C19 had a higher risk of stroke recurrent after clopidogrel treatment (IM+PM vs. EM:OR=2.20, 95%CI:1.58～3.08, P<0.05; IM vs. EM:OR=2.06,95% CI: 1.45～2.91, P<0.05;PM vs. EM: OR=3.32,95% CI:1.98～5.56, P<0.05; PM vs. IM: OR=1.45,95% CI: 0.91～2.32,P=0.11).ConclusionAmong ischemic stroke patients taking clopidogrel, CYP2C19*2 gene mutation and CYP2C19 metabolizer were associated with stroke recurrence, CYP2C19*2 and *3 gene carriers were more likely to stroke recurrent than CYP2C19*1 gene carriers.     

脑梗死患者P2Y12与CYP2C19基因突变的临床学特征及其与氯吡格雷动态抵抗的相关性

目的本研究探讨P2Y12、CYP2C19基因突变的临床学特征、以及在脑梗死患者中P2Y12与CYP2C19基因突变与DCR发生的相关性。方法收集脑梗死患者121例,将患者分为CR组(clopidogrel resistance,CR)与NCR组(none CR,NCR),NCR分为DCR组(dynamic CR,DCR)与CNCR组(continuous NCR,CNCR),同时按是否携带P2Y12εC或CYP2C19εA,分为两组;按共存基因分为4组。分别测定所有患者服药前、给药后2 w的血小板聚集率(Platelet aggregation rate,PAR),且NCR组的患者进一步测定3 m及6 m的PAR。结果 LDL-C(OR=3.581,95%CI 2.070⁶.195,P<0.0001)为P2Y12εC的临床学特征;甘油三脂(OR=2.812,95%CI 1.4986.195,P<0.0001)为P2Y12εC的临床学特征;甘油三脂(OR=2.812,95%CI 1.498⁵.281,P=0.001)及糖化血红蛋白(OR=2.327,95%CI 1.2315.281,P=0.001)及糖化血红蛋白(OR=2.327,95%CI 1.231⁴.398,P=0.009)为CYP2Y19εA的临床学特征。在CR或DCR组,携带CYP2Y19εA和共存P2Y12εC与CYP2Y19εA的发生率高于NCR或CNCR组(P<0.05)。结论在脑梗死患者中,LDL-C是P2Y12εC的临床学特征,同样甘油三酯和糖化血红蛋白是CYP2C19εA的临床学特征,提示调节血脂代谢和控制糖尿病可能在预防DCR发生中具有积极作用。     

CYP2C19基因多态性对西酞普兰治疗急性心肌梗死后抑郁的影响

目的探讨CYP2C19基因多态性对西酞普兰治疗急性心肌梗死(AMI)后抑郁的影响。方法连续招募137例AMI后抑郁症患者,采用DNA微阵列芯片法检测CYP2C19基因型。依据CYP2C19基因检测结果,将患者分为快代谢组、中等代谢组和慢代谢组,3组患者均在冠心病二级预防的基础之上单用西酞普兰抗抑郁治疗,连续用药6周。记录3组治疗前及治疗后2、4、6周后汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表14项(HAMA-14)评分及治疗过程中副反应量表(TESS)评分情况,记录3组治疗6周后总有效率,二元Logistic回归分析治疗效果的影响因素。结果快代谢组、中等代谢组和慢代谢组分别有46例(33.6%)、66例(48.2%)和25例(18.2%)患者。治疗前,3组HAMD-17及HAMA-14评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗4、6周后3组HAMD-17评分及慢代谢组HAMA-14评分显著低于治疗前,随治疗时间延长逐渐降低,且慢代谢组显著低于快代谢组和中等代谢组(P<0.05);快代谢组和中等代谢组治疗6周后HAMA-14评分显著低于治疗前(P<0.05);治疗过程中,3组TESS评分差异无统计学意义(P>0.05);3组治疗总有效率有显著性差异,且慢代谢组治疗总有效率显著高于快代谢组(P<0.05);二元Logistic回归分析显示,快代谢组患者应用西酞普兰抗抑郁治疗有效可能性为慢代谢组患者的24.3%(OR=0.243,95%CI 0.082~0.721,P=0.011)。结论CYP2C19基因多态性对AMI患者应用西酞普兰抗抑郁治疗有影响,且慢代谢型患者治疗效果优于快代谢型。     

氯吡格雷对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸水平的影响

目的研究急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid,LPA)水平的变化及氯吡格雷对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸水平的影响,探求急性脑梗死有效的干预方法。方法所有脑梗死患者随机分为氯吡格雷组及实验对照组,氯吡格雷组除给予脑梗死常规治疗外,加用氯吡格雷75mgqdpo,实验对照组只给予常规治疗。对急性脑梗死患者分别在治疗前、治疗3d及21d后进行血浆LPA水平的检测。结果氯吡格雷组治疗前及治疗21d后血浆LPA水平为:(4.82±1.10)和(2.23±0.96)μmol/L,两者相比有显著性差异(P<0.01);实验组治疗前及治疗21d后血浆LPA水平为(4.79±1.24)和(3.26±1.20)μmol/L,2者相比差异有显著性(P<0.01),两组治疗21d后血浆LPA水平相比差异有显著性(P<0.01)。皮层支氯吡格雷组治疗前及治疗21d后血浆LPA水平为:(5.59±1.08)和(2.62±1.03)μmol/L,2者相比差异有显著性(P<0.01);皮层支实验对照组治疗前及治疗21d后血浆LPA水平为:(5.55±0.96)和(4.01±0.75)μmol/L,2者相比差异有显著性(P<0.01),两组治疗21d后血浆LPA水平相比差异有显著性(P<0.01)。深穿支氯吡格雷组治疗前及治疗3d后血浆LPA水平为:(3.98±1.02)和(2.77±0.98)μmol/L,2者相比差异有显著性(P<0.01);深穿支实验对照组治疗前及治疗3d后血浆LPA水平分别为:(3.95±1.17)和(3.83±1.56)μmol/L,2者相比差异无显著性(P>0.01),两组治疗3d后血浆LPA水平相比差异有显著性(P<0.01)。结论氯吡格雷可降低急性脑梗死患者血浆LPA水平,对皮层支及深穿支梗死均有效,深穿支效果更佳。     

Aspirin plus clopidogrel may reduce the risk of early neurologic deterioration in ischemic stroke patients carrying CYP2C19*2 reduced-function alleles

Journal of Neurology - The mechanisms of early neurologic deterioration (END) and prevention strategies for END are not completely understood. The aim of this study was to investigate the...