药物代谢酶基因多态性对嘌呤类药物反应的影响

硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)等嘌呤类药物在临床应用已50余年,至今仍然作为免疫抑制药用于器官移植、自身免疫性疾病和慢性炎症性肠病(IBD)的治疗,或作为抗肿瘤药用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)的化疗。该类药物治疗窗窄,严重不良反应如骨髓抑制、肝脏损害和胰腺炎等发生率较高。约1/3患者因不良反应导致治疗无效,约1/5患者中断用药。因此,如何减少不良反应发生,成为该类药物临床应     

硫唑嘌呤治疗大动脉炎致药物热1例报告并文献复习

硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)最早于1961年作为免疫抑制剂应用于肾移植的患者,随后又作为非皮质激素类药物而广泛应用于自身免疫性疾病的治疗.AZA的不良反应以骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道反应多见,引起药物热罕见[1-3].我院收治1例大动脉炎患者,予服用AZA后出现药物热,现结合文献复习,总结报告如下.     

硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展

硫唑嘌呤（AZA）及其代谢产物6-巯基嘌呤（6-MP）,作为临床常用的免疫抑制药,用于治疗自身免疫性疾病、慢性炎症反应性疾病（如多发性硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁硬化症、炎症性肠炎）及移植后免疫抑制.其有效活性成分为代谢产生的6-硫基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP）,其主要作用机制包括：① 通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成,从而达到抑制DNA、RNA的合成,下调B细胞、T细胞功能;② 6-TGTP替代体内的GTP与Rac1（Rac GTP酶）结合,抑制Vav的鸟嘌呤转换活性,阻断Rac 1活性,抑制Rac1下游靶基因（如MEK、 NF-κB, and bcl-xL）表达,激活线粒体途径凋亡,从而引起激活的T细胞的凋亡,减轻炎症反应[1,2].临床上广泛用于器官移植后抗急性排斥反应、炎症性肠病、自身免疫性肝炎等,但服用AZA患者中大约有20%～30%出现不良反应,常见的有造血系统损害、肝脏损害、感染、胰腺炎、胃肠道反应、肿瘤等.目前多数学者认为不良反应的发生与参与AZA体内代谢过程的各种酶的变异性有重要关系,因此对各种酶的基因多态性研究,有利于临床实施个体化给药,减少不良反应.     

克隆病的药物治疗进展

克隆病(CD),又称局部性肠炎,与溃疡性结肠炎同属炎症性肠病。其病因学及发病机理尚未明了,临床治疗颇为棘手。目前,对CD治疗采取综合措施,包括药物、要素饮食或肠外高营养、外科手术、对症及心理性治疗等。药物治疗根据国际性研究已进一步标准化,首选药物是皮质类固醇类、水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸(5-ASA),第二线药物包括灭滴灵以及免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)等。现对药物治疗CD的研究近况作一概述。     

NUDT15基因多态性与巯嘌呤类药物所致白细胞减少的研究进展

硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）和6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）被广泛用于炎症性肠病、急性淋巴细胞白血病的治疗,但以白细胞减少为主的不良反应一直是困扰临床安全用药的难题。研究发现个体间的基因差异与该不良反应密切相关,美国食品药品监督管理局早在2005年就推荐服药前进行巯嘌呤类药物代谢相关的巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）的基因型检测以评估白细胞减少不良反应的发生,但该位点不能很好地预防亚洲人群中该不良反应的频发。新近研究提示NUDT15基因位点与亚洲人群的白细胞减少更密切,本文将综述NUDT15位点与亚洲人群服用AZA/6-MP后出现的白细胞减少之间的相关性研究。     

