SGLT2抑制剂对肾脏作用机制的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SLC5A2,SGLT2)抑制剂是新研制出的抑制肾小管葡萄糖重吸收的靶点治疗药物,对于SGLT2抑制剂的临床试验如EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58研究等均发现SGLT2抑制剂除了能够有效降低血糖外,对肾脏和心脏还有额外的保护作用。尤其是新发表针对卡格列净改善肾脏结局的研究(CREDENCE),进一步证实SGLT2抑制剂可降低蛋白尿进展、减少肾脏终点事件的风险,具有明显的降糖以外的肾脏保护作用。然而,SGLT2抑制剂改善肾脏转归的机制尚不完全清楚。本综述重点介绍近几年应用临床的SGLT2抑制剂(SGLT-2i)在肾脏保护效应的潜在机制,并阐述使用这些药物可能导致肾损伤的风险及未来研究热点。     

新型抗糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是一类主要在小肠粘膜和肾近曲小管中发现的的蛋白基因家族,该蛋白的表达与葡萄糖的吸收相关,在葡萄糖的跨细胞膜转运中发挥重要作用。其中SGLT1负责膳食葡萄糖的吸收,SGLT2负责肾脏中葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂能够阻断肾脏中的SGLT2,加速葡萄糖从尿液中排出,从而降低血糖水平。按照作用靶点,将其分为选择性SGLT2抑制剂(包括达格列净、坎格列净等)以及非选择性SGLT 1/2双重抑制剂sotagliflozin。现将两类代表药物的相关临床研究及其安全性予以总结。     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在非糖尿病肾脏疾病中的肾脏保护机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂作为一种新型降糖药, 先后被证实可为糖尿病患者及心力衰竭患者带来显著心血管获益。近期公布的SGLT2抑制剂肾脏终点临床试验结果继续证实, 其可降低伴或不伴糖尿病的慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者的肾脏和心血管预后风险并降低全因死亡率。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用及其机制逐渐引起关注。在糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)患者中, 已有多篇研究证实SGLT2抑制剂类药物存在多种潜在的肾脏保护机制, 同时其在非糖尿病肾脏疾病(non-diabetic kidney disease, NDKD)人群中的肾脏保护作用机制的证据也陆续出现。本文将就SGLT2抑制剂在NDKD中肾脏保护机制的研究进展作一综述。     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病肾病中的应用

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类通过抑制近端小管重吸收葡萄糖发挥药效的新型降糖药。临床试验结果表明该类药物不仅可降低心血管疾病的发生率,还能改善糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾脏转归,为2型糖尿病患者肾脏保护治疗提供了新的选择。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用机制尚未明了,现有的研究结果提示除降血糖外,SGLT2抑制剂还可通过降低体重、血压、血尿酸及改善肾小球高滤过等发挥保护肾功能的作用。我们综述了SGLT2抑制剂的药物种类,阐述了SGLT2抑制剂可能的作用机制、不良反应及其在糖尿病肾病领域的临床应用进展。     

糖尿病肾脏病的特异性治疗药物:SGLT2抑制剂

<正>钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)是近端小管上皮细胞腔侧转运蛋白家族成员。SGLT2通常重吸收约90%肾小球滤过的葡萄糖。SGLT2抑制剂通过增加尿糖排泄降低血糖。降糖作用与胰岛素无关(β-细胞功能和胰岛素敏感性)。近期几项临床试验已经证明SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用:2型糖尿病患者恩格列净心血管结局事件试验-清除过多葡萄糖(EMPA-REG OUTCOME)试验、卡格列净心血管评估研究(CANVAS)计划、达格列净对心血管事件的影响-心肌梗塞溶栓     

