Disseminated infection with Trichosporon asahii

Summary. Trichosporon fungaemia and disseminated, purpuric, papular skin lesions developed on the head, trunk and extremities of a 5-year-old female with acute lymphocytic leukaemia. Histopathologically, the skin lesions demonstrated dermal budding yeasts. She died despite treatment with antifungal drugs. The isolate from the blood was further identified morphologically and physiologically as Trichosporon asahii , based on the revision of the genus Trichosporon by Guého et al. (1992). According to the new revision. T. asahii is the only taxon regularly involved in systemic mycoses, so that most of the isolates previously reported as T. beigelii (formerly, T. cutaneum ) in human deep mycoses are now thought to belong to T. asahii.
Zusammenfassung. Bei einem fünfjährigen Mädchen mit akuter lymphatischer Leukämie entwickelte sich eine Trichosporon -Fungämie mit disse-minierten, papulösen Hautläsionen und Purpura an Kopf, Stamm und Extremitäten. Histopathologisch wurden in den Hautläsionen sprossende Hefezellen nachgewiesen. Die Patientin verstarb trotz antimykotischer Chemotherapie. Der aus dem Blut isolierte Erreger wurde als Trichosporon asahii identifiziert. Im von Guého et al. revidierten Genus Trichosporon ist T. asahii die einzige Art, die regelmäßig an der Entstehung systemischer Mykosen beteiligt ist. Die meisten der bisher aus tiefen Mykosen des Menschen isolierten Trichosporon -Stämme, die früher als T. beigelii bzw. T. cutaneum bezeichnet wurden, werden nunmehr als zu T. asahii gehörend angesehen.     

Trichosporon on humans: a practical account

Summary. Six human pathogenic Trichosporon species are described with respect to criteria for routine identification, epidemiology and clinical origin: T. ovoides, T. inkin, T. asahii, T. asteroides (Fissuricella filamenta), T. cutaneum , and T. mucoides. These species are causative agents of white piedra and cutaneous infections and are involved in systemic, localized or disseminated mycoses, particularly in patients with underlying haematological malignancy. Data on in vitro sensitivity to antifungal drugs are provided.
Zusammenfassung. Sechs humanpathogene Trichosporon -Arten werden anhand von routinediagnostischen Merkmalen, der Epidemiologic sowie ihrer klinischen Herkunft beschrieben: T. ovoides, T. inkin, T. asahii, T. asteroides (Fissuricella filamenta), T. cutaneum und T. mucoides. Es handelt sich um Erreger der weißen Piedra und von Hautinfektionen sowie lokalisierter oder disseminierter tiefer Mykosen, insbesondere bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. Ferner werden Ergebnisse über in votro -Empfindlichkeiten gegenüber Antimykotika mitgeteilt.     

Invasive Trichosporon beigelii infection in immunosuppressed rats

Summary. Fulminant systemic mycoses were seen as complications in rats undergoing drug trials for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Rats were immunosuppressed with corticosteroids and by feeding with a low-protein diet. Homogenized pulmonary tissue from a rat with pneumocystosis was inoculated transtracheally. Secondary invasive mycosis was found in 56 of 59 rats examined. Trichosporon beigelii was identified as the causative agent in the majority of cases. After examining possible sources of infection, a Pneumocystis inoculum contaminated with fungi was found to be the obvious source. T. beigelii infections are becoming increasingly significant in immunocompromised human patients. The need for suitable and reproducible animal models is therefore also increasing. Observations described in this paper may help in the further development of such models.
Zusammenfassung. In einem Versuchsansatz, in dem am Rattenmodell der Pneumocystis carinii -Pneumonie neue Medikamente getestet werden sollten, traten als unerwartete Komplikationen fulminant verlaufende Systemmykosen auf. Bei 56 von 59 untersuchten Ratten, die durch Kortisonbehandlung und mittels einer proteinarmen Diät immunsupprimiert wurden und denen transtracheal ein Lungenhomogenat von einer Pneumocystosis-erkrankten Ratte inokuliert worden war, bildeten sich sekundär invasive Mykosen aus. Überwiegend konnte Trichosporon beigelii als verursachender Keim identifiziert werden. Wie die Überprüfung möglicher Infektionsquellen ergab, waren die Pilze offensichtlich durch kontaminiertes Inokulum übertragen worden. T. beigelii -Infektionen gewinnen bei Patienten mit Abwehrschwächen zunehmend an Bedeutung und folglich auch der Bedarf an geeigneten und reproduzierbaren Tiermodellen, für deren Entwicklung die hier beschriebenen Beobachtungen eine weiterführende Chance bieten.     

