抗体偶联药物在实体瘤治疗中的研究进展

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）是新型的分子靶向药物,由大分子单克隆抗体与小分子细胞毒药物偶联而成,通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面表达分子的特异性结合,将细胞毒药物定向运输至肿瘤细胞中,既提高了化疗的安全性,又保证了治疗的精确性,成为多种实体瘤和淋巴瘤的研究热点。ADC研究的热门靶点包括CD30、人表皮生长因子受体2、肿瘤相关钙信号转导蛋白2等,目前在血液肿瘤,如淋巴瘤,及实体瘤,如乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等肿瘤中有相对成熟的研究证据,在肺癌中也显示出初步疗效,是肿瘤精准治疗时代最具潜力的治疗策略之一。综述旨在汇总截至2022年11月ADC在实体瘤治疗中的研究进展,并展望ADC的发展前景。     

肿瘤抗体药物偶联物的研发进展和挑战

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）是通过连接子将抗体和小分子载荷药物进行连接,利用抗体作为载体将小分子载荷毒素靶向运输至目标细胞的新型药物。随着国内首款ADC药物维迪西妥单抗的上市,ADC药物的临床应用日益广泛。截至2022年2月,临床试验网站www.ClinicalTrial.gov显示有1 685项注册临床试验正在开展。目前,全球共批准14款ADC药物上市,其中美国获批12款,日本和中国各1款。随着对ADC药物作用机制的理解加深和新药研发技术的不断突破,促使构成此类药物的抗体、载荷毒素、连接子及偶联技术均有飞速的发展。但是,ADC药物还存在诸多问题和挑战,如发展新型载荷毒素、降低异质性、保证均一性和稳定性等。为了更好地理解ADC药物的性质,本文就该类药物的技术进展进行综述。      

抗体药物偶联物在乳腺癌中的治疗现状及进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,发病率位居全球第一.随着靶向药物的出现及乳腺癌系统治疗的完善,早期乳腺癌患者的预后得到极大改善,但是对于多线治疗后和初诊远处转移等难治性乳腺癌患者,单纯的抗体或细胞毒性药物并不能满足治疗需求.抗体药物偶联物(ADCs)是一种通过连接子将细胞毒性药物与单克隆抗体相连接的免疫偶联物,利用靶向肿...     

抗体药物偶联物DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一种由抗体、细胞毒药物和偶联链组成的新型抗肿瘤制剂,具有良好的靶向性及抗癌活性。对于既往经过多线治疗失败的人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）阳性晚期乳腺癌,新一代ADCs制剂DS-8201a在疾病控制率、改善生存等方面具有良好的治疗效果,并对HER-2低表达的晚期乳腺癌患者亦带来生存获益,而药物相关的血液学毒性、间质性肺疾病等安全性问题也引起了广泛关注。本文将就DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展进行综述。      

抗体-细胞毒偶联药物在实体瘤治疗中的耐药机制

新一代的由抗体及细胞毒性成分连接而成的抗体-细胞毒偶联药物在抗肿瘤治疗领域实现新突破,因其具备特异性地结合到抗原表面及内化于肿瘤细胞内产生强大杀伤作用的特点得到广泛关注。目前,针对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者的Trastuzumab emtansine和Trastuzumab deruxtecan已初显成效。随后,针对各种不同靶向基因的偶联药物也在不断探索中。但由于肿瘤抗原水平的表达、药物内吞迁移的抑制、溶酶体功能障碍、药物外排泵以及靶点突变等引发了相关的耐药。全文对抗体-细胞毒偶联药物的耐药机制进行综述。     

靶向EGFR的抗体药物偶联物治疗肿瘤的研究进展

靶向EGFR的抗体药物偶联物（EGFR-ADC）是由结合EGFR的单克隆抗体和细胞毒素偶联形成的兼具靶向性和高细胞毒性的新型肿瘤靶向药物。EGFR-ADC 能够靶向结合肿瘤细胞表面EGFR 受体,经细胞内化后依靠连接子裂解或抗体降解释放微管抑制剂、DNA 损伤剂等偶联的细胞毒素,从而发挥肿瘤杀伤作用,目前已有多个EGFR-ADC 已进入临床试验,部分在肿瘤的临床治疗中取得了显著疗效并批准上市。但是ADC 药物潜在的耐药性、不良反应以及复杂的内吞机制尚未完全阐明,总体上依然面临不良反应和疗效不足的问题,因此围绕ADC药物三大组分抗体（靶向、内化）、有效载荷（毒性效应）、连接子（载荷释放）的研发相继开展,而如何通过综合的优化设计以实现ADC药物的准确递送、高效内化、有效杀伤是当前的重要问题。因此,本文立足EGFR-ADC 药物的研发现状,针对其关键组分的结构设计、应用特点、作用机制进行综述分析,回顾总结代表性EGFR-ADC 的研究进展并对其耐药性和不良反应挑战以及相应对策进行了展望,以期为促进EGFR-ADC的开发和应用提供新思路。     

