嗅三针疗法对AD大鼠海马ChAT和SOD活性的影响

目的探讨嗅三针疗法对AD大鼠海马胆碱乙酰化酶（CHAT）与SOD的影响作用。方法成年SD雄性大鼠40只,体重（290±10）g。随机分为正常对照组、AD模型组、AD嗅神经切断模型组、嗅三针组,每组10只。制作AD大鼠模型和AD并嗅神经切断大鼠模型,通过嗅三针电刺激,测试大鼠水迷宫学习记忆能力并测定海马ChAT和SOD活性。结摹定位航行试验显示,平均逃避潜伏期和平均游泳路程比较,正常对照组明显短于AD模型组（P〈0．01）;嗅三针组明显短于AD模型组（P〈0．01）;AD模型组与AD嗅神经切断模型组相比较,其差异无显著性意义（P〉0．05）。海马ChAT与SOD检测显示：与正常对照组比较,AD模型组海马ChAT和SOD活性明显降低（P〈0．01）;与AD模型组比较,嗅三针组海马ChAT和SOD活性显著增高（P〈0．01）;AD模型组与AD嗅神经切断模型组相比较,海马ChAT和SOD活性变化差异无显著性意义（P〉0．05）;结论嗅三针疗法能够显著增强AD大鼠学习记忆功能,同时提高海马ChAT和SOD的活性,其治疗效应的发挥依赖于嗅觉传导通路的完整性。     

脂肪因子参与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又称老年痴呆,是一种最常见的老年中枢神经退行性疾病。其主要病理改变有：神经元外β- 淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积形成的老年斑、神经元内tau 蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结以及神经元大量丢失或损伤。近年研究发现,脂肪因子与Aβ沉积、tau 蛋白过度磷酸化以及神经元凋亡之间具有紧密的联系。该文主要针对脂联素（adiponectin,APN）、瘦素（leptin,LP）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）等脂肪因子对AD 的作用机制做一综述,为AD 的临床治疗提供新的思路。     

小脑顶核电刺激对AD模型大鼠学习记忆能力及海马bcl-2、Bax表达影响

目的：研究淀粉样β蛋白（Aβ1-40）对大鼠空间学习记忆能力及海马区Bax和bcl-2的表达的影响及小脑顶核电刺激（Fastigial nucleus stimulation,FNS）的干预作用。方法：将Aβ1-40微量注射至大鼠右侧海马,制作大鼠AD动物模型。分别予电刺激小脑顶核、齿状核。28d后进行水迷宫试验,观察各组大鼠空间学习记忆功能改变。免疫组化法检测各组海马CA1区bcl-2、Bax蛋白表达。结果：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）组与假手术组（SC）比较,每天隐匿平台逃避潜伏期均明显增长（P〈0．05）,海马bcl-2阳性细胞光密度明显减少（P〈0．05）,Bax阳性细胞光密度明显增高（P〈0．05）;小脑顶核电刺激（FNS）组与AD组比较,空间学习记忆能力明显改善（P〈0．05）,海马bcl-2阳性细胞光密度明显增高（P〈0．05）,Bax阳性细胞光密度明显减少（P〈0．05）,齿状核刺激（DNS）组无此作用。结论：FNS可部分改善Aβ1-40诱导的AD模型大鼠空间学习记忆障碍,可能是通过促进bcl-2表达和降低Bax表达抑制海马神经细胞凋亡。     

针灸预刺激对阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆能力及海马区SOD和NOS的影响

目的观察针灸预刺激对阿尔茨海默病（AD）模型大鼠学习记忆能力及海马区组织超氧化物歧化酶（SOD）和一氧化氮合酶（NOS）影响。方法大鼠造模前对有关组别分别施行百会、肾俞穴电针、艾灸和电针加灸处理,各组造模后,应用通道式水迷宫试验观测大鼠学习记忆能力,并采用可见光分光光度计比色分析法测定大鼠海马区SOD和NOS活性的变化。结果经迷宫学习记忆能力测试,预针组、预灸组、预针灸组及假手术组大鼠成绩均好于模型组（P〈0．01）;预针组、预灸组、预针灸组及假手术组大鼠海马区SOD活性比模型组有显著提高（P〈0．01）,NOS活性显著降低（P〈0．01）;且各项检测无显著性差异（P〉0．05）。结论针灸预刺激有增强AD大鼠海马区SOD活性,降低NOS活性,改善AD大鼠的记忆功能障碍的作用。     

