组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）在肿瘤治疗中的应用进展

组蛋白去甲基化酶LSD1的发现揭示了组蛋白赖氨酸的甲基化与其他化学修饰如乙酰化、泛素化等一样,是动态调节的过程。 LSD1控制基因转录的激活和抑制以及p15、p19、p21、p53等抑癌基因的活性,在癌症的发生和发展中起着重要的作用,是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白。     

组蛋白去甲基化酶的研究进展

第一个组蛋白去甲基化酶(LSD1)的发现证实组蛋白的甲基化修饰并非永久性组蛋白标记,而是一个动态可调节过程。该酶通过催化去除组蛋白N末端赖氨酸上的甲基,参与染色质功能的调节,并与某些疾病,特别是和癌症的发生发展密切相关。本文主要就组蛋白去甲基化酶的催化机制及生物学功能进行文献调研与追踪,并加以归纳整理,旨在更深入的认识和探究组蛋白去甲基化酶提供理论参考。     

组蛋白去甲基化酶JMJD及其抑制剂的研究进展

组蛋白去甲基化酶JMJD家族可通过催化去除组蛋白N末端赖氨酸残基上甲基,参与表观遗传调控,包括基因表达调控,并与某些疾病,特别是癌症密切相关。因此,该酶已成为令人关注的癌症治疗新靶点,其抑制剂也成为药物研究与开发的热点。综述JMJD与肿瘤的关联、JMJD的结构和催化机制及其抑制剂的研究进展。     

木兰花碱减轻慢性应激小鼠抑郁样行为及对脑部LSD1组蛋白修饰的影响

目的 探索木兰花碱对慢性不可预见性温和应激所致抑郁小鼠行为学的影响机制。方法 将 ICR小鼠随 机分为正常对照组（control组）、抑郁模型组（PG组）、木兰花碱高剂量组（MH组）和木兰花碱低剂量组（ML组）。采用 慢性不可预见性温和刺激方法建立抑郁小鼠模型,检测各组小鼠行为学的变化,并用实时定量 PCR、Western blot检 测小鼠脑部赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1（LSD1）mRNA及蛋白表达水平的变化。免疫组化染色法检测小鼠脑 部 LSD1阳性细胞数量。结果 木兰花碱在行为学上改善了小鼠的抑郁状况,与 PG组相比,MH组和 ML组悬尾不动 时间、强迫游泳不动时间明显缩短（P＜0.05）。实时定量 PCR及 Western blot结果显示,与 control组相比,PG组 LSD1 mRNA表达差异无统计学意义,蛋白表达明显降低（P＜0.05）,ML组 LSD1 mRNA和蛋白表达明显升高（P＜0.05）;与 PG组相比,ML组 LSD1 mRNA和蛋白表达明显升高（P＜0.05）。免疫组化结果显示,与 control组相比,PG组小鼠脑部 LSD1阳性细胞数量减少,而 ML组较 PG组增加。结论 在木兰花碱治疗抑郁小鼠的过程中,LSD1可能起到了重要 的调节作用。     

去乙酰化酶SIRT2及其抑制剂的研究进展

Sirtuin2(SIRT2)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD~+)依赖性的组蛋白去乙酰化酶,是沉默信息调节因子2(Sir2)相关蛋白家族的重要成员。SIRT2通过催化不同的底物去乙酰化参与了许多生物学过程,比如基因沉默、细胞周期调控、细胞代谢、细胞凋亡等。研究表明,在许多神经退行性疾病模型中,抑制SIRT2能够对神经元细胞产生明显的保护作用。因此,SIRT2有望成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。本文主要对SIRT2的结构、功能、SIRT2与神经退行性疾病的关系、SIRT2抑制剂及其构效关系做一综述,旨在为以SIRT2为靶点的神经退行性疾病药物研发提供参考。     

组蛋白去甲基化酶JMJD1A及其生物学功能研究进展

组蛋白去甲基化酶JMJD1A（Jumonji do—main containing 1A）通过羟基化作用使组蛋白赖氨酸去甲基而参与转录调节,参与精子生成、能量代谢、干细胞调控,与肿瘤的发生和发展相关,是潜在的抗肿瘤药物的作用靶点。本文就JMJDlA的结构、催化反应机理、底物特异性、生物学功能和抑制剂作一综述。     

