关于急性白血病异基因造血干细胞移植后复发的防治

随着异基因造血干细胞移植（allo—HCT）技术的不断成熟与提高，allo—HCT已成为治愈急性白血病（AL）的主要乃至唯一选择。然而移植后约25％～30％的患者仍然复发，特别是高危型AL患者移植后复发率可高达40％或以上，占移植后死亡原因的首位。因此针对移植后复发的防治策略的研究是提高allo—HCT疗效的迫切需要。     

异基因造血干细胞移植后白血病复发的免疫治疗

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后白血病复发仍是亟待解决的一个重要课题,而免疫治疗是重要治疗手段,包括供者淋巴细胞输注(DLI)、免疫药物如单克隆抗体、细胞因子等.许多学者进行了多种尝试,使复发的免疫治疗更加安全、有效;同时对高危患者进行免疫干预预防,减少风险,提高疗效.     

异基因造血干细胞移植后白血病复发的治疗

异基因造血于细胞移植（allo—HSCT）是治疗急、慢性白血病的有效手段，近年来，随着HLA配型技术的进步，新型免疫抑制剂的采用，减低移植预处理剂量／非清髓移植等预处理方法的改进，以及对各类感染等并发症防治手段的增加，移植相关并发症和移植相关死亡率（TRM）明显下降，急性白血病缓解期行allo—HSCT后和3～5年生存率达到50％～70％，慢性髓细胞白血病（CML）移植后的3～5年生存率达到60％～85％，但移植后原发病的复发仍然是影响治疗成功的最主要的因素。根据国际外周血和骨髓移植登记研究中心（CIBMTR）的资料，1998年～2002年间所进行的自体移植患者死亡原因中，复发占75％，而HLA相合同胞供体（MSD）移植和非血缘关系供体（MUD）移植后死亡原因中，复发分别占38％和32％，均居各类致死因素之首。因此，如何预防和治疗移植后的复发，仍然是提高造血干细胞移植疗效的最重要的课题之一。     

白血病异基因造血干细胞移植复发后的过继免疫治疗

异基因造血干细胞移植后白血病复发是导致移植失败的首要原因。如何防治复发是移植领域研究的重点和难点。供体淋巴细胞输注(DLI)是移植后复发防治中首选的过继免疫治疗手段。本文就DLI效应的可能机制、DLI治疗时机和策略、DLI疗效的影响因素、DLI剂量与方式、常见并发症以及优化的DLI策略等进行综述。     

白血病患者异基因造血干细胞移植后复发的高危因素分析

目的 分别统计分析急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)和慢性髓系白血病(CML)患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的高危因素,比较各高危因素的影响并初步分析其影响机制.方法 单中心回顾性研究,以近8年来接受allo-HSCT的262例可评价的白血病患者为研究对象,其中ALL 69例,AML(除外急性早幼粒细胞白血病)90例,CML 103例,采用COX比例风险模型对移植前多项指标进行单因素及多元分析,筛选移植后复发的高危因素.结果 显著影响移植后复发风险的因素因疾病类型不同有所差异.ALL:染色体危险度分层、初始诱导疗程;AML:染色体危险度分层、移植前微量残留病灶水平、白细胞重建时间和移植物中CD4+/CD8+细胞比值;CML:移植前病期.结论 ALL患者移植后复发风险主要取决于本病的危险度,而AML患者移植后复发与移植过程中的多项指标也密切相关,CML患者在移植前保持病情稳定有利于避免移植后复发.染色体危险度分层是影响移植后复发的主要危险因素.     

