塞来昔布致急性胰腺炎

1例43岁女性患者因肩周炎服用塞来昔布胶囊0．2g,2次／d,共服用2周。末次服药后2h上腹出现持续性钝痛,伴腹胀、恶心、呕吐。实验室检查示血清淀粉酶1822U／L,胰淀粉酶1529U／L,脂肪酶1410U／L,白细胞计数12．7×10^9／L,中性粒细胞0．74,淋巴细胞0．16。腹部超声检查和磁共振胰胆管造影示胰腺弥漫性增大、胰腺周围有液性渗出,诊断为急性胰腺炎。停用塞来昔布,禁食,给予营养支持和抑酶、抑酸、抗感染治疗13d,患者腹痛、腹胀消失,实验室检查示淀粉酶86U／L,胰淀粉酶48U／L,脂肪酶55U／L,白细胞计数7．2×10^9／L,中性粒细胞0．65,淋巴细胞0．32。胰腺CT示胰头、胰体和胰尾位于同一层面,形态及大小基本正常。     

载塞来昔布-聚乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及表征

目的:制备载塞来昔布-聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒,并对其进行表征。方法:采用乳化-溶剂蒸发法制备塞来昔布-PLGA纳米粒,以包封率、粒径为指标,首选Plackett-Burman试验设计筛选出对纳米粒性质影响显著的处方和工艺变量,然后对筛选出的变量(PLGA质量分数、超声功率、超声时间)应用Box-Behnken效应面法进一步优化,并进行验证。采用粒度分析仪测定最优处方工艺所制纳米粒的粒径分布和Zeta电位,采用透射电镜考察其形态,并考察纳米粒的体外释药行为和稳定性(25、5℃)。结果:最优处方工艺为PLGA质量分数30.0%、超声功率180 W、超声时间8 min;所制纳米粒的包封率和粒径分别为(85.7±4.1)%、(226.1±36.1)nm(n=3),粒径分布为(176.2±41.2)nm,多分散系数为0.211±0.021,Zeta电位为(-37.3±1.6)m V;电镜下微乳粒径均一,呈球状或椭圆形,24 h累积释放度为52.4%;纳米粒在5℃条件下放置3个月内稳定。结论:成功制得塞来昔布-PLGA纳米粒。     

塞来昔布栓剂的制备及质量标准研究

目的:制备塞来昔布栓剂并拟定其质量控制标准。方法:以塞来昔布为主药,混合脂肪酸甘油酯为栓剂基质制备直肠栓。依据《中国药典》附录栓剂项下的有关规定,对其重量差异、融变时限、微生物限度进行检查,采用HPLC法测定塞来昔布的含量。结果:制得的栓剂药物与基质混合均匀,栓剂为乳白色光滑的圆锥形;平均粒重为1.499 3 g,3粒均在30 min内融化,微生物限度符合规定;塞来昔布浓度在2.134~213.400 μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系。结论:该栓剂的制备方法简单,质量标准能满足该栓剂的质量控制需要。     

塞来昔布的合成

目的：研究塞来昔布，即4－[5－（4－甲基苯基）－3－（三氟甲基）－1－氢－吡唑－1－基]苯磺酰胺的合成工艺。方法：以对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和对肼基苯磺酰胺为主要原料，经Claisen缩合和环化反应合成环加氢酶－2选择性抑制剂塞来昔布。结果：在缩合反应中，采用乙醚作溶剂，并改变加样顺序，环化反应后粗产物改用乙酸乙酯－正己烷重结晶或柱层析分离，合成总收率达54％（重结晶）与59％（柱层析）。结论：该合成工艺操作简便，反应时间缩短，总收率较文献提高8％（重结晶）与13％（柱层析）。     

与塞来昔布相关的致命的过敏性脉管炎

塞来昔布 (ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)为一种环氧合酶 2 (ＣＯＸ 2 )非甾体类抗炎药 (ＮＳＡＩＤ) ,广泛用于治疗关节炎相关的疼痛。塞来昔布具有所有其他ＮＳＡＩＤ的不良反应 ,包括各种温和的、停药后可改善的皮肤反应 ;但在胃肠道副作用方面 ,ＣＯＸ 2抑制剂较其他非选择性ＮＳＡＩＤ更安全。本文报道了塞来昔布治疗后的首例致命的过敏性脉管炎。一名 5 2岁的患者 ,用塞来昔布 2 0 0ｍｇ·ｄ- 1治疗颈臂神经痛。治疗后第 8天 ,患者的胸和臂出现了斑丘疹和荨麻疹。停止服用塞来昔布 ,并给予泼尼松 4 0 0ｍｇ·ｄ- 1和西替利嗪 (ｃｅｔｉｒｉｚ…     

