股骨癌痛模型病理机制及治疗研究进展

临床上乳腺癌、前列腺癌和肺癌等癌症的股骨转移较多见。研究表明,骨髓、矿化骨和骨膜中均存在降钙素基因相关肽、神经纤维丝H抗体和酪氨酸羟化酶免疫反应阳性纤维;骨膜是神经纤维支配最密集的组织,而骨髓是接受感觉神经纤维和交感神经纤维总数最多的组织。近年来许多学者相继应用局部注射方法将不同的肿瘤细胞移植至股骨骨髓腔内,成功建立了股骨癌痛模型,在此平台上应用疼痛行为学和组织学检测等指标评价缓激肽B1受体拮抗剂、抗神经生长因子、阿片类药、非甾体类抗炎药、辣椒素受体-1拮抗剂、放射治疗、二膦酸盐和骨保护素等对股骨癌痛的治疗效应,为癌症股骨转移的研究开拓了新思路。     

趋化因子在骨癌痛机制中的研究进展

背景 骨癌痛(cancer induced bone pain,CIBP)是中晚期癌症常见的并发症之一,严重影响癌症患者的生活质量,目前尚缺乏有效的治疗手段.趋化因子是有趋化作用的蛋白质,通过趋化白细胞定向移动的方式来参与免疫应答.近几年研究证明,趋化因子在CIBP的发生及维持中起到很重要的作用.目的 了解趋化因子在CIBP发生发展过程中所扮演的角色,从而为CIBP患者提供新的治疗策略.内容 综述近几年相关文献,阐述趋化因子及其受体参与CIBP发生与维持的研究进展.趋向 趋化因子有望成为CIBP治疗的新靶点.     

骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展

骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状,引起这种疼痛的骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fractures)、高钙血症(hypercalcemia)。数周或数月之后,当肿瘤生长刺激骨质破坏时,疼痛便愈来愈重。肿瘤引起的骨质破坏能导致与受累骨相关的进行性疼痛,这种疼痛常常是内在的、固定不变的钝痛。随着骨破坏程度的增加,时间延长,疼痛便得到强化,当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性局灶性剧痛。     

微RNA参与骨癌痛的研究进展

骨癌痛(bone cancer pain,BCP)发生、发展机制复杂,目前仍旧困扰临床。在转录后水平起调控作用的微RNA(microRNA,miRNA)可能参与BCP过程。因此,寻找参与BCP发生、发展相关的特定miRNA与标志物,将为BCP治疗及临床检测、诊断提供帮助。文章综述近期研究,阐述miRNA如何调控破骨细胞活化,促进骨吸收进而导致BCP的形成;miRNA如何调控不同的信号通路[蛋白激酶A/环磷腺苷效应元件结合蛋白信号通路(cAMP-response element binding protein,CREB)、CXC趋化因子配体12(chemokine C-X-C motif ligand 12,CXCL12)/趋化因子CXC基序受体4(chemokine C-X-C motif receptor 4,CX-CR4)信号通路等]参与BCP的形成和发展;miRNA如何通过调控神经元可塑性和改变神经元离子通道的表达发挥BCP调控作用,以期为探明BCP的发生发展机制、转化临床提供帮助。     

骨癌痛发病机制及临床治疗进展

转移性癌性骨痛（metastatic cancer—induced bonepain、CIBP）的发病率较高,然而由于其发病机制复杂、研究不清使得传统镇痛疗法效果不佳。现有研究结论提示．该病的发病机制分为外周因素和中枢因素．肿瘤骨微环境中破骨细胞的持续活化、免疫细胞和炎症因子激活导致的疼痛敏化、肿瘤组织对骨膜的直接压迫浸润、以及脊髓神经生化改变等因素均影响CIBP的发生。目前常用的镇痛方法仍为多药联合治疗。药物包括阿片类药物．非甾体类抗炎药、双膦酸盐、谷氨酸抑制剂和NMDA拮抗剂等。     