抗肿瘤新靶点USP7及其抑制剂的研究进展

泛素-蛋白酶体系统（UPS）的失控与肿瘤、神经退行性疾病、病毒感染等疾病密切相关,以该系统为导向的药物研发已逐渐引发关注,其中蛋白酶体抑制剂硼替佐米（万珂）作为抗肿瘤药物已成功上市。泛素特异性蛋白酶7（USP7）是UPS中的一种关键性酶,作为去泛素化酶参与细胞内肿瘤抑制、DNA修复及免疫应答等过程中诸多重要蛋白的活性调控。本文介绍泛素特异性蛋白酶7及其抑制剂,强调泛素特异性蛋白酶7抑制剂在抗肿瘤治疗中的潜在应用价值。     

抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展

目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展。方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展。结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景。结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义。     

DNA主动去甲基化酶研究进展及药物开发

DNA甲基化是一种相对稳定且可遗传的表观遗传修饰,大量研究表明,DNA甲基化影响DNA的许多重要生物学功能,包括基因印迹、X染色体的失活、基因组稳定性的维持、转座子及逆转录转座子的沉默及组织特异性基因的沉默等,也与癌症、心血管疾病、代谢性疾病、炎症等疾病的发生发展过程相关,是当代表观遗传学研究比较清晰的部分.而作为其表观遗传调控平衡的DNA主动去甲基化现象是近几年研究开始探索的热点之一,DNA去甲基化能诱导基因的重新活化及功能表达,动植物细胞中均发现DNA主动去甲基化现象,目前其相关机制研究已获得不小进展.本文就目前DNA主动去甲基化及相关酶类的累积报道和文献进行综述,对DNA去甲基化调节机制进一步理解以期拓宽对表观遗传调控的认识,为开发药物介导DNA去甲基化过程从而参与治疗疾病提供了新的思考方向.     

酪氨酸激酶抑制剂类新药的研发现状

蛋白激酶在多种疾病,特别是肿瘤发生发展过程中起重要作用,以其为药物靶点的激酶抑制剂则成为近年药物研发的热点。目前已有11个小分子激酶抑制剂上市,其中9个为酪氨酸激酶抑制剂。激酶抑制剂具有高选择性、副作用少的特点。已上市药物已经在慢性粒细胞白血病、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种疾病的治疗中显示出其较传统治疗药物的优越性,部分已成为治疗肿瘤的一线用药。本文对小分子酪氨酸激酶抑制剂类新药的研发现状进行综述。     

组蛋白去甲基化酶5的结构、功能及其抑制剂研究进展

组蛋白去甲基化酶5（KDM5）属于JMJD（jumonji domain containing）蛋白家族,KDM5包含JmjC、PHD、ARID等特征结构域,能够特异性去除组蛋白3第4位赖氨酸（H3K4）上甲基化修饰,被认为是潜在的抗肿瘤药物作用靶标。目前已有较多的KDM5抑制剂被报道,其中多个小分子抑制剂如CPI-455、EPT103182等已经进入临床前研究阶段。通过对KDM5的结构、生物学功能及代表性抑制剂展开综述,为新型KDM5抑制剂的结构设计以及优化提供参考。     

赖氨酸特异性去甲基酶1反苯环丙胺类不可逆抑制剂的研究进展

组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)在调节组蛋白H3K4、H3K9的甲基化状态中起重要作用,在多种肿瘤细胞中高表达,已成为一种新型抗肿瘤靶点。目前为止,已报道的LSD1抑制剂中对反苯环丙胺(TCP)类抑制剂的研究相对更为深入。综述TCP类抑制剂的作用机制、与辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合模式及设计优化的研究进展。     

以细菌细胞壁为靶点的抗菌药物研究进展

随着细菌耐药率的升高和产NDM-1、KPC等超级细菌的不断检出,研发新型抗菌药物成为人类健康的迫切需要。细胞壁是人体及动物细胞没有而细菌与植物细胞所特有的结构,以细胞壁为靶点的抗菌药物具有高选择性、低毒性的优势,一直是抗菌药物靶点研究的热点。本文就细菌细胞壁合成过程、细胞壁抑制剂的筛选和作用于细菌细胞壁合成的抗菌药物研究进展做一简要综述。     

白细胞介素-1受体相关激酶4小分子抑制剂的研究进展

白细胞介素-1受体相关激酶4 (interleukin-1 receptor associated kinase 4, IRAK-4)作为一种丝氨酸-苏氨酸激酶,是转导IL-1R家族和TLRs信号通路的关键信号节点。研究发现IRAK-4介导的炎症通路可以引起人体的关节、肠道、肝脏和神经系统的炎症反应及其他自身免疫疾病,也是一些癌症细胞的耐药性原因。因此, IRAK-4可以作为炎症疾病和癌症的有效治疗靶点。研发结构新颖的IRAK-4小分子抑制剂,考察其安全性和有效性,丰富对炎症和癌症疾病的临床治疗用药,是该通路药物发展的方向。本文按不同结构分类概述了关于IRAK-4信号通路小分子抑制剂的最新研究进展,旨在为相关药物的研发工作提供参考。     