腹膜糖转运及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose co-transporter,SGLT）2抑制剂是目前临床广泛使用的新药物,已知SGLT2抑制剂可以通过阻断SGLT2减少近端肾小管细胞对葡萄糖的重吸收来降低2型糖尿病患者的血糖。同时,该药物可为糖尿病及非糖尿病患者带来显著的肾脏及心血管获益。腹膜透析患者的人腹膜间皮细胞可表达SGLT。关于SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究已有体外或动物实验报道,提示接受PD治疗的患者应用SGLT2抑制剂,可减少腹膜葡萄糖吸收,可能延迟腹膜纤维化的进展。同时,腹膜寿命的延长及转运功能的维持有利于保证透析充分性,改善患者预后。但是SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的应用尚未引起广泛关注。本文将就腹膜糖代谢及SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展做一综述。     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在非糖尿病肾脏疾病中的肾脏保护机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2）抑制剂作为一种新型降糖药,先后被证实可为糖尿病患者及心力衰竭患者带来显著心血管获益。近期公布的SGLT2抑制剂肾脏终点临床试验结果继续证实,其可降低伴或不伴糖尿病的慢性肾脏病（chronic kidney disease...     

SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者骨骼的影响

钠葡萄糖共转运体2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物,其作用机理是通过抑制肾小管对尿糖的重吸收,以增加尿糖排泄降低血糖。近期来自国外的多个临床药物试验发现SGLT2抑制剂可能对2型糖尿病患者的骨代谢、骨密度以及骨折率产生影响。本文将通过复习国内外相关研究,尝试综述SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者骨骼的影响。     

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净治疗糖尿病肾病患者的效果及其对肾功能、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的影响

目的:探讨糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患者接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium/glucose cotransportor 2,SGLT2)抑制剂达格列净治疗的效果及其对肾功能、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associate...     

SGLT-2抑制剂的肾脏效应及其分子机制研究进展

近年来,糖尿病肾病的发病率日益提升,随着病情的发展最终可能会导致肾衰竭,所以在降糖的同时保护肾脏尤为重要。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制剂是一种新型的降糖药物,在降糖的同时对糖尿病患者的肾脏具有保护作用。本文简述了SGLT-2抑制剂的作用机制,并将近几年的一部分关于SGLT-2抑制剂对肾脏功能的影响研究做一综述,同时总结了一些可能涉及的慢性肾脏病(chronic kidney diease,CKD)病因的基础研究的观点,也为SGLT-2抑制剂治疗CKD提供了研究新思路。     

钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在肾脏病中的研究进展及在常染色体显性多囊肾病中的潜在作用

钠-葡萄糖共转运体2抑制剂是一类通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收发挥作用的新型降糖药。在过去的几年中,有越来越多的研究表明钠-葡萄糖共转运体2抑制剂除了能够有效降低血糖外,对肾脏还有额外的保护作用。常染色体显性多囊肾病是一种最常见的单基因遗传性肾脏疾病。该病呈进行性进展,最终导致终末期肾病,会显著增加社会经济负担和疾病的致死率。目前临床上尚缺乏针对多囊肾病的特异性治疗药物。本文就钠-葡萄糖共转运体2抑制剂在肾脏疾病中的研究进展及在常染色体显性多囊肾病中的潜在作用进行综述。     

人胚肾细胞SGLT2基因异源表达体系的构建

目的 构建钠依赖的葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）基因异源表达体系,为探讨突变引起SGLT2蛋白功能及表达异常的分子机制提供实验依据。 方法 利用RT-PCR法从人肾组织中获得SGLT2基因,将该基因克隆到真核表达载体PEXL-GFP（绿色荧光蛋白）中,将携带有SGLT2基因的PEXL载体转染人胚肾细胞系（HEK293细胞）,获得目的蛋白的瞬时表达。应用Western印迹及激光共聚焦显微镜检测融合蛋白在HEK293细胞的表达和分布,并通过摄取实验进一步验证SGLT2蛋白的转运功能。 结果 SGLT2-GFP蛋白可在HEK293细胞表达,激光共聚焦显微镜观察发现,SGLT2-GFP蛋白在细胞膜上呈点状分布,并且与细胞膜标记物（DiI）有良好的共定位,转染SGLT2-GFP质粒的HEK293细胞的转运活性较对照组（未转染及转染空质粒细胞组）强约3.5倍（P < 0.01）。 结论 成功构建了SGLT2真核表达载体,为探讨SGLT2基因表达、功能及SGLT2突变在家族性肾性糖尿发病的遗传机制提供了重要的依据。     