减低预处理剂量异基因造血干细胞移植后的白血病复发

目的:减低预处理剂量异基因造血干细胞移植预处理方案剂量强度弱于清髓性移植且又强于真正的非清髓移植,期望在降低毒副反应的同时能够减少复发.评价减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植后白血病的复发情况及主要影响因素.＃方法:①对象:选取2003-03/2005-06厦门大学附属中山医院血液科收治的23例白血病患者,急性粒细胞白血病6例,急性淋巴细胞白血病7例,慢性粒细胞白血病10例.供者同胞HLA全相合10例,同胞或亲缘供者不全相合12例,非血缘1例.供受者对治疗均签署知情同意书,实验经医院医学伦理委员会批准.②实验方法:23例白血病患者均采用减低预处理剂量方案,马利兰4 mg/(kg·d),2～3 d;环磷酰胺50 mg/(kg·d),2 d.其中19例患者在上述方案的基础上加用氟达拉滨30 mg/(m2·d),3～5 d;10例患者同时加用阿糖胞苷(1.0～2.0)g/(m2·d),1～3 d.供受者HLA位点不合时用兔抗胸腺细胞球蛋白(3.0～5.0)mg/(kg·d),3～5 d.异基因造血干细胞移植前行供者外周血干细胞动员,4～5 d后连续采集2次,23例白血病患者输入CD34 细胞中位数为4.02×106/kg.采用骁悉 环孢素 短程甲氨喋呤方案预防移植物抗宿主病.③实验评估:采用STR-PCR方法检测异基因造血干细胞植入证据.结果:①造血功能重建检测:23例患者均顺利完成造血功能重建,无一例发生预处理相关死亡.经预处理后外周血白细胞最低值为(0.01～0.30)×109 L-1,血小板最低值为(5～20)×109 L-1;中性粒细胞恢复到0.5×109 L-1的中位时间为术后11 d,血小板恢复到30×109 L-1的中位时间为术后12 d.术后30 d经STR-PCR检测22例患者为完全供者型,骨髓象均完全缓解,剩余1例复发患者未行STR-PCR检测.②移植物抗宿主病发生情况:23例患者中,9例(39.1%)发生急性移植物抗宿主病,19例(82.6%)发生慢性移植物抗宿主病.③术后复发及生存情况:随访截止至2007-06-30,共5例患者复发,复发率21.7%,复发时间为移植后1～24个月;其中急性淋巴细胞白血病2例,急性粒细胞白血病2例,慢性粒细胞白血病1例,后3例移植前处于复发状态.移植前处于缓解期的患者其复发率为10%.结论:①急、慢性粒细胞白血病缓解期患者采用减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植方式,其术后复发率并未高于清髓性异基因造血干细胞移植,且预处理相关死亡率低.②疾病类型的选择、移植时的疾病状态、适当的预处理强度以及移植物抗宿主病是影响术后复发的重要因素.     

减低预处理剂量异基因造血干细胞移植后的白血病复发

目的：减低预处理剂量异基因造血干细胞移植预处理方案剂量强度弱于清髓性移植且又强于真正的非清髓移植，期望在降低毒副反应的同时能够减少复发。评价减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植后白血病的复发情况及主要影响因素。 方法：①对象：选取2003—03／2005—06厦门大学附属中山医院血液科收治的23例白血病患者，急性粒细胞白血病6例，急性淋巴细胞白血病7例，慢性粒细胞白血病10例。供者同胞HLA全相合10例，同胞或亲缘供者不全相合12例，非血缘1例。供受者对治疗均签署知情同意书，实验经医院医学伦理委员会批准。②实验方法：23例白血病患者均采用减低预处理剂量方案，马利兰4mg/（kg·d），2-3d；环磷酰胺50mg／（kg·d），2d。其中19例患者在上述方案的基础上加用氟达拉滨30mg／（m^2·d），3-5d；10例患者同时加用阿糖胞苷（1．0～2．0）g／（m^2·d），1～3d。供受者HLA位点不合时用兔抗胸腺细胞球蛋白（3．0～5．0）mg/（kg·d），3-5d。异基因造血干细胞移植前行供者外周血干细胞动员，4-5d后连续采集2次，23例白血病患者输入CD34^＋细胞中位数为4．02×10^6／kg。采用骁悉＋环孢素＋短程甲氨喋呤方案预防移植物抗宿主病。③实验评估：采用STR—PCR方法检测异基因造血干细胞植入证据。 结果：①造血功能重建检测：23例患者均顺利完成造血功能重建，无一例发生预处理相关死亡。经预处理后外周血白细胞最低值为（0．01～0．30）×10^9L^-1，血小板最低值为（5～20）×10^9L^-1；中性粒细胞恢复到0．5×10^9L^-1的中位时间为术后11d，血小板恢复到30×10^9L^-1的中位时间为术后12d。术后30d经STR—PCR检测22例患者为完全供者型，骨髓象均完全缓解，剩余1例复发患者未行STR—PCR检测。②移植物抗宿主病发生情况：23例患者中，9例（39．1     