Trichosporon beigelii als Erreger einer Paronychie:Paronychia Caused by Trichosporon beigelii

Zusammenfassung: Es wird über eine chronische Paronychie der Fingernägel berichtet. Als Erreger wurde Trichosporon beigelii Küchenmeister et Rabenhorst Vuillemin, 1902 isoliert Temperaturmaximum 37°C. Im Nativpräparat wurden massenhaft Sporen gefunden. Die Mikromorphologie wird besprochen; die Art ist leichtzu bestimmen, wenn es in der Altkultur zu Chlamydosporenbildung kommt. Therapeutisch wird die Anwendung von Ketoconazol 200 mg/die und Ciclopiroxolamin-Creme empfohlen.
Summary: A case of a chronic paronychia of fingernails caused by Trichosporon beigelii Küchenmeister et Rabenhorst Vuillemin, 1902 maximum of temperature 37°C is reported. In the potassium hydroxide KOH preparation spores could be found in large quantities. The micro-morphology is discussed; the species can easily be determined if chlamydospores develop in older cultures. Therapy with ketoconazole 200 mgldaily and ciclopiroxolamine cream is recommended.     

Case reports. Isolation of two Trichosporon cutaneum strains from urine

Two strains of Trichopsoron cutaneum were isolated from the urine of two male patients. Antifungal susceptibility and cross-reactivity with Cryptococcus antigen latex agglutination text as well as the patients' situation are reported.     

On the Incidence of Yeast Species from Human Sources in Finland

Summary: Yeasts were, during a 17-year period, 1960–1976, cultivated from 11,700 samples of human skin. In the present paper only the yeasts from 5,160 samples, from different regions of the body, except the feet and nails, are considered, with the purpose of giving a review of the different species and their frequency in Finland, as well as their power or tendency to simultaneous occurrence. (The feet and nails, comprising some 6,300 yeast isolates will be presented later.) Most samples originated from skin lesions which were thought to be caused by dermatophytes or yeasts, or from eczematous conditions where a secondary invasion of Candida was considered likely. This explains the high frequency of certain yeasts, especially C. albicans. It is to regret that no samples from healthy skin served as controls. The number of different species is 76, but only the following occurred more frequently in human skin lesions (number of strains in brackets): Candida albicans (1,975), C. guilliermondii (193), C. krusei (48), C. parapsilosis (800), C. tropicalis (28), C. zeylanoides (19), Cryptococcus albidus (93), Cr. neoformans et uniguttulatus (35), Han-senula anomala (28), Pityrosporum orbiculare (370), P. ovale (883), Rhodotorula rubra (115), Saccharomyces cerevisiae (91), Torulosis Candida (216), T. glabrata (93), and Trichosporon cutaneum (81). The major part, 56 yeast species, were seen only occasionally. Many of these species had, however, never before been found in Finland. Some 150 different combinations of simultaneously occurring yeast species were encountered. Zusammenfassung: Während einer 17jährigen Periode von 1960 bis 1976 wurden Hefen aus 11 700 Proben von menschlicher Haut gezüchtet. In der vorliegenden Arbeit werden nur Hefen berücksichtigt, die von 5160 Proben aus verschiedenen Körperregionen, mit Ausnahme der Füße und Nägel, gewonnen wurden. Dies geschieht mit der Absicht, einen Überblick über die verschiedenen Arten und die Häufigkeit ihres Auftretens in Finnland zu geben sowie ihr Vermögen bzw. ihre Tendenz zum simultanen Auftreten aufzuzeigen. (Proben von den Füßen und Nägeln, die etwa 6300 Hefeisolate beinhalten, werden später publiziert.) Die meisten Proben stammten von Hautveränderungen, bei denen eine Dermatophytose oder eine Hefemykose vermutet wurde, oder von ekzematösen Veränderungen, bei denen eine sekundäre Hefebesiedlung für wahrscheinlich gehalten wurde. Dieses erklärt das häufige Vorkommen bestimmter Hefen, insbesondere von Candida albicans. Bedauerlicherweise liegen keine Proben von gesunder Haut als Kontrolle vor. Die Anzahl der versdiiedenen isolierten Arten ist 76, aber nur die folgenden kamen häufiger in menschlichen Hautveränderungen vor (Anzahl der isolierten Stämme): Candida albicans (1975), Candida guilliermondii (193), Candida krusei (48), Candida parapsilosis (800), Candida tropicalis (28), Candida zeylanoides (19), Cryptococcus albidus (93), Cryptococcus neoformans et uniguttulatus (35), Hansenula anomala (28), Pityrosporum orbiculare (370), P. ovale (883), Rhodotorula rubra (115), Saccharomyces cerevisiae (91), Torulopsis Candida (216), T. glabrata (93) und Trichosporon cutaneum (81). Der größere Teil, 56 Hefearten, wurde nur gelegentlich beobachtet. Viele dieser Arten waren jedoch vorher noch niemals in Finnland gefunden worden. Etwa 150 verschiedene Kombinationen von gleichzeitig vorkommenden Hefearten wurden angetroffen.     