骨癌痛大鼠脊髓脑啡肽表达的变化

目的观察脊髓脑啡肽在大鼠骨癌痛中的表达变化。方法雌性未交配Wistar大鼠72只,体重160～180g,随机均分为两组:骨癌痛组（B组）和空白对照组（C组）。B组制成骨癌痛模型,C组为假手术组,B组和C组分别在左胫骨中上端注射Walker256乳腺癌细胞2×10⁵个或PBS液,体积为10μl。所有大鼠于术前1d、术后7、14、21d时测定机械痛阈和左后肢抬足时间。大鼠行影像学检测判定其胫骨骨质破坏情况。两组于术后7、14、21d各取12只大鼠分别处死,取左侧胫骨作HE染色,组织学鉴定肿瘤生长及骨质破坏的程度;取腰膨大L₄～L₆脊髓组织,采用逆转录-定量聚合酶链反应（RT-PCR）测定前脑啡肽原（PENK）mRNA表达情况和放射免疫法（ELISA）检测脊髓组织中亮氨酸脑啡肽（L-EK）的含量变化。结果与C组比较,B组术后7、14、21d机械痛阈进行性下降（P<0.01）,左后肢抬足时间进行性延长（P<0.01）。与C组比较,B组术后7d脊髓PENK mRNA和L-EK增加,14、21d脊髓PENK mRNA和L-EK逐渐减少（P<0.01）。结论脊髓脑啡肽的表达在大鼠骨癌痛中明显变化,推测脊髓脑啡肽在骨癌痛产生和维持中起重要作用。     

丝裂原活化蛋白激酶参与骨癌痛的研究进展

背景丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）是细胞内重要的信号转导系统,在调控神经元可塑性及骨癌痛中发挥重要作用。近年来,发现在中枢和外周神经系统,MAPKs信号通路参与调控了骨癌痛的发生和维持。目的回顾和总结MAPKs信号通路调控骨癌痛中的机制。内容MAPKs家族成员及其上下游信号分子在骨癌痛中的表达及其作用机制。趋向明晰MAPKs信号系统参与癌痛过程的机制,为更好地治疗肿瘤相关疼痛提供理论依据。     

重复注射氟比洛芬酯对骨癌痛的影响

目的 观察重复注射氟比洛芬酯在骨癌痛大鼠模型中镇痛效果及对大鼠肝肾、凝血功能的影响.方法 选择SD雌性大鼠24只,按随机数字表法随机分为3组,每组8只.对照组(S组):左侧后肢胫骨髓腔内注射10μl Hanks液.肿瘤组(T组):左侧后肢胫骨骨髓腔内注射10μl共4×105个Walker256大鼠乳腺癌细胞.氟比洛芬酯组(Fa组):肿瘤模型2周后从第15天开始连续腹腔注射氟比洛芬酯7d.术前1d,术后1、3、5、7、10、14、15、17、19、21、24 d检测大鼠足底机械缩足阈值(paw withdrawal mechanical threshold,PWMT),于接种肿瘤细胞后第24天经腹主动脉取血测定肝肾功能、血小板及出凝血时间,取肝脏、肾脏及肿瘤侧后肢胫骨,HE染色观察肝肾组织的形态结构及胫骨内肿瘤的生长.结果 ①接种肿瘤细胞后第5天,T组大鼠PWMT(9.01±l.49)g比S组(10.92±1.04)g显著降低(P＜O.05;肿瘤大鼠的痛行为随时间逐渐加重,到第14天达高峰.接种后第17天开始,Fa组大鼠PWMT(6.64±1.70)g与T组(4.06±1.69)g比较明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05).Fa组持续升高,至第21天时PWMT(8.04±0.81)g,但未能恢复到假手术组水平(10.31±1.35) g(P＜0.05).②S组、T组及Fa组3组的凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB),血小板(platelet,PLT)及肝肾功能检测指标,谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate amino-transaminase,AST)、总蛋白质(total protein,TP)、尿素(urea,UREA)、肌氨酸酐(creatinine,CREA)间差异无统计学意义.③肝脏、肾脏组织切片发现Fa组与T组病理改变无差异.T组和Fa组胫骨骨髓腔内可见肿瘤细胞的生长.结论 腹腔注射氟比洛芬酯能显著改善骨癌痛大鼠的痛行为.对大鼠的肝肾功能及凝血功能无影响.     

