盐酸头孢唑兰的结构确证

目的:建立利用仪器分析盐酸头孢唑兰化学结构的方法。方法:通过元素分析仪分析盐酸头孢唑兰的元素组成,并利用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)对盐酸头孢唑兰进行结构分析。结果:通过实验证实盐酸头孢唑兰的结构为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-嗡-1-基-甲基)-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-乙酸内盐单盐酸盐。结论:该方法准确可行,可为以后盐酸头孢唑兰的结构鉴定提供依据。     

2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯的合成

2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺与2-巯基苯并噻唑为原料,哌啶为溶剂,在三乙胺催化下反应制得头孢菌素中间体2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亚氨基乙酸S-苯并噻唑硫酯,收率约76%。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解

（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）是合成头孢唑兰（cefozopran）和头孢克定（cefclidin）㈨等头孢菌素的关键中间体。1的合成路线按噻二唑环形成前或后引入甲氧亚氨基可分为两类，现分述如下：     

国产盐酸头孢甲肟的制备

以3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HC l)为原料,在C7-NH2位置上用活性酯法与侧链化合物2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(Z)-甲氧亚胺基乙酸缩合得到头孢甲肟,然后在水溶液中与盐酸成盐而制得盐酸头孢甲肟。以7-ATCA.HC l为基准,总合成收率在66%以上,产物为高纯度结晶性粉末。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

目的 合成头孢唑兰中间体(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。方法 以氰乙酰胺为起始原料,依次经甲氧亚氨化、加成、酯化、与硫氰化钾反应、构型转换和水解共6步反应制得目标化合物。结果和结论 目标化合物的结构经¹H-NMR和MS谱确证。该工艺路线原料易得,操作简便,总收率为29.8%,具有一定的工业化价值。     

硫酸头孢匹罗的合成工艺改进

7-氨基头孢烷酸(7-ACA 2)和2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM 3)在四氢呋喃和水的混合液中发生酰化反应,得到头孢噻肟酸(4),收率95.6%;产物在六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷条件下被2,3-环戊烯并吡啶取代,经阴离子交换树脂交换,硫酸成盐.得到硫酸头孢匹罗,总收率54.9%.中间体和产物经ESI-MS及1H-NMR表征.     

头孢尼西钠的合成

7-ACA经六甲基二硅烷保护羧基和氨基,用三甲基硅碘烷进行取代反应,与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐反应,脱保护基制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸,再与二氯乙酰扁桃酰氯缩合制得头孢尼西酸,成盐得到头孢尼西钠,总收率62%(以7-ACA计).     

盐酸头孢唑兰合成路线图解

本文综述了盐酸头孢唑兰的合成路线,主要包括以7β-氨基-3-（3-氧代丁酰氧甲基）-2-头孢烯-2-羧酸（7-AACA）、7β-（5-氨基-5-羧基戊酰胺基）3-羟甲基-2头孢烯-2-羧酸（DCPC）或7B-氨基-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯一2-羧酸（7-ACA）为起始原料的多条合成路线。因原料7-AACA和DCPC在国内不易获得,故以7-ACA为起始原料合成盐酸头孢唑兰为宜。     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

(Z)-2 - [(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯的制备方法

摘要：本文探索头孢洛扎中间体的制备方法。首先将起始物料2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸与甲醇进行 反应得到化合物1,然后化合物1与盐酸羟胺反应得到化合物2,其次化合物2与α-溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应得到化合物3, 最后通过水解反应制备(Z)-2-[(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(简称TATD)。该产品的纯度 与总摩尔收率分别为99.1%、66.1%,且反应原料易得,适合工业化规模生产。