高效液相色谱法测定塞来昔布胶囊中塞来昔布的含量

目的 　建立测定塞来昔布胶囊中塞来昔布含量的反相高效液相色谱法。 方法 　以美国 Dikma公司 Diamonsil TMC1 8反相柱 ( 2 5 0 mm×4.6mm,5 μm)为色谱柱 ,流动相为甲醇 -超纯水 ( 85∶ 15 ,V/V) ,流速为 0 .8m L· min- 1 ,检测波长 2 5 4nm,柱温 40℃ ,进样量为 5 μL。考察了流动相不同配比对塞来昔布色谱行为的影响。 结果 　塞来昔布与胶囊剂辅料及其杂质可完全分离 ;分析方法的定量测定下限为 2 5μg· m L- 1 ,线性范围 :2 5～ 10 0 0 μg·m L- 1 ,回归方程为 C=1.86× 10 - 2 F+1.84× 10 - 1 ,r=0 .999( n=8) ,平均回收率为 98.2 3 %,RSD=0 .47%。 结论 　该方法灵敏、准确、简单、快速、可用于塞来昔布胶囊的含量测定     

塞来昔布引起急性渗出性多形性红斑

1名56岁男性患者，因风湿性关节炎口服塞来昔布200mg。约2h后双上肢出现散在的多形性红斑，随即红斑遍布全身，伴灼热、瘙痒、渗出，患者表现为发热（T38℃）、胸痛、排尿困难，眼睑和上唇水肿，口腔黏膜和尿道口充血。实验室检查：WBC 10.5×10^9／L，N0，709，L0．201。给予抗过敏和对症治疗3d后，症状缓解，1周后红斑完全消退，但皮肤留下明显色素沉着。     

塞来昔布分散片的制备及其体外溶出度研究

目的：制备塞来昔布分散片并考察其体外溶出度。方法：以微晶纤维素（MCC）为填充剂,采用湿法制粒法制备分散片;以MCC、羧甲基淀粉钠（CMS—Na）的处方用量及羟丙基甲基纤维素（HPMC）的浓度为因素,并采用正交实验设计优化处方;采用《中国药典》溶出度法第二法,以磷酸盐缓冲液为介质进行体外溶出度考察。结果：最佳处方为MCC30％、CMS—Na5％、HPMC3％;所制片剂呈白色、片面光洁,崩解时限20s,含量、分散均匀性均符合2010年版《中国药典》相关要求,30min内溶出度大于90％。结论：该分散片制备方法简单,分散均匀,溶出速度快且完全。     

塞来昔布抗肿瘤作用的研究概况

塞来昔布（celecoxib）是美国searle pharmacia公司于1999年推向市场的非甾体抗炎药,为环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制药,可减轻传统非甾体抗炎药（NSAID）消化道系统的不良反应,又有抗炎镇痛作用,临床主要用于治疗急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎。目前的国内外流行病学、临床和实验研究表明,塞来昔布还具有预防和抑制肿瘤的作用,由于其靶向性强,副作用小,已在多种肿瘤预防和治疗中发挥作用。本文就近年来塞来昔布的抗肿瘤作用的研究进展综述如下。     

塞来昔布有关物质的合成

目的为加强塞来昔布原料药的质量控制,合成了塞来昔布的有关物质。方法以甲基取代的苯乙酮为起始原料,经Claisen缩合,再分别与水合肼和对氨磺酰基苯肼盐酸盐缩合,制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS确证,合成的杂质可以作为塞来昔布原料药质量控制的有关物质对照品。该方法条件温和、原料易得、操作简单。     

多西他赛普朗尼克P123胶束的制备

摘 要 目的： 优化以普朗尼克P123为载体材料的多西他赛胶束处方工艺。方法: 采用薄膜水化法制备多西他赛普朗尼克P123胶束。采用星点设计 效应面法优化胶束处方工艺,以包封率作为评价指标,考察投药量、有机溶剂体积、水化体积、水化温度。采用透射电镜观察胶束形态,并测定胶束的粒径和Zeta电位,以透析法进行胶束体外释放特性考察。结果: 以多元线性回归和二次、三次多项式拟合指标与因素之间的数学关系,结果表明三次多项式拟合度较好,制备出的胶束形态圆整,平均粒径和Zeta电位分别为108.3 nm和 3.99 mV,多分散指数为0.265,平均包封率和载药率分别为（97.91%±0.28％）和（3.72%±0.12％）,多西他赛胶束120 h的累积释放率达95.03%,具有一定的缓释能力。结论:采用薄膜水化法制备的多西他赛胶束工艺简单可行,具有较高的包封率,在体外具有较好的缓释效果。     