海马萎缩率测量在认知功能障碍中的应用价值研究

目的　观察海马萎缩率在不同人群中的变化,探索其早期发现认知功能下降的应用价值。方法　选择2012年河北医科大学第四医院健康体检人群、遗忘型轻度认知功能障碍（aMCI）患者、阿尔茨海默病（AD）患者各35例进行随访,随访频率为1次/年,随访时间5年,排除因各种原因未能按期完成随访的对象,根据认知功能进展情况最终分为以下4组,健康体检人群（NG）组23例、未进展为AD的aMCI（aMCI-S）组25例、进展为AD的aMCI（aMCI-AD）组10例、AD组15例。比较4组认知功能〔以简易智力状态检查量表（MMSE）评分下降率表示〕、海马体积（HV）、海马萎缩率,并分析海马萎缩率与认知功能的相关性。结果　AD组MMSE评分、HV低于NG组、aMCI-S组和aMCI-AD组（P<0.05）;AD组MMSE评分下降率高于NG组、aMCI-S组和aMCI-AD组（P<0.05）;aMCI-AD组MMSE评分下降率高于NG组和aMCI-S组（P<0.05）。AD组患者海马萎缩率高于NG组、aMCI-S组和aMCI-AD组（P<0.05）;aMCI-AD组海马萎缩率高于NG组和aMCI-S组（P<0.05）。海马萎缩率与MMSE评分下降率呈正相关（r=0.745,P<0.001）。结论　海马萎缩率可准确及时反映认知功能下降的高危aMCI人群,从而为患者提供更加及时的干预治疗。     

二氮嗪对Alzheimer病模型大鼠行为学及其相关凋亡因子的影响

目的   建立β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）致Wistar大鼠阿尔茨海默病(AD)模型,探讨二氮嗪干预后大鼠行为学及其相关凋亡因子表达的变化。方法   大鼠双侧侧脑室注射Aβ1-42两周后诱导建立AD模型,部分大鼠同时注射二氮嗪干预。通过Y型迷宫电刺激评价大鼠学习和记忆能力,采用蛋白电泳方法检测大鼠大脑皮层和海马部位神经细胞内凋亡因子（Bcl-2）、半胱天冬氨酸蛋白酶 3（Caspase-3）表达水平的变化。结果  与正常对照组和生理盐水组比较,Aβ1-42组大鼠学习记忆能力下降,大脑皮层和海马部位神经细胞Bcl-2表达量减少,Caspase-3表达量增加（P<0.01）。与Aβ1-42组比较,二氮嗪+ Aβ1-42组大鼠学习记忆能力有所提高,神经细胞Bcl-2表达量增加,Caspase-3表达量减少（P<0.05）。结论  二氮嗪能提高Aβ1-42组大鼠的学习记忆能力,可能具有抗细胞凋亡的作用。     

人参皂苷Rg1对植入痴呆大鼠海马中BMSCs存活、分化的影响及其机制

目的：探讨骨髓间充质干细胞（BMSCs）植入痴呆大鼠海马中的存活、分化情况及人参皂苷Rg1对其的影响及其机制。方法：雄性SD大鼠45只,采用随机数字法分为双侧穹窿海马伞（FF）切断模型组（模型组）：阿尔茨海默病（AD）模型;BMSCs移植治疗组（BMSCs组）：在模型制作2周后,每只大鼠接受1＆#215;106个BMSCs治疗;间充质干细胞联合人参皂苷Rg1治疗组（联合治疗组）：两者联合与BMSCs组同时进行。采用免疫组织化学法检测海马BrdU阳性细胞数,免疫组织化学双染法检测NSE、BrdU双染阳性细胞,RT-PCR技术检测海马神经生长因子（NGF）mRNA表达。结果：模型组在FF切断术后6周,联合治疗组BrdU阳性细胞数（34.2±5.4）较BMSCs组（10.3±4.3）多（P＜0.05）。联合治疗组海马NGF mRNA表达水平（1.13±0.21）较BMSCs组（0.75±0.12）有所升高（P＜0.05）。结论：人参皂苷Rg1能够促进植入AD模型大鼠海马中的BMSCs生存,其机制可能与人参皂苷Rg1能够提高AD模型大鼠海马组织NGF mRNA的表达有关。     