抗体偶联药物在乳腺癌治疗中的研究进展

抗体偶联药物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂,以单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标细胞中。ADC与抗原阳性肿瘤细胞结合,通过特异性抗体介导途径进入肿瘤细胞内,在溶酶体和蛋白水解酶的作用下,ADC发生裂解,释放出细胞毒药物破坏微管蛋白等结构诱导细胞凋亡。另外,ADC还可以发挥“旁观者效应”,进入邻近肿瘤细胞或破坏肿瘤微环境介导肿瘤细胞死亡。当肿瘤细胞表面特异性抗原是激酶受体或是参与肿瘤细胞生长、分化和增殖等信号转导的分子时,ADC中的抗体部分与之结合后,便可阻滞抗原受体下游信号转导通路,抑制肿瘤细胞增殖;同时,ADC也可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒作用诱导细胞死亡。相对于传统的细胞毒药物,ADC使得其负载的细胞毒药物具有了选择性分布的特点,在细胞内高效释放毒性成分的同时降低了对非靶点细胞的杀伤作用,有效提高了治疗的获益风险比。在乳腺癌领域,曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）是第一个获批上市的靶向人表皮生长因子受体2 (HER-2)的ADC,用于HER-2阳性乳腺癌的临床治疗。目前,全球范围内除T-DM1...     

抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展

抗体偶联药物是一种很有潜力的新型肿瘤靶向药物,具有抗体药物选择性强和化疗药物活性高的优势。近年来,在乳腺癌领域,通过选择不同的肿瘤细胞表面靶点和小分子细胞毒性物质,再加上连接方式的进步,对复发/转移性实体肿瘤有较好治疗效果的新型抗体偶联药物不断研发上市,代表着个体化精准治疗的快速发展。目前,在全球范围内已有3种抗体偶联药物获批治疗乳腺癌,除曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和曲妥珠单抗-依沙替康衍生物（DS-8201a）用于治疗HER-2阳性乳腺癌外,三阴性乳腺癌也可以从Sacituzumab govitecan获益。同时,一些抗体偶联药物与内分泌治疗、免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究也正在开展。本文就近年来应用于乳腺癌治疗的抗体偶联药物的研究进展作一综述。     

抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)

抗体药物偶联物(ADC)是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂,以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC药物的分子特征和机制特点,并在ADC药物临床应用过程中根据适应证合理用药,选择合适的剂量和疗程,有效管理不良反应,对临床医师而言十分重要,甚至可能影响患者的生存转归。因此,共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述,从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。     

胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略

胃癌是一种发病率高且预后较差的消化道恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2(HER2)与胃癌的发生和发展密切相关,也作为重要的治疗靶点而被各大临床指南推荐。近年来,新一代抗体偶联药物(ADC)通过特定的连接子将靶向HER2的特异性抗体和高杀伤性的细胞毒药物偶联起来,通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤细胞并将其杀死,该独特作用机制已在多种实体肿瘤中展示出优异的临床疗效。其中,德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已获得批准,并应用于HER2阳性的晚期胃癌患者的临床治疗。为帮助临床医生更好的认识和应用ADC药物,本文对当前胃癌领域ADC药物的常见不良反应谱进行梳理,并探讨其发生机制与临床管理策略,旨在惠及更多胃癌患者。     

甲羟孕酮应用于肺癌化疗的不良反应和生活质量评价

目的观察甲羟孕酮应用于肺癌化疗的不良反应,并评价患者的生活质量。方法选取2012年1月至2013年6月间收治的68例肺癌患者,分为试验组和对照组,每组34例。试验组患者在联合化疗基础上给予甲羟孕酮治疗,对照组患者只给予联合化疗治疗,比较两组患者的不良反应和生活质量。结果两组患者的不良反应和生活质量比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论甲羟孕酮能有效降低肺癌患者化疗后出现的腹泻、肝肾功能损害等不良反应,显著提高患者的进食量,增加患者的体重,值得临床进一步推广。     

派姆单抗与纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤疗效及安全性初步研究

目的 初步比较派姆单抗与纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤的疗效和安全性。方法 回顾分析2017-2018年间在我院接受派姆单抗和纳武单抗治疗的50例晚期恶性肿瘤患者资料,其中派姆单抗组26例,纳武单抗组24例。χ²检验两组不良反应差异,Kaplan-Meier生存分析。结果 中位无进展生存期派姆单抗组213d,纳武单抗组146d(P>0.05)。纳武单抗转氨酶增高(63%︰23%,P<0.05)、甲状腺功能减退(12%︰0%,P<0.05),但派姆单抗口腔黏膜炎较高(0%︰15%,P<0.05)。中位总生存期派姆单抗组579d,纳武单抗组238d(P>0.05)。结论 派姆单抗组和纳武单抗组初步显示疗效差异不明显,但不良反应略有差异。     