紫杉醇pH敏感聚合物胶束的制备与评价

摘 要 目的：合成双嵌段共聚物材料聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚乳酸（PEOz-PLA）,制备紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束,并对其体外性质进行评价。方法: 用¹ HNMR和红外光谱对聚合物结构进行表征,采用透析法制备紫杉醇载药胶束,对冻干胶束的冻干保护剂种类进行筛选,芘荧光探针法测定胶束的临界胶束浓度（CMC）,动态光散射法（DLS）对胶束的粒径分布进行测定,透析法测定载药胶束在不同pH条件下的体外释药行为。结果: 胶束的临界胶束浓度为25.63 mg·ml^-1,以10% 聚乙二醇4000作为冻干保护剂胶束复溶性好,粒径分布窄,胶束载药量为8.12%,包封率为69.33%,冻干胶束平均粒径为183.7 nm;在 pH 7.4释放介质中,胶束释药缓慢,而在pH 5.0条件下,胶束释药速率明显加快,体现出胶束释药行为的pH敏感性。结论: PEOz PLA 聚合物胶束制备工艺简单,其粒径、包封率和载药量可控,具有一定的缓释作用,为其进一步的药理与临床应用提供依据。     

去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的制备及质量评价

摘 要 目的：制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,并考察其理化性质。方法: 采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,以白蛋白纳米粒的平均粒径和药物包封率作为评价指标,首先应用Plackett Burman试验设计法筛选出对白蛋白纳米粒性质影响显著的处方和工艺变量,再通过Box Behnken试验设计法对筛选的变量进一步优化。考察了去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的外观形态、粒径分布和Zeta电位及体外释药行为。结果:通过优化制备的去甲斑蝥素白蛋白纳米粒呈类球形分布,平均粒径为（105.2±30.1）nm,PdI为0.127,Zeta电位为（-24.7±1.9）mV,在0.5%吐温80磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中24 h的累积释放度为81.4%。结论:采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,工艺简便可行,重复性好,有望工业化生产。     

塞来昔布乳膏的制备及质量控制

目的制备塞来昔布乳膏并建立其质量控制方法。方法以油酸为透皮吸收促进剂,用二甲亚砜作溶剂,制备水包油型乳膏;用高效液相色谱法测定主药含量。结果制得的乳膏均匀细腻,易涂布;建立的色谱方法能排除辅料对塞来昔布的干扰,塞来昔布质量浓度在2.054～205.4μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(Y=0.492 X-0.100 5,r=0.999 99),平均回收率为99.34%,RSD=0.37%(n=9)。结论塞来昔布乳膏制备方法简单,制得的乳膏符合要求;质量控制方法可靠。     

Polymeric ethosomal gel loaded with nimodipine: Optimisation,pharmacokinetic and histopathological analysis

This study was performed with the main objective of formulating and evaluating the potential of ethosomesl gel (Etho gel) to deliver nimodipine (NiM) for cardiovascular disease, a potent water insoluble anti-hypertensive drug via skin to reach the deeper layers of skin. The Box-Behnken design (BBD) was used to optimize the NiM-Eth to determine the impact of the independent and depended variables. The effectiveness of drug entrapment, vesicle size, and cumulative drug release were assessed for the NiM loaded ethosomes and NiM-Eth gel using carbopol 934 as a gelling agent. Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), Differential scanning calorimetry (DSC), Power X-ray diffraction (PXRD), and scanning electron microscopy (SEM) analysis were performed and analysed their physicochemical characters. Rat abdomen skin was used to investigate drug permeability and deposition. As compared to marketed products, NiM-Eth gel produced an improved drug permeability in ex vivo experiments. The mean AUC₀ to AUC_0-∞ of NiM-Eth gel when compared to oral formulation (Nymalize oral preparation) was found to be increased from 4.1 to 5.9 folds which was found to be resulted from first pass effect. Histophatlogical findings revealed that the maximum amount of NiM penetrated the stratum corneum of the skin and create drug depots in the deep layer. In summary, it can be said that NiM might be successfully prepared in NiM-Eth gel for transdermal drug delivery.     

Diethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether and the metabolite, 2-methoxyacetic acid affect in vitro chondrogenesis

Diethylene glycol monomethyl ether (DEGME), ethylene glycol monomethyl ether (EGME) and their common metabolite, methoxyacetic acid (MAA) have been associated with adverse reproductive effects. The objective of this research is to investigate the effects of DEGME, EGME and MAA on in vitro chondrogenesis and the mechanisms by which these effects occur. Micromass cultures were exposed to DEGME, EGME or MAA for 5 days and proteoglycan abundance and cell proliferation determined. Longer-term 9- and 14-day cultures were exposed to MAA and apoptosis analyzed. All three chemicals decreased proteoglycan abundance and cell proliferation at the highest dose tested (100 μL/mL). However, only MAA showed a dose-dependent effect for both parameters at 0.01, 10, and 100 μL/mL. Furthermore, micromass cultures show an increase in apoptotic cells which when treated with MAA suggest that cell death could result from induced apoptosis. These results suggest that effects of DEGME and EGME are the result of generalized toxicity, but their metabolite MAA induces mitochondrial-mediated apoptosis during in vitro chondrogenesis.     

