小G蛋白Rho/Rock信号转导通路与肾小管上皮细胞转分化

上皮细胞在特定生理和病理情况下向间充质细胞转分化的现象是肿瘤及慢性炎症性疾病中的重要细胞生物学现象.近年来研究发现,细胞内信号转导途径中的MAPK通路、RhoGTP酶/Rho激酶系统(Rho/Rock信号转导通路)、Src激酶、PI3激酶和Smad通路参与调控上皮细胞转分化过程.肾小管上皮细胞在病理条件下可转分化为肌成纤维细胞,其细胞内信号转导机制虽已有初步研究,但尚所知甚少.本文就Rho/Rock信号转导通路在肾小管上皮细胞转分化过程中的作用进行综述.     

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化过程中的作用及其调控机制研究进展

肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化的重要发病机制之一,TGF-β可促进肾小管上皮细胞转分化从而促进肾间质纤维化的形成,而BMP7则起抑制作用,最新发现的一种新型蛋白KCP可能通过增强BMP7与其受体的结合能力而发挥抗肾间质纤维化作用。     

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化过程中的作用及其调控机制研究进展

肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化的重要发病机制之一,TGF-β可促进肾小管上皮细胞转分化从而促进肾间质纤维化的形成,而BMP7则起抑制作用,最新发现的一种新型蛋白KCP可能通过增强BMP7与其受体的结合能力而发挥抗肾间质纤维化作用.     

氯沙坦含药血清对肾小管上皮-间充质转分化的抑制作用

目的:肾小管上皮细胞-间充质转分化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)的关键发病机制,而肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病(end-stage renal dis-ease,ESRD)的重要共同通路。血管紧张素ⅡAT1受体阻断剂氯沙坦对于延缓慢性肾脏病进展有一定的作用,但其能否抑制肾小管上皮细胞-间充质转分化继而抑制肾间质纤维化尚不清楚。本实验通过体外TGF-β1诱导HK-2细胞向间充质细胞转分化,观察氯沙坦对肾小管上皮细胞-间充质转分化的抑制作用及其可能机制。方法:在体外使用TGF-β1诱导HK-2细胞表型改变并给予氯沙坦大鼠含药血清干预。氯沙坦大鼠含药血清按照既定的操作程序获取。HK-2细胞行E-cadher-in,Vimentin,β-catenin和ZEB1免疫荧光染色及Western blot分析。结果:TGF-β1诱导肾小管上皮细胞HK-2转化为间充质细胞,细胞形态由卵圆形变为长梭形,上皮标志物E-cadherin表达下调,间充质标志物Vimentin表达上调,上皮细胞-间充质转分化相关分子β-catenin在胞浆、胞核的积聚增多以及ZEB1表达增强;氯沙坦大鼠含药血清能够部分抑制TGF-β1诱导的HK-2转化为间充质表型,并维持HK-2细胞的上皮表型,抑制E-cadherin的表达下调和Vimentin的表达上调;同时抑制β-catenin在胞浆、胞核的积聚以及ZEB1的表达。结论:研究结果提示氯沙坦可抑制体外的肾小管上皮细胞-间充质转分化,其机制可能与氯沙坦抑制β-catenin/ZEB1通路有关。     

马兜铃酸肾病的发病机制

马兜铃酸诱导的肾小管上皮细胞转分化、坏死或凋亡等诸多因素在马兜铃酸肾病的肾间质纤维化过程中起重要作用,其确切机制尚待进一步研究。     

霉酚酸对白蛋白刺激肾小管上皮细胞表达单核细胞趋化因子1及p38丝裂原活化蛋白激酶的影响

肾小管间质病变程度是决定肾脏疾病预后的重要因素,而肾小管上皮细胞的损伤可进一步加重肾间质病变.研究发现白蛋白与肾小管上皮细胞增殖和凋亡失衡、表型转分化以及炎性细胞浸润密切相关,但其确切机制仍未完全阐明.     