中国肾移植患者红细胞内嘌呤类药物活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度监测及影响因素分析

目的：研究服用硫唑嘌呤（AZA）中国肾移植患者红细胞（RBC）内活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）分布特征及影响因素，为临床合理应用嘌呤类药物提供依据。方法：以89例中国肾移植患者为研究对象，关联分析年龄、性别、体质量、AZA剂量和TPMT活性对RBC内6-TGNs浓度的影响，并应用SPSS v20.0软件进行多元线性回归分析。结果：89例中国肾移植患者RBC内6-TGNs浓度呈非正态分布（P<0.000 1），6-TGNs浓度中位数为167.60（四分位间距，108.10~300.80） pmol/8×10⁸ RBC，个体间差异约24.3倍。关联分析显示患者年龄、性别、体质量、TPMT活性对6-TGNs浓度均无显著影响（P>0.05）；而AZA剂量与6-TGNs浓度间呈显著正相关性（r_s=0.307 1，P<0.01）。多元线性回归分析显示，RBC内6-TGNs浓度与AZA剂量间呈显著正相关（P<0.001），与TPMT活性呈显著负相关（P<0.05）。结论：AZA剂量和RBC内TPMT活性协同影响嘌呤类药物活性代谢物6-TGNs浓度，进而影响该类药物临床疗效和毒性反应。     

急性白血病的治疗进展

过去,急性白血病多在6个月以内死亡。1948年Farber等介绍了抗叶酸(Folic acidantagonists),这是治疗急性白血病等一个有效的化疗药物;以后,随之有不少药物被发现,如1953年Burchenal发现抗嘌呤药——6巯基嘌呤(6MP);1949年Pearson提出皮质类固醇对急性白血病有效,于     

TPMT基因多态性与儿童ALL的6-MP个体化治疗

6-巯基嘌呤(6-MP)是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)维持治疗阶段的关键化疗药物.巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)作为巯嘌呤类药物在体内代谢过程中的关键酶之一,其基因多态性及酶活性与急性淋巴细胞白血病患儿对6-巯基嘌呤的剂量耐受性有一定的相关性,从而进一步影响急性淋巴细胞白血病患儿服用6-巯基嘌呤后不良反应的发生程度和远期预后.此外,巯嘌呤甲基转移酶基因型也可能与继发恶性肿瘤有关.因此,检测巯嘌呤甲基转移酶活性或基因型,有助于预测巯嘌呤类药物不良反应的严重程度,及时调整给药剂量,制订安全合理的个体化用药方案.     

临床药师参与视神经脊髓炎患者使用硫唑嘌呤致白细胞减少治疗的病例分析

临床药师参与视神经脊髓炎患者使用硫唑嘌呤致白细胞下降的治疗。通过分析患者用药,建议测定硫唑嘌呤活性代谢产物6-巯嘌呤核苷酸(6-TGN)谷浓度,对硫唑嘌呤剂量进行调整,加用升白药利可君片,并对患者进行用药宣教。临床医师采纳,患者白细胞恢复正常,保证了药物治疗的安全性和有效性。     

硫嘌呤甲基转移酶基因多态性的硫唑嘌呤个体化用药临床研究分析

硫唑嘌呤属于硫嘌呤类药物,是一种免疫抑制药。硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase, TPMT)是参与硫唑嘌呤代谢的重要酶,TPMT的基因多态性是导致个体间用药差异的重要因素。TPMT基因遗传多态性导致酶活性存在个体差异,从而使接受硫唑嘌呤治疗的人群表现出不同的疗效和药物不良反应。TPMT的遗传多态性能够影响到TPMT酶的活性,而不同TPMT活性的患者在服用硫唑嘌呤后的药效学不同。越来越多的研究证实,在服用硫唑嘌呤之前进行基因型检测,针对不同TPMT活性的患者进行硫唑嘌呤个体化用药指导,可以有效地提高疗效,降低药物不良反应。本研究综述了基于TPMT基因多态性的硫唑嘌呤个体化用药治疗现状,通过讨论TPMT基因型指导下对不同患者服用硫唑嘌呤后的临床结局的影响,以及精准用药的建议,尤其关注了中国人群中TPMT用药的研究现状,以期为不同人群进行硫唑嘌呤治疗提供用药建议。     

对1例肾移植患者基于药物基因多态性检测及血药浓度监测的个体化药学监护

摘要：免疫抑制药在肾移植术后抗排斥反应中广泛应用,但具有治疗窗窄、不良反应大、药动学及药效学个体差异显著等特点。为提高肾移植术后患者药物治疗效果,降低药品不良反应发生,临床药师运用药物基因多态性检测及血药浓度监测等手段对1例肾移植术后患者的个体化用药监护,阐述了肾移植术后患者使用免疫抑制药出现的用药问题,如药物治疗效果、药品不良反应、药物相互作用等。通过临床药师的药学监护,提高了肾移植术后患者用药的安全性和有效性,协助临床医师更好地为患者实施个体化用药,切实体现临床药师的价值。     

硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的疗效及骨髓抑制相关不良反应分析研究

目的探讨影响硫唑嘌呤(AZA)治疗炎症性肠病(IBD)的疗效和骨髓抑制相关不良反应的因素。方法以2017年11月-2019年6月期间消化内科收治的IBD住院患者为研究对象,收集患者基本临床资料、6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)血药浓度以及各项生化指标,统计分析疾病活动度、患者性别、年龄、6-TGN浓度等因素对于AZA疗效和骨髓抑制相关不良反应的影响。结果　本研究共纳入131例IBD患者,入院时处于缓解期和活动期患者经AZA治疗后,白蛋白(ALB)、D-二聚体差异具有统计学意义(P<0.05),且处于缓解期患者的治疗有效率显著高于活动期患者(P<0.001);男性和女性患者的ALB、红细胞沉降率(ESR)水平的差异具有统计学意义(P<0.05),且女性患者治疗无效率更高(P=0.042);同时低6-TGN浓度组患者治疗无效率也较高。女性患者白细胞减少症发生率比男性患者高(P=0.046);发生白细胞减少的患者年龄显著偏高(P=0.004);随着6-TGN浓度的升高,白细胞水平显著降低(P=0.031),白细胞减少症发生率逐渐增高。Logistics回归分析显示疾病活动度是影响AZA疗效的关键因素,年龄是AZA致白细胞减少症发生的危险因素。结论处于疾病活动期的患者疗效较差,年龄大的患者更易出现以白细胞减少为代表的骨髓抑制相关不良反应,临床需更加关注中老年、病情较重患者的AZA安全用药,及时测定6-TGN血药浓度,避免骨髓抑制相关不良反应的发生并优化IBD治疗效果。     

肾移植患者HGPRT活性及多态性与硫唑嘌呤所致不良反应的相关性研究

目的:本研究旨在探索次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)活性及基因多态性与硫唑嘌呤(AZA)所致不良反应的相关性,为临床合理使用AZA提供理论依据。方法:用本实验室建立的HPLC法测定入选样本的HGPRT活性,直接测序法测定HGPRT IVS6-12C>A的基因型,结合受试者不良反应发生情况,分析HGPRT活性及多态性与AZA所致不良反应的相关性。结果:86例肾移植受者HGPRT活性范围为(44.59~262.16)U,平均为(100.17±33.50)U,健康受试者HGPRT活性范围为(28.43~153.65)U,平均为(99.30±17.21)U,均呈正态分布。两组HGPRT活性均值差异无统计学意义(P>0.05)。304例肾移植患者中发现2例HGPRT IVS6-12C>A突变体,突变频率为2.30%。而健康受试者中未发现突变,分析发现HGPRT活性与基因型之间无明显相关性(P>0.05)。流行性感冒样症状组患者的平均HGPRT活性明显高于肾移植对照组[(147.47±101.24)Uvs(100.46±29.31)U,P<0.05)],而血液毒性组、肝脏毒性组、胃肠道反应组与肾移植对照组比较,活性差异无统计学意义。AZA所致不良反应与HGPRT基因多态性之间没有明显相关性(P>0.05)。结论:在服用AZA之前,测定患者HGPRT活性,筛选出HGPRT高活性者,减少AZA的初始剂量,有利于减少AZA所致流行性感冒样症状不良反应的发生率。     

痛风的药物治疗

目前用于预防和治疗痛风的药物有：秋水仙碱，非甾体抗炎药，皮质类固醇，促尿酸排泄药和黄嘌呤氧化酶抑制剂，这些药物的作用机理不同，疗效及不良反应也有差异，需合理选用，权衡利弊。     

免疫抑制药在炎性肠病治疗中的作用

炎性肠病虽然病因不明,但已知其发病机制中免疫功能紊乱是其最重要的因素,故可认为是一免疫相关性疾病。以硫唑嘌呤(AZA)为代表的免疫抑制药正受到越来越多的关注。AZA在炎性肠病诱导缓解、维持缓解的治疗中有着重要作用。虽然各家报道AZA的疗效不一,且存在一定的毒副作用,但总体上长程治疗的疗效较为满意,其在炎性肠病治疗中的重要地位已获广泛认可。     