Hydrolysis kinetics of propylene glycol monomethyl ether acetate in rats in vivo and in rat and human tissues in vitro.

The kinetic equivalency of propylene glycol monomethyl ether (PGME), derived from propylene glycol monomethyl ether acetate (PGMEA), as well as the parent compound (PGME) following intravenous administration to Fischer 344 rats was evaluated. In addition, in vitro hydrolysis rates of PGMEA in blood and liver tissue from rats and humans were determined. The blood kinetics were determined following iv administration to rats of PGME and PGMEA of low [10 and 14.7 mg/kg body weight (bw)] or high (100 and 147 mg/kg) equimolar dosages of PGME and PGMEA, respectively. The blood time courses of PGME elimination for both dosages of both compounds were identical. Half-lives of PGMEA elimination following iv administration of 14.7 or 147 mg PGMEA/kg bw were calculated to be 1.6 and 2.3 min, respectively. Rat and human in vitro hydrolysis rates of PGMEA were determined by incubation of 5 or 50 microg PGMEA/ml in whole blood or liver homogenate. The rate of loss of PGMEA was more rapid in rat blood than in human blood, with hydrolysis half-lives of 36 and 34 min in human blood and 16 and 15 min in rat blood for the 5 and 50 microg/ml concentrations of PGMEA, respectively. In contrast the rate of loss of PGMEA in human and rat liver homogenate incubations was similar, 27-30 min and 34 min, respectively. These data demonstrate the rapid hydrolysis of PGMEA in vivo to its parent glycol ether, PGME and that, once hydrolyzed, the kinetics for PGME derived from PGMEA are identical to that for PGME. This study supports the use of the toxicological database on PGME as a surrogate for PGMEA.     

缬沙坦片的辊压干法制粒工艺研究

摘 要 目的：制备缬沙坦片并优化辊压干法制粒工艺参数。方法: 采用辊压干法制粒工艺制备缬沙坦片。以颗粒粒径大小（D50, Y1/μm）、片剂硬度（Y2/N）、30 min药物溶出度（Y3/%）为评价指标,首先利用Plackett Burman实验设计筛选出对缬沙坦片质量性质影响显著的关键性工艺变量,最终利用Box Behnken效应面法优化辊压干法制粒工艺参数。结果:Plackett Burman实验设计筛选结果显示：辊压压力和筛网孔径对颗粒大小影响较显著（P<0.05）;辊压压力、辊压辊隙和筛网孔径对片剂的硬度影响较显著（P<0.05）;经Box Behnken效应面法优化得到辊压干法制粒的最佳工艺参数为：辊压压力为30 bar、辊压辊隙为3.0 mm、筛网孔径为2.0 mm,制备的缬沙坦片可压性良好,药物溶出度高,与市售参比制剂相比体外溶出相似。结论:通过Plackett Burman联用Box Behnken效应面法优化缬沙坦片的辊压干法制粒工艺,可以提高产品质量的可控性。     

Box-Behnken试验设计优选淫羊藿饮片中淫羊藿苷及总黄酮提取工艺

摘 要 目的： 建立淫羊藿饮片醇提生产工艺。方法: 采用Box Behnken试验设计结合效应面法对各工艺参数进行优选,HPLC色谱法和紫外可见分光光度法联合定量评价。结果: 淫羊藿生产最佳提取工艺为：加入15倍量70%乙醇,提取150 min。结论: Box Behnken试验设计适合对因素的水平范围进行合理筛选,该工艺稳定,可行性强。     

塞来昔布纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究

摘 要 目的： 制备塞来昔布纳米混悬剂（CXB NSs）,并考察大鼠灌胃给药后体内药动学特征。方法: 采用反溶剂沉淀 高压均质法制备CXB-NSs,并考察其粒度分布,多聚分散系数和Zeta电位。将12只Wistar大鼠随机分为CXB NSs组和CXB混悬液组,灌胃给药剂量均为100 mg·kg^-1,采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中的CXB浓度,用3P97软件计算相应的药动学参数。结果: CXB NSs平均粒径为(442.5±61.9) nm,多聚分散系数为0.312±0.057,Zeta电位为(-31.6±3.9) mV。CXB NSs和CXB混悬液在大鼠体内的AUC(0-t)分别为(5.13±0.77)和(13.51±3.18) mg·L^-1·h;t1/2分别为(12.31±1.91)和(12.73±1.83) h;Tmax 分别为(2.48±0.37)和(1.41±0.27) h;Cmax分别为(0.94±0.31)和(2.38±0.25) mg·L^-1。结论:CXB NSs能显著提高药物在大鼠体内的生物利用度。