MicroRNA-195 在长期脑低灌注诱发认知功能障碍中的作用及分子机制

由各种原因引起的长期脑低灌注（chronic brain hypoperfusion,CBH）被认为是轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）的临床前病理表现,MCI 会引起患者的认知功能障碍,进一步发展为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）或血管性痴呆（vascular dementia,VaD）。目前尚无有效的治疗药物,早期干预被认为治疗AD 或VaD 的有效措施。VaD 和AD具有相似的病理学特征：在细胞外表现为β- 淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积所引起的老年斑、在细胞内表现为tau 蛋白过度磷酸化所引起的神经纤维缠结,此外还包括神经元轴突和树突的退化。我们的研究发现采用双侧颈总动脉结扎（2VO）8 周构建大鼠CBH 动物模型表现为学习和记忆能力的下降。随后研究表明：CBH 可引起海马和皮层miR-195 的表达下调,下调的miR-195 会上调淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）及APP β裂解酶1（Beta-secretase 1,BACE1）的表达,引起Aβ的聚集;下调的miR-195 在通过促进Aβ的生成促进LCMT-1 表达的同时转录后调节PME-1 表达,从而参与CBH 大鼠海马区蛋白磷酸酯酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）活性的调节过程,并通过诱导Aβ的生成激活CDK5/P35 向CDK5/P25 的转化协同靶向调节cdk5r1 的转录后翻译促进了tau 蛋白过度磷酸化过程。进一步研究发现CBH 通过下调miR-195 激活N-APP/DR6/caspase6/ caspase3 信号通路,诱导神经元树突退化和神经元的死亡。结论：miR-195 以多靶点调控方式调节Aβ级联反应过程,在CBH诱发认知功能障碍的过程中发挥重要作用。     

SSRI类抗抑郁剂在阿尔茨海默病中的应用研究进展

抑郁症和阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经精神疾病,并且两者关系密切。SSRI类抗抑郁剂是临床上最常用的抗抑郁药,基础研究和临床试验提示SSRI类抗抑郁剂在AD中的疗效显著,其可能是通过促进海马神经再生、提高神经源营养因子水平、减少脑内β淀粉样蛋白沉积、减少tau蛋白过度磷酸化来改善AD患者的认知功能障碍。作者对SRI类抗抑郁剂在阿尔茨海默病中的应用研究进展作一综述。     

脑灵汤对阿尔茨海默病模型大鼠行为学 及海马CA3区域淀粉样前体蛋白表达的影响

目的：探讨脑灵汤对阿尔茨海默病（AD）模型大鼠海马CA3区APP蛋白表达的影响,并揭示AD发病的部分机制和脑灵汤可能的作用机制。方法：选取40只SPF清洁级SD大鼠,随机分为正常对照组、假手术组、AD组、脑灵汤组和脑复康组,每组8只,喂养1周后,采用Aβ1 42注射大鼠海马法制成大鼠模型,再喂养28 d,治疗后用Morris水迷宫实验检测大鼠学习记忆行为能力, HE染色检测大鼠海马组织形态学变化,免疫组织化学法观察APP蛋白在大鼠海马CA3区中的表达。结果：Morris水迷宫实验结显示：AD大鼠组的隐匿平台逃避潜伏期延长（P＜0.05）,在探索实验中,AD大鼠存在记忆障碍（P＜0.05）,而脑灵汤治疗后可使AD大鼠的逃避潜伏期缩短（P＜0.05）,大鼠平均探索次数明显增多（P＜0.05）。AD组大鼠海马CA3区锥体细胞排列紊乱,有细胞缺失的现象,APP蛋白表达增多,脑灵汤治疗后可改善CA3区椎体细胞的病理改变以及降低APP蛋白的表达。结论：脑灵汤能明显改善AD模型大鼠低下的空间学习记忆能力,降低模型大鼠海马CA3区APP表达,对老年性痴呆大鼠学习记忆能力可能有提高作用。     

成年海马神经发生与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期常见的神经退行性疾病,被 WHO 公布为目前人 类面临的最大全球公共卫生事项之一。临床主要症状是学习记忆能力渐进性减退。其神经病理学改变包括 β- 样淀粉蛋白(amyloid β protein,Aβ)聚集在神经细胞外形成的老年斑(senile plaque,SP)、Tau 蛋白过度磷酸化 聚集在神经细胞内形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、神经元丢失变性和突触减少等,特别是神经 发生异常改变,也是 AD 神经病理改变的主要特征。神经发生是成年哺乳动物海马齿状回神经干细胞产生新生神 经细胞的过程,增加成年神经发生对补偿神经元和改善学习记忆障碍有促进等作用,维持了脑内的可塑性和相关 性功能。因此,促进成年海马神经发生可能有利于 AD 的治疗。该文就成年海马神经发生与 AD 的关系予以总结。     