Trichosporon beigelii Infection in an Immunocompromised Host Trichosporon beigelii-Infektion bei einem abwehrgeschwächten Wirt

Summary: A case of Trichosporon beigelii infection in a patient with non-Hodgkins lymphoma that illustrates some of the associated diagnostic and chemotherapeutic problems, is described. Despite prolonged isolation of the yeast from blood cultures, the patient recovered from the infection after treatment with amphotericin B and flucytosine. Presenting features, diagnosis and monitoring of antifungal therapy in renal failure are discussed.
Zusammenfassung: An einer Trichosporon beigelii- Infektion bei einem Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom werden einige diagnostische und therapeutische Proble-me aufgezeigt. Trotz wiederholter Isolie-rung der Hefe aus Blutkulturen erholte sich der Patient unter einer Therapie mit Amphotericin B und Flucytosin. Symptomatik, Diagnose und das Vorgehen bei der antimy-kotischen Therapie unter Nierenversagen werden diskutiert.     

White piedra and Trichosporon species in equatorial Africa. II. Clinical and mycological associations: an analysis of 449 superficial inguinal specimens

Summary. Eighty-one of 449 Gabonese female patients examined were found to be positive for genitopubic white piedra. The association with trichobacteriosis is frequent (53 cases), and mostly seen with inguinal intertrigo. Fifty-two strains belonging to the genus Trichosporon were isolated from genital hairs as well as from inguinal intertrigo lesions. These strains were identified in accordance with previously defined morphological and biochemical criteria. Three species were recognized. T. mucoides (25 strains), T. inkin (20 strains) and T. asahii (seven strains). Their macroscopic and microscopic morphological properties, as well as their ability to reduce tetrazolium, were determined. In addition, the study of the clinical and pathogenic associations in which each of these strains was involved revealed some of their particular properties.
Zusammenfassung. Unter 449 untersuchten gabunesischen Frauen wurden 81 Patientinnen mit weißer Piedra im Genital-Schamhaar-Bereich gefunderi. Bei 52 dieser Patientinnen wurde Trichosporon isoliert; die Infektion ging häufig mit Trichobakteriose und meist mit Intertrigo einher. Die isolierten Trichosporon -Stämme wurden sowohl vom Schamhaar als auch von inguinalen Intertrigo-Läsionen isoliert. Die Isolate wurden nach den kürzlich definierten morphologischen und biochemischen Kriterien identifiziert. Es wurden drei Arten gefunden: T. mucoides (25 Stämme), T. inkin (20 Stämme) und T. asahii (7 Stämme) Ihre makroskopisch- und mikroskopisch-morphologischen Eigenschaften und ihre Tetrazolium-Reduktionsfähigkeit werden dargestellt. Bei jedem der Stämme wird auf klinische und pathogenetische Besonderheiten hingewiesen.     