异基因造血干细胞移植后供者外周血造血干细胞输注预防高危白血病复发

目的评估重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的供者外周血造血干细胞输注 (GPBSCI)作为一种早期过继性免疫治疗方法的有效性和安全性。方法 12例高危白血病患者同胞配型相合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后接受了G-CSF动员的预防性GPBSCI。allo-HSCT前患者的诊断包括2例Ph 急性淋巴细胞白血病首次完全缓解(ALL-CR1),1例ALL-CR2,1例ALL合并顽固中枢神经系统白血病(CNSL),1例急性髓系白血病(AML)复发,1例AML合并CNSL,1例 AML-CR3,4例进展期慢性粒细胞白血病(CML)及1例骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴幼稚细胞增多型(MDS-RAEB)。结果 12例患者共接受了16次GPBSCI,其中移植后90天( 90天)前接受 GPBSCI 5次,输注的单个核细胞(MNC)及CD3 细胞中位数分别为1．00(0．95-1．24)×108/kg和 0．53(0．39-0．63)×108/kg。 90天后接受GPBSCI 11次,输注两类细胞中位数分别为2．27(1．00- 4．30)×108/kg和1．15(0．55-2．10)×108/kg。输注后4例患者发生了Ⅰ或Ⅱ度急性移植物抗宿主病(GVHD),1例患者发生Ⅲ度急性GVHD。7例患者发生了慢性GVHD,其中4例为广泛型。2例患者未发生输注相关GVHD。未观察到GPBSCI相关的全血细胞减少。中位随访563(415-728)d,12 例高危白血病患者中有10例无病存活,2例死于白血病复发。结论预防性GPBSCI可以增强移植物抗白血病作用,相关不良反应小,可能成为改善高危白血病allo-HSCT预后的安全有效的手段。     

第二次移植治疗异基因造血干细胞移植后复发白血病的临床研究

目的　评价第二次异基因造血干细胞移植 (allo HSCT)治疗allo HSCT后复发白血病的疗效。方法　回顾分析因allo HSCT后复发而进行第二次allo HSCT的 1 0例白血病患者临床资料。其中急性髓系白血病 5例 ,急性淋巴细胞白血病 4例 ,慢性髓系白血病 1例。第一次HSCT后中位复发时间 1 4 1d(34～ 5 4 5d)。第二次HSCT时预处理方案包括 :以中剂量阿糖胞苷 (Ara C)为主的联合化疗 5例 ;以白消安为主的联合化疗 3例 ;含常规剂量Ara C的联合化疗 1例 ;氟达拉宾 /马法兰 1例。移植物抗宿主病 (GVHD)预防方案 :单用环孢菌素 (CsA) 2例 ,CsA 短疗程甲氨蝶呤 1例 ,短疗程他克莫司 1例 ,6例未预防。输注外周血单个核细胞中位数 6 .1× 1 0 8/kg[(1 .9～ 1 1 .8)× 1 0 8/kg]。 结果　可评价的 8例患者均造血重建 ,达中性粒细胞绝对值 >0 .5× 1 0 9/L、血小板 >2 0× 1 0 9/L中位时间分别为移植后 1 1d(3～ 1 7d)、1 2d(9～ 2 3d)。发生Ⅰ度急性GVHD 4例 ,Ⅱ度急性GVHD 3例。可评价的 6例中 5例发生局限型慢性GVHD。 2例无病生存 986d和 1 91 3d。移植相关死亡 5例。复发 3例 ,均死亡。 2年实际无病生存率、移植相关死亡率、复发率分别为 2 0 %、5 0 %和 30 %。结论　第二次allo HSCT是治疗allo HSCT后复发白血病的有效     