246例鼻咽癌患者治疗疗效及晚期反应分析

目的探讨鼻咽癌患者治疗疗效、晚期反应及其影响因素.方法以246例在苏州大学附属第一医院肿瘤放疗科经病理确诊且随访资料完整的鼻咽癌患者为样本进行回顾性分析,采用Kaplan-Meier法计算生存率,log rank法进行生存率组间比较,COX回归分析鼻咽癌患者预后的影响因素,采用Logistic回归分析法分析患者远期不良反应的影响因素.结果随访率为94.6％,1、3、5年生存率分别为97.97％ 、81.82％、67.85％;无进展生存率分别为83.33％、70.00％、39.29％.单因素分析结果显示影响鼻咽癌治疗生存率的预后因素包括年龄(x2=6.604,P=0.010)、T分期(x2=3.670,P=0.050)、N分期(x2=19.658,P=0.001)、临床分期(x2=4.626,P=0.031).COX多因素回归分析结果显示影响鼻咽癌远期疗效的独立预后因子为年龄和临床分期.Logistic回归分析结果显示,年龄、康复时间是影响鼻咽癌患者晚期反应的因子.结论年龄小、临床分期早是鼻咽癌综合治疗后获得长期生存的主要因素.年龄小、康复时间长的患者晚期反应发生率较小.     

Combined inhibition of PARP and ATR synergistically potentiates the antitumor activity of HER2-targeting antibody-drug conjugate in HER2-positive cancers

The therapeutic management of various HER2-positive malignancies involves the use of HER2-targeted antibody-drug conjugates (ADCs). The primary mechanism of action of ADCs is the release of cytotoxic chemicals, which leads to single- or double-strand DNA breaks and cell death. Since both endogenous and exogenous sources of DNA damage are unavoidable, cells have evolved DNA damage-repair mechanisms. Therefore, combining inhibitors of DNA damage repair and HER2-targeted ADCs may be a practical strategy for treating HER2-positive cancers. Effects of the HER2-targeted ADC, DS-8201, in combination with PARPi (AZD2281), a DNA damage repair inhibitor that targets poly(ADP-ribose) polymerase, and ATRi (BAY1895344), which inhibits the serine/threonine kinase ATR, were determined by assessing cell-growth inhibition, apoptosis and cell-cycle arrest, as well as using in vivo pharmacodynamic studies. Combined use of AZD2281 and BAY1895344 synergistically potentiated the inhibitory effects of DS-8201 on the growth of HER2-positive cancer cells, inducing DNA damage and apoptosis, but had no effect on HER2-negative MDA-MB-231 breast cancer cells. Our data demonstrate that DS-8201 and DNA damage repair inhibitors together have synergistic anticancer effects in NCI-N87 xenograft models, effects that may reflect upregulation of γ-H2AX protein in tumor tissues. Collectively, our results indicate that the combination of DS-8201, BAY1895344, and AZD2281 exerts significant synergistic antitumor activity, suggesting that DNA damage-repair inhibitors in combination with HER2-targeted ADCs is a potential approach for treating HER2-positive malignancies, offering a promising strategy for future clinical applications.     

厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察

目的:评价厄罗替尼一线治疗中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)老年患者的疗效和安全性.方法:2007年5月-2008年12月首次确诊的35例70～81岁中晚期NSCLC老年患者,其中鳞状细胞癌18例、腺癌13例、细支气管肺泡癌4例;吸烟者19例,不吸烟者16例.所有患者均接受厄罗替尼150 mg/d口服治疗,直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应.对所有患者均进行随访,观察近期疗效和不良反应,并计算生存情况.结果:35例患者中,1例获得完全缓解,16例获得部分缓解,10例疾病稳定,8例疾病进展;总有效率为48.6％ (17/35),疾病控制率为77.1％ (27/35).中位至疾病进展时间为6.4个月,中位总生存期为12.7个月,1年生存率为48.6％ (17/35).性别、病理类型和吸烟史与疾病控制率相关(P＜0.05).不良反应主要为皮疹和腹泻,只有1例患者因较为严重的皮疹和腹泻而减少厄罗替尼剂量.结论:厄罗替尼一线治疗中晚期NSCLC老年患者可取得较好的疾病控制率和临床获益,不良反应可以耐受.     