Pilze als Sepsiserreger – Ergebnisse einer multizentrischen Studie*/Fungemia Pathogens – Analysis of a Multicenter Trial

Zusammenfassung: Im Rahmen einer Multizenter-Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie über Spektrum und Resistenzverhalten von Keimen bei Septikämien wurde auch den Pilzbefunden Aufmerksamkeit geschenkt. Die Arbeitsgruppe setzte sich aus Teilnehmern von 13 deutschen und 2 österreichischen Krankenhäusern zusammen. In der 2-jährigen Studie (von 1983 bis 1985) wurden 171 Pilz-Septikämien beobachtet. Das entsprach einem Anteil von 1,9% aller positiven Blutkulturen. Die Arten verteilten sich wie folgt: Candida albicans 108 Stämme, Candida tropicalis 20, Torulopsis glabrata 17, Candida parapsilosis 15, Candida guilliermondii 3, Trichosporon cutaneum 3, Cryptococcus neoformans 2, Torulopsis Candida 2 und Candida krusei 1 Stamm. Die Häufigkeit von Pilz-Septikämien stieg ab dem 40. Lebensjahr und erreichte einen Gipfel im Lebensalter zwischen 70 und 80 Jahren. Die Mehrzahl der Stämme kam aus dem Bereich der Inneren Medizin einschließlich Tumorkliniken. Summary: A multicenter trial determined spectrum and sensitivity of microbial strains grown from blood cultures. 13 German and 2 Austrian institutes participated in this study. During a 2 year period (from 1983 to 1985) 171 systemic fungal infections (1,9% of all septicemia) were found. The species proved to be 108 strains of Candida albicans, 20 Candida tropicalis, 17 Torulopsis (Candida) glabrata, 15 Candida parapsilosis, 3 Candida guilliermondii, 3 Trichosporon cutaneum (beigelii), 2 Cryptococcus neoformans, 2 Torulopsis Candida (Candida famata) and 1 strain of Candida krusei. The incidence increased with the age of 40 years. Fungemia has its climax in the 8^th decade. The majority of fungal blood cultures were isolated from patients of internal medicine including cancer patients.     

Trichosporon beigelii: Increased Occurrence in Homosexual Men: Trichosporon beigelii: Erhöhtes Vorkommen unter homosexuellen Männern

Summary: Trichosporon beigelii was isolated from rectal cultures in 45 of 290 homosexual men (15.5%), compared to four positive cultures in 161 heterosexual men (2.5%). A sexual transmission in homosexual men may explain the statistically significant difference in the frequencies of isolation of Trichosporon beigelii.
Zusammenfassung: Trichosporon beigelii wurde in Kulturen von Rektalabstrichen bei 45 aus 290 homosexuellen Männern isoliert (15.5%), dies im Vergleich zu vier positiven Kulturen von 161 heterosexuellen Männern (2.5%). Eine sexuelle Übertragung unter homosexuellen Männem könnte den statistisch signifikanten Unterschied in der Häufigkeit des Vorkommens von Trichosporon beigelii erklären.     

Systemic mycosis due to Trichosporon cutaneum: a report of two additional cases

Two additional cases of systemic mycosis due to Trichosporon cutaneum are reported and are compared with the previously published case of Rivera and Cangir. Both patients (a four-year-old male and a 57-year-old female) had acute leukemia for which they were receiving chemotherapy, and both presented with fever that was unresponsive to conventional antibiotics. Both had positive blood cultures for Trichosporon cutaneum. The disease was further documented in the four-year-old male by renal biopsy and by bone marrow culture; he was treated with apparent success with amphotericin B. However, the 57-year-old female died shortly after the begining of similar treatment, and autopsy demonstrated involvement of the left kidney, spleen, bone marrow, and liver. The organism in both these cases, as well as the case of Rivera and Cangir, exhibited both hyphal and yeastlike forms in tissue sections. We believe that the therapeutic success in the case of the four-year-old male was primarily related to his remission from leukemia.     

Systemic infections with Trichosporon beigelii (cutaneum). Report of three new cases

Three new cases of systemic mycosis due to Trichosporon cutaneum are reported and compared with the 23 previous reports. Two patients had acute leukemia and one patient had a lymphoblastic lymphoma. Blood cultures in two patients and cerebrospinal fluid in the third patient were positive for T. cutaneum. Only one patient recovered after antimycotic therapy and concomitant remission of his leukemia. At autopsy, the two other patients showed widespread infection with T. cutaneum. The authors conclude that diagnosis and management of such infection in the immunosuppressed host are difficult and the prognosis is poor.     