供者淋巴细胞输注对异基因造血干细胞移植后白血病复发的防治作用

自从 1989年报道第 1例急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ)异基因造血干细胞移植 (ａｌｌｏ ＨＳＣＴ)后白血病复发患者采用供者淋巴细胞输注 (ＤＬＩ)治疗获得成功[1 ] 以来 ,许多研究报告已肯定ＤＬＩ对治疗各种类型白血病ａｌｌｏ ＨＳＣＴ后白血病复发有较好的疗效。目前ＤＬＩ除用于恶性血液病和实体瘤ａｌｌｏ ＨＳＣＴ后肿瘤复发的患者外 ,发展到预防ａｌｌｏ ＨＳＣＴ后白血病的复发 ,甚至有人提出用ＤＬＩ作为白血病化疗获完全缓解(ＣＲ)后的强化治疗[2 ,3 ] 。现就有关ＤＬＩ治疗各类白血病的疗效、治疗方案、应用时机选择、并发症的防…     

异基因造血干细胞移植后复发的临床分析

目的:探讨异基因造血干细胞移植后复发的发生情况.方法:分析移植后复发的发生率、发生时间、部位、类型以及治疗和预后.结果:139例异基因造血干细胞移植患者有15例复发,占10.8%,尤以ALL为主(11/15).复发均在移植后1年内,中位时间+6m(+2m～+12m).死亡率为73%(11/15).单纯髓内复发占3.6%(5/139):单纯髓外复发的占5.8%(8/139),以中枢神经系统白血病为主;髓内外均复发的占1.4%(2/139).结论:对移植后复发高危患者应尽快撤去免疫抑制荆;髓外软组织肿瘤予局部放疗、全身化疗;单纯中枢神经系统白血病患者腰穿注药结果正常后予头颅放射可取得一定疗效.     

异基因造血干细胞移植后嵌合状态与白血病复发关系的研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植（allo HSCT）后嵌合状态与白血病复发的关系。方法 回顾性分析2014年1月至2018年6月于我院行清髓性allo HSCT的成人白血病患者73例,采用短串联重复序列 聚合酶链反应（STR PCR）检测移植后+30、+60、+90天受者骨髓的供受者细胞嵌合率,分析嵌合率与复发的关系。结果 移植后+90天复发组嵌合率低于非复发组。移植后+60 d、+90 d低嵌合患者有较高的复发率（P=0.021,0.027）。多因素分析显示移植前疾病状态、+60d嵌合率、+90d嵌合率是白血病患者行allo HSCT后复发的独立危险因素。结论 Allo HSCT后嵌合状态对复发具有预测价值,+60、+90天低嵌合患者有较高的复发率。     

异基因造血干细胞移植后白血病复发的危险因素分析和治疗

目的:分析白血病患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的危险因素,探讨复发后的治疗策略。方法:采用单中心回顾性研究方法总结2004年3月至2014年10月行allo-HSCT的202例白血病患者的临床资料;采用COX比例风险模型对移植相关指标进行单因素和多因素统计分析,筛选影响移植后复发的危险因素。结果:接受allo-HSCT的白血病患者有68例复发,累计复发率33.6%,中位复发时间4(1.5-26)个月。单因素分析结果显示,疾病类型(P=0.035)、移植前伴有髓外病变(P=0.017)、诱导缓解疗程(P=0.042)、移植时疾病状态(P=0.007)、慢性GVHD(P=0.041)是影响移植后复发的危险因素;多因素分析显示,移植前伴有髓外病变(RR=2.622,95%CI:1.139-6.037)、诱导缓解疗程(RR=1.156,95%CI:0.682-1.957)、慢性GVHD(RR=1.728,95%CI:0.999-2.991)是移植后复发的独立危险因素。对复发患者的治疗策略包括撤停免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注、全身化疗、局部放疗、靶向药物治疗、二次移植等,根据复发部位个体化选择。移植后复发相关死亡率为25.2%。结论:移植后白血病复发的患者预后差,复发早期干预治疗有较好效果,移植前对危险因素进行评估预防更显重要。     