肾移植术后免疫抑制药方案调整与患者教育的病例分析

目的探讨临床药师在肾移植术后免疫抑制药方案调整中的作用。方法临床药师参与1例肾移植术后免疫抑制药方案调整的过程,通过血药浓度监测、药物基因组学检测不断调整免疫抑制药他克莫司的给药剂量以及利用药物相互作用,使血药浓度达标。结果与结论临床药师通过参与整个治疗过程,利用治疗药物浓度监测、基因检测等在个体化用药中的作用和优势,提高治疗的疗效,避免药物不良反应的发生。     

2例NUDT15基因型为TT型的患者服用硫唑嘌呤致白细胞减少

2例自身免疫病患者在服用免疫抑制剂硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）后出现了白细胞减少。患者A：诊断为干燥综合征（Sj■gren''s syndrome,SS）的22岁女性,在服用AZA 50 mg·d-1, 于22天后复查血常规示白细胞计数为1.6×109/L,考虑AZA导致的白细胞减少。患者B：诊断为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的26岁女性,在使用AZA 15天后出现明显脱发、牙龈肿痛、口腔溃疡,查血常规示白细胞计数1.5×109/L,考虑AZA导致的白细胞减少。2例予以促进白细胞增加、积极控制原发病及辅以对症处理等治疗后好转。2例与AZA代谢相关的巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT*3）基因型均为活性正常的TT型,而核苷酸焦磷酸酶15（NUDT15 R139C）基因型为完全突变的TT型,导致酶活性减低。由于,TPMT在亚洲人群的突变频率低,因此其预测亚洲人群服用AZA导致的白细胞减少效能有限。新近研究提示,NUDT15的基因多态性与亚洲人群服用AZA后出现的白细胞减少密切相关。因此,建议医师在使用巯嘌呤类药物前检测患者NUDT15基因型来预测白细胞减少的风险,保障患者用药安全。     

骁悉在肾脏疾病中的临床应用

当今对自身免疫性疾病的免疫抑制治疗 ,仍依赖于皮质类固醇 ,有的还加用细胞毒药物或其他类型的免疫抑制剂如 CTX、Aza及 Cs A。但是对于很多肾脏疾病仍然不能得到治愈及控制。随着免疫生物学、基因学、分子生物学的进展 ,使我们认识到对于肾脏损害的疾病需要针对疾病急性和慢性机制 ,以及不同的免疫发病机制 ,选择特异性免疫抑制剂去治疗 ,才会取得进一步的疗效。随着上述认识的出现 ,新一代免疫抑制剂也相继问世了 ,第一代免疫抑制剂激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。第二代免疫抑制剂环孢素、FK5 0 6。第三代免疫抑制剂骁悉、雷帕霉素。…     

微生物来源的免疫抑制剂研究进展

免疫抑制治疗是免疫治疗的重要组成部分。免疫抑制治疗所使用的免疫抑制剂的发展始于1959年Calne和Eukcoki分别报道6-巯基嘌呤使狗移植肾存活时间延长,至今其发展过程可分为四个阶段。第一阶段,从20世纪60年代初开始,其特点是利用全身X线照射和细胞毒药物如环磷酰胺和硫唑嘌呤等,杀伤体内迅速分裂的细胞,达到抑制免疫反应的目的;第二阶段,试图发展一些更有     

硫唑嘌呤、甲氨蝶呤用于治疗炎症性肠病的药物经济学分析和前瞻性遗传药理学试验

目的:在新西兰高加索人种中对使用硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗没有免疫抑制的中到重度炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)患者进行成本-效果分析,并且分析了对AZA新陈代谢能力差的患者进行前瞻性基因型或者表型检测是否具有成本有效性。方法:建立药物经济学模型,在为期1年的时间内对1000例IBD患者进行治疗成本和效果(质量调整生命年,QALYs)之间的比较。从其他的文献资料内获得了AZA以及MTX的有效性和耐受性情况。根据新西兰药物和医疗服务价格估算出药物(2004年价格)以及治疗副作用所需要…