Chronic meningitis caused by Trichosporon beigelii in India

Summary. A 36-year-old woman developed fatal meningitis following a myelogram. Trichosporon beigelii could be grown from the cerebro-spinal fluid (CSF) on two occasions. This represents the first culture-proven case of meningitis due to Trichosporon beigelii .
Zusammenfassung. Nach Erhebung eines Myelogramms entwickelte eine 36-Jahre alte Frau eine tödliche Meningitis. Aus dem Liquor konnte zweimal Trichosporon beigelii isoliert werden. Dies stellt die erste kulturell gesicherte Trichosporon beigelii -Meningitis dar.     

Successful treatment of disseminated Trichosporon beigelii (cutaneum) infection with associated splenic involvement

Fungemia caused by Trichosporon beigelii (cutaneum) has been recently recognized as a fatal infection afflicting immunocompromised patients. The authors report the case of a leukemic patient who developed splenic infection from disseminated T. beigelii. Treatment with amphotericin B, 5-fluorocytosine, and splenectomy proved successful. The etiology of disseminated T. beigelii infection, visceral seeding, and combination antifungal therapy also are discussed.     

Wandel des dermatomykologischen Erregerspektrums

Zusammenfassung. In der vorliegenden Arbeit wurde das Erregerspektrum bei 3607 Patienten mit Verdacht auf Dermatomykose im Einzugsgebiet der Berliner Charité untersucht. Die Identifizierung von Dermatophyten und Schimmelpilzen erfolgte konventionell, die der Hefen unter Einbeziehung biochemischer und genetischer Verfahren. Charakteristisch für den gegenwärtigen Erregerwandel sind Veränderungen innerhalb der Dermatophytenflora und die wachsende Bedeutung von opportunistischen Hefen. Ausgehend von einem stabilen 5-Arten-Grundbestand aus Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Candida albicans, C. parapsilosis und Trichosporon cutaneum wird über die zunehmende Verbreitung von Microsporum canis, T. mentagrophytes var. granulosum und T. tonsurans berichtet.
Summary. The spectrum of aetiologic agents isolated from 3607 patients suspicious for dermatomycosis being in the care of the Berlin Charité Clinics was analysed. Identification of dermatophytes and moulds were performed conventionally. For the identification of yeasts biochemical and genetic methods were used. Among the dermatophytes in comparison of present with previous incidence rates changes can be observed. Opportunistic yeasts are recognized in increasing importance. Five fungal species are forming a stable base of aetiologic agents of dermatomycoses, i.e. Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Candida albicans, C. parapsilosis and Trichosporon cutaneum , completed by increasing incidence of Microsporum canis, T. mentagrophytes var. granulosum and T. tonsurans .     

Moniliella suaveolens var. nigra. Moniliella suaveolens var. nigra

Summary:  Moniliella suaveolens (Lindner ex Lindner) von Arx var. nigra (Burn et Staub) de Hoog was isolated for the first time from a hyperkeratose lesion on the hand palms of a patient hospitalized in Gottwaldov, Czechoslovakia. This black yeast-like organism occurred in company with pathogenic yeasts, Candida albicans, C. krusei and Trichosporon cutaneum. In this paper, M. suaveolens var. nigra is described morphologically and physiologically.
Zusammenfassung:  Moniliella suaveolens (Lindner ex Lindner) von Arx var. nigra (Burri et Staub) de Hoog wurde erstmals in der Tschechoslowakei an einer Hyperkeratose beider Handoberflächen eines hospitalisierten Patienten in Gottwaldov gefunden. Dieser schwarze Mikrooorganismus wurde aus einer Mischkultur mit Candida albicans, C. krusei und Trichosporon cutaneum isoliert und morphologisch und physiologisch beschrieben.     