异基因外周血造血干细胞移植治疗白血病

背景:异基因外周血造血干细胞移植是治疗白血病的有效手段。目的:比较血缘与非血缘供者异基因外周血造血干细胞移植治疗白血病的造血重建、免疫重建、感染、移植物抗宿主病及疗效。方法:选择接受异基因外周血造血干细胞移植治疗的白血病患者45例,其中30例患者接受血缘供者造血干细胞移植(血缘组),15例患者接受非血缘供者造血干细胞移植(非血缘组)。结果与结论:①造血重建:血缘组白细胞和血小板重建时间均快于非血缘组(P<0.05)。在移植后30~40d植活证据指标测定提示异体造血干细胞在受者体内完全植活。②T细胞重建:两组移植后各时间点T细胞重建差异无显著性意义。③感染发生率:两组移植后早期感染发生率,急、慢性移植物抗宿主病发生率差异无显著性意义(P>0.05)。④白血病复发:两组移植后复发率差异无显著性意义(P>0.05)。⑤无病生存:两组移植后2年无病生存率差异无显著性意义(P>0.05)。表明血缘供者异基因外周血造血干细胞移植后的造血重建较非血缘供者迅速,但两者间移植后T细胞重建、感染发生率、移植物抗宿主病及无病生存并无差异。     

异基因造血干细胞移植治疗白血病例

重庆医科大学附属第一医院血液内科2007-01/2008-04应用异基因造血干细胞移植治疗白血病患者9例,6例急性髓细胞性白血病,3例慢性髓系自血病;供者中6例为HLA完全相合的同胞,2例为HLA 9/10相合的无关供者,1例为半相合供者:预处理采用经典的BU/CY方案或GIAC方案;移植物抗宿主病的预防采用环孢菌素A+吗替麦考酚酯+甲氨喋呤方案或环孢菌素A+吗替麦考酚酯+甲氨喋呤+抗胸腺细胞球蛋白方案.结果全部患者均获得造血重建,中性粒细胞≥0.5×109 L-1,血小板＞20×109-1的中位时间分别是11,15 d;无急性移植物抗宿主病发生,1例发生慢性移植物抗宿主病;随访3～16个月无病生存率为77.8%.死亡2例.     

降低异基因造血干细胞移植术后白血病复发的研究进展

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治疗多种恶性血液系统疾病的有效手段。50%～70%白血病患者通过allo-HSCT获得了治愈。但是移植后白血病复发仍是造血干细胞移植后白血病患者常见的死亡原因之一,严重影响allo-HSCT的预后和疗效。根据国际骨髓移植登记处(IBMTR)的统计,allo-HSCT后近30%的白血     

异基因造血干细胞移植后复发慢性髓系白血病患者嵌合体和融合基因的动态观察

本研究利用STR—PCR结合RT—PCR定量和定性检测异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后患者嵌合体和融合基因的表达，分析其植入和微小残留病变情况，评价其对复发的预测价值。采用STR—PCR结合毛细管电泳进行定量检测嵌合体供体细胞嵌合率，采用RT—PCR方法检测融合基因转录本bcr／abl mRNA。结果表明：4例患者在移植后28天均为100％供者型嵌合，融合基因bcr／abl mRNA均为阴性。但在以后的随访过程中发现4例患者在不同时间出现不稳定混合嵌合（MC）状态（DC为0％-80．4％），融合基因bcr／abl mRNA阳性；其中2例复发后一直处于混合嵌合状态，另外2例在临床干预治疗后又转变为完全嵌合状态，目前处于分子生物学缓解状态。上述4例复发患者均在出现临床症状前发生供体细胞嵌合率（DC）下降；融合基因表达阳性。结论：STR—PCR在敏感范围内，其结果与RT—PCR的结果符合率高，两种技术的结合是一种检测异基因造血干细胞移植后供体是否植入的有效手段，对判断疾病复发及GVHD均有预警作用，对实施临床干预治疗有重要指导价值。     