胰高血糖素样肽-2对短肠大鼠残留小肠代偿的影响

目的研究胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对短肠大鼠残留小肠形态及功能代偿的影响。方法将20只切除小肠75%的大鼠随机分成对照组和GLP-2组,术后1-5 d内自由进食。GLP-2组每日2次腹腔注射GLP-2(250μg·kg~(-1)·d~(-1))；对照组每日2次腹部皮下注射生理盐水0．5 ml；另设1组正常进食大鼠作空白对照。术后第6天行残留小肠黏膜形态学检测、细胞增殖核心抗原(PCNA)测定,钠葡萄糖共同转运体(SGLT1)和二肽转运体(PEPT1)的mRNA表达检测以及在体小肠循环灌流实验测定大鼠回肠的单位长度及单位重量的葡萄糖吸收率。结果GLP-2组残留小肠黏膜形态学指标、PCNA指数显著高于对照组；而小肠黏膜细胞凋亡显著低于对照组；残留回肠SGLT1和PEPT1的mRNA表达显著高于对照组；均P＜0．05。但两组灌洗段回肠每g湿重葡萄糖吸收率差异无统计学意义(P＞0．05)。结论GLP-2能刺激小肠黏膜上皮增生、抑制凋亡,促进短肠大鼠残留小肠黏膜的形态及功能代偿。     

Ipragliflozin: A novel sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor developed in Japan

Sodium-glucose cotransporter 2(SGLT2) inhibition induces glucosuria and decreases blood glucose levels in diabetic patients and lowers hypoglycemic risk. SGLT1 is expressed in the kidney and intestine; SGLT1 inhibition causes abdominal symptoms such as diarrhea and reduces incretin secretion. Therefore, SGLT2 selectivity is important. Ipragliflozin is highly selective for SGLT2. In type 2 diabetes mellitus(T2DM), urinaryglucose excretion increased to 90 g/24 h after 28 d of treatment with ipragliflozin 300 mg/d. Twelve weeks of ipragliflozin 50 mg/d vs placebo reduced glycated hemoglobin and body weight by 0.65% and 0.66 kg, respectively, in Western T2 DM patients, and by 1.3% and 1.89 kg, respectively, in Japanese patients. Ipragliflozin(highly selective SGLT2 inhibitor) improves glycemic control and reduces body weight and lowers hypoglycemic risk and abdominal symptoms. Ipragliflozin can be a novel anti-diabetic and antiobesity agent.     

磷脂酶A2抑制剂对腹膜透析大鼠腹膜通透性的影响

目的研究腹膜透析大鼠腹膜巨噬细胞磷脂酶A2(PLA2)活性及其抑制剂quinacrine 对高糖透析大鼠腹腔液体超滤及溶质的影响.方法(1)18只SD大鼠随机分成生理盐水组、1.5%葡萄糖组、4.25%葡萄糖组,透析10 d后取腹膜巨噬细胞在96孔培养板培养24 h后,用改良的Zieves法测定上清PLA2的活性;(2)将大鼠腹腔巨噬细胞分为正常对照组、30 mmol/L甘露醇组、90 mmol/L甘露醇组、30 mmol/L葡萄糖组、90 mmol/L葡萄糖组,每组6瓶.细胞裂解分别提取各自的蛋白后测定其蛋白总浓度;(3)12只SD大鼠随机分成4.25%葡萄糖透析组,4.25%葡萄糖 quinacrine(10 mg/kg)透析组,透析10 d后,准确量取腹腔内出水总量,分别测定透析液及血清同位素含量,葡萄糖及尿素氮浓度并进行腹膜动力学的计算.结果生理盐水透析组、1.5%葡萄糖透析组、4.25%葡萄糖透析组各组巨噬细胞产生的PLA2的活性分别为13.5±1.56、45.0±3.34、101.0±6.52(P《0.05),高浓度葡萄糖能显著促进腹膜巨噬细胞PLA2蛋白合成(P《0.01).4.25%葡萄糖 quinacrine透析组腹腔液体的超滤量、葡萄糖及尿素氮的转运均明显的得到改善(P《0.05).结论腹膜透析大鼠腹膜巨噬细胞PLA2的活性及蛋白表达随着透析中葡萄糖的浓度增加而升高,PLA2抑制剂quinacrine能明显改善腹膜透析大鼠腹膜的通透性.     