Mykoflora der Onychomykosen

Es werden die Befunde von mykologischen Untersuchungen von Onychomykosen im Verlaufe von 10 Jahren (1955–1964) in Mittelböhmen mitgeteilt. Die am häuflgsten auftretenden haben wir in vier Gruppen unterteilt: Onychomykosen durch 1. Dermatophyten, 2. Scopulariopsis, 3. Candida, 4. Trichosporon.
Aus der Gesamtzahl von 680 Erkrankungen entflelen 65,6% auf Dermatophyten, 18,9% auf Hefen, 6,3% auf Scopulariopsis (meistens S. brevicaulis, vereinzelt S. Candida), der Rest auf gemischte Infektionen (Tabelle 1).
Von 455 Erkrankungen der Zehennagel waren 77,8% durch Dermatophyten hervorgerufen und nur 4,4 % durch Hefen. Von 199 Erkrankungen der Fingernägel waren 52,2% hervorgerufen durch Hefen und durch Dermatophyten 37,7%. Scopulariopsis wurde nur in den Zehennägeln nachgewiesen (Tabelle 2).
Der häufigste Befund betrifft das Trichophyton rubrum (57,5%), weiter Candida parapsilosis (9,7%), Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (8,5%) Scopulariopsis brevicaulis (7,1%), Candida albicans (5,5%), Trichosporon cutaneum (2,7%), Candida tropicalis (2,5%) usw. (Tabelle 3).
Weiter werden einige Pilze angeführt, die am haufigsten als zufällige Befunde auftreten.     

Trichosporosis of the Hairs of the Scalp in Kuwait/Kopfhaar-Trichosporose in Kuwait

Summary: The authors report two cases of trichosporosis of the hairs of the scalp affecting young females and successfully treated with clotrimazole cream and lotion 1%. This is the first report from the Middle East.
Zusammenfassung: Die Autoren berichten über zwei Fälle von Kopfhaar-Trichosporose bei jungen Frauen und erfolgreicher Behandlung mit l%iger Clotrimazol-Creme und -Lotion. Es ist der erste derartige Bericht aus dem Mittleren Osten.     

Experimental Orbital Mycosis/Experimentelle Orbitalmykose

Summary: Spores of both Rhizopus oryzae and Aspergillus flavus when inoculated into the orbit of healthy rabbits failed to survive for more than 60 d. Systemic steroids helped in establishing an infection as evidenced by proliferating fungi in the retro-orbital tissue, which remained subclinical with Rhizopus. However, when the period of steroid administration was increased to 3 weeks, Aspergillus proptosed the eyes. The onset of proptosis, its duration and regression bore a linear relationship to the dosage of steroids. A mass in retro-ocular space developed in diabetic rabbits showing proliferating fungus, areas of necrosis and a granulomatous reaction. Rhizopus was more invasive in acidotic animals. Infection remained clinically unmanifested in both diabetics and acidotics. However, with an increase in the number of spores, Aspergillus produced a clinically manifest orbital infection in diabetics by the second week, proptosis persisting for the entire period of observation. The study, therefore, describes an easy and reproducible technique of producing orbital mycoses. Zusammenfassung: In die Orbita gesunder Kaninchen eingeimpfte Sporen sowohl von Rhizopus oryzae als auch von Aspergillus flavus überlebten nicht länger als 60d. Systemisch verabreichte Steriode begünstigten das Angehen einer Infektion, nachgewiesen durch proliferierende Pilze im retro-orbitalen Gewebe, die im Fall der Rhizopus-Inokulation jedoch subklinisch blieb. Wurde jedoch die Steroidan-wendung auf 3 Wochen verlängert, kam es bei der Aspergillus-Inokulation zur Proptosis des Auges. Der Beginn der Proptosis, ihre Dauer und ihr Rückgang stand in linearer Beziehung zur Steroid-Dosierung. Bei diabetischen Ratten entwickelte sich im retro-okulären Bereich eine Masse, die proliferierende Pilze und nekrotisches Gewebe enthielt sowie eine granulomatöse Reaktion zeigte. Rhizopus war starker invasiv in azidotischen Tieren. Die Infektion verlief sowohl in diabetischen als auch in azidotischen Tieren klinisch nicht-manifest Bei Erhöhung der Sporen-Einsaat produzierte Aspergillus jedoch eine klinisch manifeste Orbitalinfektion an diabetischen Tieren in der zweiten Woche, bei welcher die Proptosis während der gesamten Beobachtungszeit bestehen blieb. Die vorliegende Studie beschreibt eine leichte und reproduzierbare Technik zum Setzen von Orbitalmykosen.