青藤碱对肾小管上皮细胞转分化相关基因表达的影响

目的:探讨青藤碱干预炎症介质诱导的肾小管上皮细胞转分化及其相关基因的表达作用.方法:IL-1β(10 ng/ml)诱导体外培养的小鼠肾小管上皮细胞株(MCT),同时用青藤碱(10 μmol/L、100μmol/L、500μmol/L和1000μmol/L)进行干预.应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分别测定细胞平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子β(TGF-β)和纤连蛋白(Fn)的基因表达.结果:结果:IL-1β能够显著诱导肾小管上皮细胞α-SMA的基因表达上调,同时伴随着TGF β和Fn的基因表达显著上调;而青藤碱各个浓度均具有显著抑制肾小管上皮细胞转分化作用,TGF-β和Fn的基因表达也随之下调.结论:青藤碱可显著抑制IL-1β刺激下的肾小管上皮细胞转分化标志物和细胞外基质的基因表达,其机制可能与部分下调TGF-β的表达有关.     

单核细胞趋化蛋白1在人肾小管上皮细胞转分化中的作用及其与转化生长因子β1表达的关系

单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是特异性的单核、巨噬细胞趋化因子,在器官纤维化中起重要作用,通过其同源受体CCR2调节肾间质纤维化(RIF)的发生[1,2].肾小管上皮细胞转分化(EMT)是RIF主要的细胞分子机制之一[3-5].     

黄芪通过c-met调控TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化

AB 目的：探讨黄芪对TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化及细胞外基质分泌的作用及机制。方法：体外培养正常大鼠肾小管上皮细胞（NRK52E）,应用倒置相差显微镜观察NRK52E细胞形态学变化;免疫组织化学染色法及实时荧光定量PCR法检测α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）,肝细胞生长因子HGF受体（c-met）的表达;ELISA法定量检测细胞上清液中胶原Ⅰ（Col-Ⅰ）,胶原Ⅲ（Col-Ⅲ）和纤维黏连蛋白（FN）的水平。结果：TGF-β1可诱导肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化（TEMT）,TGF-β1诱导组细胞肥大、拉长,呈长梭形,α-SMA表达明显增强,Col-Ⅰ、Col-Ⅲ和FN分泌增加（P〈0.05）。加入不同浓度黄芪后,细胞形态接近正常肾小管上皮细胞形态,α-SMA表达、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ和FN分泌均较TGF-β1诱导组明显抑制（P〈0.05）,c-met表达较TGF-β1诱导组增加（P〈0.05）且呈剂量依赖性。结论：TGF-β1可以诱导肾小管上皮细胞肌成纤维细胞转分化,增加细胞外基质成分Col-Ⅰ、Col-Ⅲ和FN的分泌;黄芪能够抑制TGF-β1诱导的NRK52E细胞转分化以及细胞外基质的分泌;黄芪抑制细胞转分化的机制可能与其增强c-met的表达有关。     

低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白诱导人肾小管上皮细胞转分化的通路研究

目的探讨低密度脂蛋白（LDL）和氧化（OX）LDL是否可诱导人肾小管上皮细胞转分化及其可能机制。方法体外培养的第2代肾小管上皮细胞随机分为（1）阴性对照组；（2）LDL（50mg／ml）组；（3）oxLDL（50mg／ml）组；（4）LDL（50mg／m1）＋PD98059（5μmol／L）组；（5）oxLDL（50mg／ml）＋PD98059（5μmol／L）组。应用形态学、免疫荧光、Western印迹观察LDL和oxLDL刺激小管细胞角蛋白（cytokerafin）、E-钙粘糖蛋白（cadhefin）、α-SMA和波形蛋白（vimenfin）表达的改变、Ⅰ型胶原产生的改变，及其与ERK1／2MAPK通路活化的关系。结果OXLDL较LDL有更强的致小管上皮细胞转分化的作用，与对照组相比。细胞中上皮细胞标记cytokeratin和E-cadherin表达减少，间充质细胞标记α-SMA和vimentin明显增加，Ⅰ型胶原产生增多（P〈0．05）。LDL和oxLDL刺激组细胞中ERK1／2MAPK和GSK-3β磷酸化活化较对照组明显增强（P〈0．05）；β-catenin发生细胞核内转移。MAPK抑制剂PD98059可抑制GSK-3β的磷酸活化，并几乎完全阻断oxLDL诱导的肾小管上皮细胞转分化，但对LDL诱导的小管上皮细胞转分化只有部分阻断作用。结论本研究首次在体外观察到（1）oxLDL可诱导肾小管细胞上皮细胞转分化和Ⅰ型胶原的产生，作用明显强于LDL；（2）ERK1／2MAPK、GSK-3β和β-catenin组成一条信号通路调节LDL和oxLDL诱导的小管上皮细胞转分化。