鞘内注射Roscovitine对小鼠骨癌痛行为学的影响

目的 探讨鞘内给予细胞周期依赖性激酶5(cyclin-dependent kinases,Cdk5)特异性拮抗剂Roscovitine对小鼠骨癌痛行为学的影响.方法 24只C3H/Hej 小鼠采用随机数字表法随机分为3组,S组(假手术后14 d+溶媒)、C组(接种后14d+溶媒)、R组(接种后14 d+Roscovitine),每组8只.C组和R组将含2×105个纤维肉瘤NCTC 2472细胞的最小必需培养基(α-MEM)20μl注射到小鼠右侧股骨远端骨髓腔内,制作骨癌痛模型.S组只注入不含肿瘤细胞的α-MEM.术后14 d,R组小鼠鞘内注射含有20μg Roscovitine的二甲基亚砜(DMSO)5μl,C组及S组小鼠鞘内注DMSO 5 μl.观察给药前及给药后1、6、24、48、72 h检测小鼠痛行为学的变化:机械缩足阈值(paw uithdrawal mechanical threshold,PMWT)和热缩足潜伏期(Paw withdrawal thermal latency,PWTL).结果 各组术前基础机械缩足阈值及热缩足潜伏期比较差异无统计学意义(P＞0.05).接种后7 d,C组PMWT(1.08±0.24)g,与S组(1.85±0.28)g相比明显降低(P＜0.05);接种后10 d,C组PTWL(12.7±1.4)s较S组(18.6±2.1)s明显缩短(P＜0.05),C组小鼠的痛行为学随时间逐渐加重,与S组小鼠比较差异有统计学意义(P＜0.05);与C组及给药前基础值相比,鞘内注射Roscovitine 20μg后6 h PMWT(0.70±0.19)g显著增加(P＜0.05),PTWL(14.16±1.07)s显著延长(P＜0.05),并随时间逐渐增加,12 h达最大值,后逐渐降低,72 h降低到C组水平.结论 鞘内注射Roscovitine可有效缓解小鼠骨癌痛.     

脊髓小胶质细胞在SD大鼠骨癌痛中的变化

目的 观察SD大鼠一侧胫骨注射同系Walker 256癌细胞后脊髓小胶质细胞的变化.方法 腹水传代Walker 256癌细胞种植于大鼠一侧胫骨建立骨癌痛模型,25只雌性SD大鼠,体质量150～180 g,随机均分为5组:对照组(N)、热杀死肿瘤细胞组(K)、骨癌痛早期组(C1,种植后第6天)、骨癌痛中期组(C2,种植后第12天)、骨癌痛晚期组(C3,种植后第18天).结果 骨癌痛大鼠在出现自发痛行为与机械性痛觉过敏的同时,两侧脊髓L4～L6 OX-42免疫组织化学染色显著增强,细胞明显增大,染色加深,与N组及K组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01);OX-42染色增强以C1组最为显著,术后第6～18天逐步降低,C1组与C2或C3组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01).结论 胫骨注射Walker 256癌细胞后激活脊髓小胶质细胞;小胶质细胞在两侧脊髓灰质后角均有激活,反映了本模型骨癌痛特征中"镜像痛"的产生机制;小胶质细胞在骨癌痛早期激活最为明显.     

二膦酸盐治疗前列腺癌相关骨痛的疗效观察

目的　探讨二膦酸盐类药物对晚期前列腺癌骨转移疼痛的治疗价值。　方法　回顾性分析 4 0例因骨转移导致骨痛的晚期前列腺癌患者资料 ,无肝肾功能不全和病理性骨折 ,按去势后病情和治疗分为 3组 :A组 1 2例 ,切除睾丸后口服抗雄激素药物加服氯甲膦酸二钠 (固令 ) ;B组 1 7例 ,切除睾丸后口服抗雄激素药物 ;C组 1 1例 ,诊断为雄激素非依赖性前列腺癌 ,口服固令。采用视觉模拟疼痛评分 (VAS)和Karnofsky生活质量评分对 3组患者治疗前与治疗后 2、4周的疼痛程度与生活质量进行比较分析。　结果　 4周后 ,3组患者的骨痛明显改善 ,治疗前后VAS评分 :A组 7.3/ 2 .5 ,B组7.6 / 2 .3,C组 7.9/ 4 .6 ,P <0 .0 5 ;生活质量明显提高 ,治疗前后Karnofsky评分分别为 :A组 4 5 / 70 ,B组 4 0 / 70 ,C组 4 0 / 6 0 ,P <0 .0 5。 4例 (1 0 % )患者发生轻度恶心、呕吐和腹泻。　结论　二膦酸盐类药物是缓解晚期前列腺癌骨痛的有效手段     

骨癌性疼痛病理机制

背景 骨癌性疼痛(bone cancer pain,BCP)或癌性骨痛是原发性恶性骨肿瘤或者骨转移癌患者最主要的临床问题,约85％的骨恶性肿瘤患者出现疼痛,从而导致焦虑甚至抑郁,降低其终末期的生活质量.BCP目前临床上难以达到彻底的疼痛缓解.近些年来,随着BCP动物模型的建立和成熟,其病理生理机制正逐渐被人阐述. 目的 总结BCP涉及到的病理机制,希望对临床寻找基于病理机制的治疗提供新的思路. 内容 综合和总结近5年内的研究文章,阐述BCP涉及的病理机制. 趋向 BCP病理机制复杂,涉及到肿瘤-脊髓.大脑的结构性、生理性、药理性等以及细胞因子和通路等的改变,研究建立在机制研究基础上的治疗手段将会给患者带来福音.     