急性白血病异基因造血干细胞移植患者口腔护理体会

目的：在异基因造血于细胞移植过程中,患者很容易发生口腔黏膜的破溃、出血、感染,对原有口腔护理进行改进,并观察其效果。方法：对住院的6例异基因造血干细胞移植患者,采取正确的刷牙方式,护理人员每日评估刷牙的效果,认真观察牙齿的洁净,口腔有无出血、溃疡、炎症。结果：3例患者未发生口腔黏膜病变,1例口腔感染,2例溃疡（中度1例,轻度1例）,均无出血。结论：一般异基因造血干细胞移植的患者均为神志清楚、可自行活动的人群,采用口腔护理棉球擦拭方法,被动接受这种方式时患者有种无用感,从心理和生理上过度依赖医护人员,不利于树立战胜疾病的信心,从而使患者更难渡过以后不适阶段。改为刷牙式口腔护理,可以诱导患者积极配合治疗的意识,提升患者的精神状态,节省了工作时间,提高了工作效率,同时树立了患者战胜疾病的信心。     

单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病

背景：对于无HLA全相合同胞供者的患者,采用单倍体相合造血干细胞移植面临移植物抗宿主病重、移植相关死亡率高的风险,但通过不同的移植模式,将有可能获取相近的疗效。目的：观察亲缘HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病的疗效,并与亲缘HLA全相合异基因造血干细胞移植相比较。方法：45例白血病患者分为2组。单倍体组移植方式为外周血或联合骨髓干细胞移植,预处理方案为改良白消安与环磷酰胺或加抗胸腺细胞球蛋白,移植物抗宿主病的预防采用环孢素A＋甲氨蝶呤＋霉酚酸脂;全相合组移植方式为外周血干细胞移植,预处理方案为BuCY,移植物抗宿主病的预防采用环孢素A＋甲氨蝶呤。结果与结论：两组均获得造血重建时间差异无显著性意义。单倍体及全相合组急性移植物抗宿主病的累积发病率分别为73%对52%（P〉0.05）;慢性移植物抗宿主病的累积发病率分别为56%对45%（P〉0.05）;移植相关死亡率分别为36%对17%（P〉0.05）;单倍体组无复发,全相合组复发2例;两组的预计3年累积无病生存率分别为61%对60%（P〉0.05）。结果提示,亲缘单倍体异基因造血干细胞移植的总体疗效与亲缘全相合异基因造血干细胞移植相似,但中重度急性移植物抗宿主病的发生率较后者为高。     

单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病

背景:对于无HLA全相合同胞供者的患者,采用单倍体相合造血干细胞移植面临移植物抗宿主病重、移植相关死亡率高的风险,但通过不同的移植模式,将有可能获取相近的疗效。目的:观察亲缘HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病的疗效,并与亲缘HLA全相合异基因造血干细胞移植相比较。方法:45例白血病患者分为2组。单倍体组移植方式为外周血或联合骨髓干细胞移植,预处理方案为改良白消安与环磷酰胺或加抗胸腺细胞球蛋白,移植物抗宿主病的预防采用环孢素A+甲氨蝶呤+霉酚酸脂;全相合组移植方式为外周血干细胞移植,预处理方案为BuCY,移植物抗宿主病的预防采用环孢素A+甲氨蝶呤。结果与结论:两组均获得造血重建时间差异无显著性意义。单倍体及全相合组急性移植物抗宿主病的累积发病率分别为73%对52%(P>0.05);慢性移植物抗宿主病的累积发病率分别为56%对45%(P>0.05);移植相关死亡率分别为36%对17%(P>0.05);单倍体组无复发,全相合组复发2例;两组的预计3年累积无病生存率分别为61%对60%(P>0.05)。结果提示,亲缘单倍体异基因造血干细胞移植的总体疗效与亲缘全相合异基因造血干细胞移植相似,但中重度急性移植物抗宿主病的发生率较后者为高。