Efficacy and Safety of Inotuzumab Ozogamicin (CMC-544) for the Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia and Non-Hodgkin Lymphoma: A Systematic Review and Meta-Analysis

IntroductionThe purpose of this systematic review and meta-analysis was to evaluate the efficacy and safety of inotuzumab ozogamicin (INO) in patients with relapsed/refractory acute lymphocytic leukemia (ALL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL).Materials and MethodsDatabases (PubMed, EMBASE, and Cochrane databases) were searched through April 4, 2020. Outcome measures of efficacy covered complete remission (CR) rates and minimal residual disease response rates. Safety was evaluated by hepatic venous obstructive disease/sinus obstructive syndrome and grade ≥ 3 hematologic adverse events. We also evaluated the quality of enrolled studies by the Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale.ResultsA total of 12 studies involving 644 patients were included. The summary estimates of the CR and minimal residual disease response rates for patients with ALL were 67% (95% confidence interval [CI], 61%-73%) and 45% (95% CI, 37%-53%) of patients with NHL. The pooled CR rate was 28% (95% CI, 15%-47%). Thrombocytopenia and neutropenia were the most common adverse events. In patients receiving INO, venous obstructive disease/sinus obstructive syndrome, grade ≥ 3 thrombocytopenic events, grade ≥ 3 neutropenic events of the pooled estimated incidence were 8% (95% CI, 5%-14%), 29% (95% CI, 20%-39%), and 48% (95% CI, 38%-57%).ConclusionsAccording to our study, INO was effective in the treatment of relapsed/refractory ALL and NHL with limited adverse effects. High-quality randomized controlled trials and extensive follow-up are pending to confirm and update the results of this analysis in the future.     

图文式临床护理路径对宫颈癌化疗患者治疗依从性和睡眠质量的影响

目的 探讨图文式临床护理路径对宫颈癌化疗患者治疗依从性、睡眠质量及不良反应的影响.方法 选取2018年1月至2018年12月间辽宁省营口市中心医院收治的68例行化疗的宫颈癌患者为研究对象.采用随机数表法分为研究组和对照组,每组34例.研究组患者行图文式临床护理路径护理,对照组患者行常规护理.记录并比较两组患者护理前后的...     

抗肿瘤药物的不良反应及临床防治措施

目的 统计抗肿瘤药物的不良反应及其防治措施.方法 回顾性分析146例患者的年龄、性别、病理分期、治疗方案、用药方式等详细资料,对患者用药种类和用药产生的副反应进行统计分析,在具有明显疗效的患者的用药方式基础上,进行统计分析得出防治措施.结果 在药品类别和不良反应类型中,在以消化系统中不良反应最多,如呕吐等,结合患者用药疗效我们也给出具体的用药防治措施.结论 临床运用抗肿瘤药物应及时且应注意搭配使用,这样效果显著且不良反应少.     

乳腺癌术后应用ACT序贯方案/TAC联合方案辅助化疗的临床观察#br#

目的探讨阿霉素+环磷酰胺+多西他赛（ACT）序贯方案与多西他赛+阿霉素+环磷酰胺（TAC）用于乳腺癌术后辅助化疗的不良反应及远期疗效。 方法收集2012年2月至2013年9月130例乳腺癌术后患者,随机分为观察组和对照组,各65例。对照组采用TAC方案化疗：环磷酰胺500 mg／m2静滴,d1;阿霉素50 mg／m2静滴,d1;多西他赛100 mg／m2静滴,d1。21天为1个周期,共化疗6个周期。观察组采用ACT序贯方案化疗：环磷酰胺500 mg／m2静滴,d1;阿霉素50 mg／m2,静滴,d1。21天为1个周期,共化疗4个周期。4周后给予多西他赛100 mg／m2静滴,d1。21天为1个周期,共化疗4次。记录不良反应和淋巴结转移情况,并随访两组的无病生存时间（DFS）。分别检测两组治疗后血清促血管生成素2（ANG2）、血管内皮生长因子（VEGF）和nm23 H1的表达情况。 结果治疗后观察组ANG2、VEGF水平分别为（341±39）ng／L和（518±43）ng／L,低于对照组的（581±36）ng／L和（817±44）ng／L,而nm23 H1蛋白水平［（669±42）ng／ml］高于对照组［（533±33）ng／ml］,差异均有统计学意义（P＜005）。两组不良反应以1～2级为主,观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、肝功能异常的发生率低于对照组,差异有统计学意义（P＜005）。观察组淋巴结转移数目低于对照组,且淋巴结发生转移时间长于对照组（P＜005）。观察组的中位DFS为424个月,优于对照组的346个月（P＜005）。 结论采用ACT序贯化疗方案治疗乳腺癌术后患者,远期疗效优于TAC联合化疗方案,且不良反应更低,能有效抑制乳腺癌发生淋巴转移,值得临床上推广。