PICP和ICTP诊断前列腺癌骨转移的价值

目的研究血清Ⅰ型前胶原羧端肽原（ＰＩＣＰ）和Ⅰ型胶原吡啶交联终肽（ＩＣＴＰ）浓度与前列腺癌骨转移的关系。方法放免法检测６１例ＢＰＨ、１８例前列腺癌和２８例前列腺癌骨转移患者的血清ＰＩＣＰ和ＩＣＴＰ。结果前列腺癌骨转移者的ＰＩＣＰ和ＩＣＴＰ明显升高,ＰＩＣＰ和ＩＣＴＰ联合试验的敏感性和特异性均优于ＰＩＣＰ或ＩＣＴＰ的单独试验。结论ＰＩＣＰ＞２０５μｇ／Ｌ或者ＩＣＴＰ＞６．０μｇ／Ｌ时,应怀疑前列腺癌骨转移;ＰＩＣＰ＞２０５μｇ／Ｌ而且ＩＣＴＰ＞６．０μｇ／Ｌ时,临床诊断前列腺癌骨转移。     

Transient relief of metastatic cancer bone pain by oral administration of etidronate

 The aims of the present study were to determine whether patients with painful bone metastases from primary cancer sites showed a higher level of a bone resorption marker than those with no evidence of skeletal-related events, and to clarify the efficacy of oral administration of etidronate for pain due to bone metastases and bone resorption. Thirty outpatients with cancer were recruited: 10 with pain due to bone metastasis from the primary cancer site; lung (4), prostate (3), and breast (3) (M group), and 20 with primary cancer of the stomach (11), colon (4), breast (3), lung (1), and bladder (1) with no such evidence of skeletal-related events (non-M group). None of the patients in the M group either needed morphine for pain relief or had hypercalcemia, although all of them had been taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). During the study, they continued taking NSAIDs, as they had before the study. The level of urinary cross-linked N-telopeptides of type I collagen (NTx) at baseline was significantly higher in the M group than in the non-M group (P < 0.01). Oral administration of etidronate (400 mg/day for 2 weeks) to patients in the M group significantly reduced bone pain 2 and 12 weeks after the start of treatment; however, the pain relief effect was diminished 12 weeks after the start of treatment, despite a significant decrease in urinary NTx level (P < 0.05 by one-way analysis of variance [ANOVA] with repeated measurements). The present study provides evidence suggesting that patients with painful bone metastases from primary cancer sites may have a higher level of urinary NTx than those with no evidence of skeletal-related events, and that oral administration of etidronate at the dose we used may have the potential to transiently relieve their bone pain by decreasing abnormally raised bone resorption. Although the present study had a small sample size, and had no placebo controls, the results may be useful, especially as they raise additional questions that could stimulate further research in Japan. Received: September 19, 2001 / Accepted: January 18, 2002     

PSA诊断前列腺癌骨转移的临床价值

目的 探讨ＰＳＡ诊断前列腺癌骨转移的临床价值。方法 以同位素全身骨扫描为金标准,回顾性分析了放免法测定的５７例前列腺骨转移患者和１４例非骨转移患者血清ＰＳＡ水平与骨转移的关系,结果 ＰＳＡ〈２０μｇ／Ｌ者骨转移的发生率极低,ＰＳＡ≥２０μｇ／Ｌ者有骨转移可能;ＰＳＡ≥４０μｇ／Ｌ者骨转移的要能性极大,结论 对于新诊断而未治疗的前列腺癌患者,ＰＳＡ〈２０μｇ／Ｌ者密切随访ＰＳＡ;ＰＳＡ≥２０μｇ／Ｌ     

Molecular mechanisms of metastasis in prostate cancer

Prostate cancer （PCa） preferentially metastasizes to the bone marrow stroma of the axial skeleton. This activity is the principal cause of PCa morbidity and mortality. The exact mechanism of PCa metastasis is currently unknown, although considerable progress has been made in determining the key players in this process. In this review, we present the current understanding of the molecular processes driving PCa metastasis to the bone.