成年海马神经元再生与抑郁症的机制研究进展

成年海马脑区有持续神经再生,早期研究表明抑郁模型的成年神经再生受损,文中将从抑郁患者海马影像学改变、海马神经再生与抑郁的关系及抗抑郁药物对神经再生的影响几个方面,对抑郁症与成年海马神经再生的研究现状进行概括分析。     

脑源性神经营养因子前体对阿尔茨海默病大鼠海马齿状回神经元增殖和分化的影响

目的 观察脑源性神经营养因子前体(pmBDNF)对阿尔茨海默病(AD)大鼠模型海马齿状回神经元增殖和分化的影响.方法 成功建立AD大鼠模型后,采用微量渗透泵连续14 d向右侧海马注射proBDNF、羊抗proBDNF抗体或正常羊血清,浓度均为1μg/μl,速度0.5μ/h,同时给予5-溴-2'-脱氧尿核苷(BrdU)50 ms/kg·体重腹腔注射,每日 2次,持续14 d.免疫组化染色并统计新生细胞数量;应用BrdU与微管相关蛋白Doublecortin抗体/抗胶质纤维酸性蛋白抗体免疫三标记法,鉴别BrdU阳性细胞的细胞类型.结果 proBDNF组BrdU阳性细胞数明显低于正常羊血清对照组,而抗proBDNF组则明显高于对照组.proBDNF组、抗proBDNF组以及对照组中各细胞类型的百分比差异无统计学意义.结论 proBDNF能够抑制AD大鼠海马齿状回的细胞增殖,而采用特异性抗proBDNF以拮抗内源性pwBDNF能够促进海马齿状回的细胞增殖,这一功能对于AD的治疗可能有重要的意义.     

神经元-突触丢失与老年痴呆

阿尔茨海默病（AD）的基础和临床研究表明,老年斑和神经纤维缠结与痴呆程度无显著相关。在AD、血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆脑内均有明显突触丢失。神经元-突触丢失或突触丢失被认为是老年痴呆的主要原因。已发现Aβ和tau磷酸化过程中产生的寡聚体、突触外NMDA受体、含于突触后致密区的shank蛋白可导致突触丢失。因此,AD治疗的新方案包括：①用免疫治疗来清除Aβ寡聚体;②调节mTOR（一种使细胞存活的激酶）和UPS（泛素蛋白酶系统）活性,以维持突触蛋白的正常稳态平衡;③选择性激动突触NMDA受体或选择性拮抗突触外NMDA受体;④增加海马神经发生和增加突触新生。我们最近研究证明人参皂苷Rg1及其代谢产物Ppt能提高突触效能和结构可塑性,以及增加海马神经发生。提示该化合物有望成为防治神经元-突触丢失的药物。     

Baicalin Modulates APPL2/Glucocorticoid Receptor Signaling Cascades,Promotes Neurogenesis,and Attenuates Emotional and Olfactory Dysfunctions in Chronic Corticosterone-Induced Depression

Olfactory dysfunction is accompanied with anxiety- and depressive-like behaviors. Impaired neurogenesis in hippocampus and subventricular zone （SVZ）-olfactory bulb（OB） contribute to anxiety- and depressive behaviors and olfactory dysfunctions. However，the underlying mechanisms remain unclear. Adaptor proteins containing the pleckstrin homology domain，phosphotyrosine binding domain，and leucine zipper motif （APPLs） are involved in regulating many biological activities. APPL2 showed the potentials to modulate cell growth，but whether APPL2 could affect adult neurogenesis and animal mood behaviors remains unknown.Herein，we tested the hypothesis that APPL2 could affect glucocorticoid receptor （GR） signaling and modulate hippocampal neurogenesis，contributing to depressive and anxiety behaviors. APPL2 Tg mice had enhanced GR phosphorylation under basic condition but had no different plasma corticosterone （CORT） level and GR phosphorylation under stress stimulation. APPL2 Tg mice had decreased hippocampal neurogenesis that was reversed by GR antagonist RU486. APPL2 Tg mice had impaired hippocampal neurogenesis and depressive and anxiety behaviors. We further identified the roles of APPL2 in olfactory functions. APPL2 Tg mice displayed higher GR activityand less neurogenesis at olfactory system with less olfactory sensitivity than WT mice，indicating that APPL2 could be a potential therapeutic target for depression and olfactory deficits. We then studied the effects of baicalin，a natural antioxidant， on modulating APPL2/GR signaling pathway and promoting neurogenesis for antidepressant and improving olfactory functions. Baicalin inhibited APPL2/GR signaling pathway and improved neurogenesis at SVZ，OB， and hippocampus in APPL2 Tg mice and chronic corticosterone-induced depression mouse model. Baicalin attenuated depressive- and anxietylike behaviors and improved olfactoryfunctions in chronic depression mouse model and APPL2 Tg mice. In conclusion，APPL2 could be a novel therapeutic target for improving depressant related olfactory dysfunctions. Antioxidant therapy with baicalin could inhibit APPL2-mediated GR hyperactivity and promote neurogenesis， releasing depressive and anxiety symptoms and improving olfactory functions.     