表皮生长因子受体靶向药物治疗肺部疾病的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌、黏液高分泌、肺纤维化等一系列肺部疾病中起着重要的作用,为肺部疾病治疗的新靶点.EGFR靶向药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)及抗EGFR单克隆抗体.本文综述目前处于临床研发阶段的新型EGFR靶向药物如不可逆TKI和下游信号通路蛋白抑制剂等,相关药物开发有望解决临床EG...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制研究进展

肿瘤是威胁人类身体健康严重疾病之一,传统抗肿瘤药物因为选择性差而容易引起比较严重的毒副作用。随着近些年来临床医学研究水平的不断提高,有关肿瘤致病与发病机制的相关基本过程也逐渐被阐明,新型的抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在临床中广泛应用开来。HDAC抑制剂能够作用于患者的肿瘤细胞,使肿瘤细胞的增殖受抑制,诱导肿瘤细胞凋亡,具有非常高的临床应用价值。本文就HDAC抑制剂在抗肿瘤方面所取得的效果以及药用机制等问题做了相关描述,供相关人员做参考。     

基于蛋白质组学的组蛋白表观遗传酶抑制剂研究进展

组蛋白作为真核生物体细胞染色质上核小体的重要组成部分,其上发生的如乙酰化和甲基化等能够调控表观遗传的翻译后修饰,在肿瘤疾病发生、发展的过程中发挥了重要的作用。与此同时,靶向干预甲基转移酶和去乙酰化酶的药物开发,为肿瘤疾病提供了新的治疗策略。基于生物质谱技术的蛋白质组学,可解析疾病进展过程中药物作用下组蛋白修饰的全景变化,进而为揭示药物作用及其耐药机制,研究新型药物联用策略提供重要支持。本文重点介绍了包括甲基转移酶抑制剂和去乙酰化酶抑制剂在内的多种组蛋白修饰酶抑制剂的蛋白质组学研究进展和现状,有助于了解蛋白质组学在组蛋白表观遗传酶抑制剂方面的最新研究,为蛋白质组学在更多表观遗传酶及其特异性抑制剂的研究中提供新线索。     

基于专利分析的Bcr-Abl抑制剂类药物的研发进展

Bcr-Abl抑制剂是治疗慢性髓细胞白血病(CML)的靶点类药物，因靶点类药物选择性高、不良反应少，其中有些已成为治疗CML的一线用药，Bcr-Abl抑制剂也因此成为抗CML药物的研究热点。本文以Bcr-Abl抑制剂的专利公开信息为基础，从公开时间、区域分布等分析Bcr-Abl抑制剂的研究发展态势，并通过技术主题对比分析国内外的研发进展，最后选取国内外各1家企业对其药物研发后续专利申请进行分析，以期为该类药物的研发提供相关参考。     

Niemann-Pick C1蛋白在埃博拉病毒感染中的作用及其靶向药物研究进展

埃博拉病毒属丝状病毒科,具有高传染性,能引起人类和灵长类动物出现严重出血热等症状,病死率高达90%。Niemann-Pick C1(NPC1)蛋白是埃博拉病毒感染过程中表达于宿主细胞内体膜上的一个重要受体,其与埃博拉病毒被组织蛋白酶裂解的糖蛋白（GP）的相互作用是病毒感染宿主的关键环节,介导病毒囊膜与内体膜的融合,进而将病毒基因组释放到宿主细胞。近年来,将NPC1蛋白作为广谱抗丝状病毒药物靶点研发的小分子抑制剂、单克隆抗体和基因治疗药物均有突破性进展。本文介绍了NPC1的结构及其在埃博拉病毒感染中的作用,并对靶向NPC1的小分子抑制剂、单克隆抗体药物和基因治疗药物的研究现状进行总结。     

Akt抑制剂的研究进展

Akt是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,是磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的下游靶点,通过磷酸化其下游一系列底物来促进细胞生长、代谢、凋亡、血管新生等重要的细胞生物学过程,其在多种恶性肿瘤中都存在过度表达或活性失调的现象。研究表明,通过抑制Akt的活性能有效地遏制肿瘤的生长,因此研发新型的Akt抑制剂已经成为抗肿瘤药物开发的热点之一。Akt抑制剂主要分为PH结构域抑制剂、ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂等,目前已有多个Akt的抑制剂进入临床研究。本文综述了不同类型的Akt抑制剂的Akt抑制活性及特点,为开发新型抗肿瘤药物提供参考。