FTY720预防大鼠肾脏缺血再灌注损伤的实验研究

目的:研究新型免疫抑制剂FTY720对大鼠肾脏缺血再灌注损伤(IRI)的预防作用.方法:制备大鼠肾脏IRI模型,从下腔静脉注入不同剂量的FTY720,观察术后第1、2、3、5、7 d血清肌酐值(Scr)和术后第2、7 d外周血淋巴细胞数(PLC)的变化,并在术后第2 d取肾脏作组织学检查观察急性肾小管坏死的情况.结果:FTY720处理组动物术后Scr水平显著低于对照组并呈剂量依赖性;FTY720处理组术后第2 d的PLC显著低于对照组;组织学检查显示FTY720处理组肾脏的缺血性损伤轻于对照组.结论:FTY720可以减少PLC,对大鼠肾脏IRI有预防作用.     

钠依赖的葡萄糖转运蛋白2及其抑制剂在糖尿病治疗中的研究进展

肾脏近曲小管上皮细胞管腔侧钠依赖的葡萄糖转运蛋白2(Na~+-glucose cotransporter 2,SGTL2)在调节人体血糖水平稳定的过程中起重要作用.     

非甾体消炎药治疗肾小球疾病的研究现状

1　多种肾脏病理生理过程都有环氧化酶 (ＣＯＸ)的异常表达　　 1.1　肾脏炎症反应过程中ＣＯＸ表达的变化　Ｉｃｈｉｔａｎｉ等研究发现 ,大鼠肾脏在给予致热原酯多糖后 ,ＣＯＸ - 2ｍＲＮＡ在肾皮质髓袢升支粗段及肾髓质的间质细胞表达增强〔1〕。大鼠肾小球上皮细胞培养受Ｃ5ｂ -9刺激后 ,ＣＯＸ- 2的表达显著上调 ,前列腺素 (ＰＧ)产量增加 30 %,选择性ＣＯＸ - 2抑制剂可以阻抑这种变化。大鼠被动性Ｈｅｙ ｍａｎｎ肾炎肾小球ＣＯＸ - 1和ＣＯＸ - 2的表达都显著增强 ,ＰＧＥ2 的合成增加并可被选择性ＣＯＸ - 2抑制剂所抑制〔2〕。在…     

纤溶酶原激活物及其抑制剂与肾脏疾病

纤溶酶原激活物 (PA)及其抑制剂 (PAI)是调节纤溶系统活性的重要物质。肾脏固有细胞可合成PA和PAI 1 ,PA/PAI平衡对维持细胞外基质的合成与降解平衡十分重要。本文就PA/PAI 1在肾脏的合成、分布及其生理功能 ,肾脏疾病中外周血、肾组织PA/PAI和尿PA变化及其病理意义进行综述。     

氟伐他汀对糖尿病肾病中脂蛋白(a)水平的影响

目的：探讨氟伐他汀对糖尿病肾病中脂蛋白（a)水平的影响及其肾脏保护作用。方法：分别以糖尿病大鼠模型和2型糖尿病肾病患为研究对象，观察氟伐他汀治疗6周后血浆中脂蛋白（a)水平，组织型纤溶酶原激活物及其抑制剂活性，大鼠肾脏病理学改变。结果：与对照组比较，氟伐他汀治疗6周后糖尿病肾病患和大鼠体内脂蛋白（a)，尿白蛋白水平均降低，患纤溶酶原激活物抑制剂活性下降，纤溶酶原激活物活性上升，大鼠肾脏组织光镜及电镜下病变明显减轻。结论：氟伐他汀能下调脂蛋白（a)，减轻肾脏肥大，具有肾脏保护作用。