糖皮质激素与海马结构可塑性

神经元突触、星形胶质细胞和神经营养因子共同构成了海马的结构可塑性。长期高水平糖皮质激素可损伤海马的结构可塑性,并能被抗糖皮质激素治疗所逆转,说明糖皮质激素是慢性应激致海马结构可塑性损伤的重要病理环节。据此,在学习记忆障碍和抑郁动物模型的复制中,糖皮质激素注射被用来取代应激刺激以提高效率和模型复制的稳定性。此外,短期高水平糖皮质激素可增强海马的结构可塑性,暗示糖皮质激素对海马结构可塑性的调节是双向的。     

Wnt/beta-catenin is involved in the proliferation of hippocampal neural stem cells induced by hypoxia

Background and aim  

Beta-catenin, as a major effector molecule in the canonical Wnt signaling pathway, could regulate adult neurogenesis. Here, the role of Wnt/β-catenin signaling pathway in the proliferation of hippocampal neural stem cells (NSCs) induced by hypoxia was investigated.     

碱性成纤维细胞生长因子对海马伞切断大鼠海马神经细胞增殖的影响

目的 探讨碱性成纤维细胞生成因子(bFGF)对海马伞切断造成的阿尔茨海默氏病(AD)模型大鼠海马齿状回神经细胞增殖的影响。方法 AD处理组及AD对照组大鼠单侧海马伞切断制造阿尔茨海默病模型；正常对照组注射生理盐水。AD处理组造模后每天侧脑室注射bFGF共7天；AD对照组及正常对照组同时间注射生理盐水。BrdU标记增殖细胞。TUNEL方法标记DNA片段，原位检测凋亡细胞。计数海马齿状回各区域BrdU阳性细胞与凋亡细胞数。结果 AD处理组大鼠与AD对照组大鼠相比，海马齿状回BrdU阳性细胞增加明显(P＜0．01)，而凋亡细胞差异不显著(P＞0．05)。AD对照组大鼠与正常对照组大鼠相比，海马齿状回BrdU阳性细胞数及凋亡细胞数差异均不显著(P＞0．05)。结论 bFGF可促进AD模型大鼠海马神经细胞的增殖。是治疗AD等神经缺损性疾病有希望的一种神经生长因子。     

Noggin基因对成年大鼠海马神经前体细胞增殖的影响

目的 探讨noggin基因对成年海马BrdU标记细胞的调控。方法 原位杂交与RT-PCR检测noggin基因在海马的表达，免疫组化检测BrdU标记细胞数，反义技术阻断内源性noggin基因表达。结果 侧脑室注射反义寡核苷酸后，成年大鼠海马内noggin mRNA阳性细胞数明显降低，而BMP4mRNA阳性细胞数无明显变化，同时大鼠海马齿回及齿回颗粒下区的BrdU阳性细胞数均较正常对照组明显降低，正义寡核苷酸无此效应。结论 内源性noggin可促进成年内海马神经前体细胞的增殖。     

阿尔茨海默病海马萎缩与ApoEε4等位基因间相关性研究

目的探讨ApoEε4等位基因与阿尔茨海默病(AD)病人海马萎缩的关系.方法利用核磁共振(MRI)和PCR-FRLP方法对34例AD病人的海马体积和ApoE基因型进行测定,比较17例含ApoEε4基因型和17例不含ApoEε4基因型AD病人之间海马体积的差异性,分析AD病人海马萎缩与ApoEε4等位基因数目间的关系.结果含ApoEε4基因AD病人组海马体积和简易智力状态检查(MMSE)评分明显低于不含ApoEε4基因AD病人组(P<0.05);ApoEε4基因数目与AD病人海马体积呈负性相关关系(rs=-0.210,P=0.0024), 即含ApoEε4等位基因数目愈多,AD病人海马萎缩愈明显.结论 ApoEε4等位基因与AD病人海马萎缩有关,它可能在AD的病理机理中扮演了一定的角色.