5个青少年起病的成人型糖尿病2型家系的临床及遗传学分析

目的探讨青少年起病的成人型糖尿病2型(MODY2)患者的临床及分子遗传学特征。方法收集西安市儿童医院内分泌遗传代谢科近2年诊断的5例MODY2患者及其家系成员的临床资料和实验室检查结果。对所有先证者行全外显子组基因检测, 筛选出的变异位点在各家系中行Sanger测序验证。结果 5个先证者中除先证者4有多饮多尿表现外, 其余患儿的高血糖均为意外发现。所有先证者尿常规、尿蛋白五项及血脂均无异常, HbA1C 5.96%～8.15%。不同于以往MODY2患者, 本研究发现先证者5同时存在胰岛素抵抗。基因检测证实5个家系均存在葡萄糖激酶(GCK)基因突变, 共包含4种突变类型:c.146C>T(p.T49I)、c.1237T>G(p.Y413D)、c.683C>T(p.T228M)及c.952G>T(p.G318W)。c.1237T>G(p.Y413D)及c.952G>T(p.G318W)为尚未报道的新突变。给予所有先证者生活方式干预, 血糖控制相对平稳。结论 MODY2可能合并胰岛素抵抗;该病治疗可仅给予生活方式干预, 效果良好;本研究发现的GCK基因2个...     

单中心11例青春期及成人早老症临床与基因特征分析

目的探讨早老症的临床表现及基因特征。方法收集北京协和医院2012年8月至2023年6月住院的11例早老症患者, 提取相关临床资料, 包括青春发育情况、糖代谢、脂代谢及既往心血管病变(动脉粥样硬化、心律失常、瓣膜病、心肌病)和治疗情况。分析早老症患者的早期临床表现及基因突变特征、实验室检查、青春发育状况, 并对患者的糖脂代谢及心血管疾病进行评估。结果 11例患者中, 女性7例、男性4例, 起病中位年龄3岁(1例为成人起病, 其余为出生时或儿童青少年起病)。11例患者中半数以上有不同程度青春发育延迟, 大部分患者有糖脂代谢异常, 以胰岛素抵抗和低高密度脂蛋白胆固醇血症表现突出。心血管病变多见, 3例患者为心肌广泛病变致心力衰竭, 3例患者出现快速型或缓慢型心律失常, 2例患者有动脉粥样硬化。5例患者完善基因检测, 4例为核纤层蛋白A/C(LMNA)基因突变, 均为非典型突变位点, 分别为c.139G>T、c.1444C>A、c.398G>T、c.1045C>T, 其中c.1444C>A尚未被报道;1例为RecQ3解旋酶(WRN)基因c.3913C>T突变...     

LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征患儿的早期诊断价值

目的分析LMX1B基因突变检测对激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿的早期诊断价值。方法正常儿童(对照组)、激素敏感型肾病综合征患儿(SSNS组)、SRNS患儿(SRNS组)各100例,采用PCR法扩增LMX1B基因第4、5、6外显子,以琼脂糖凝胶电泳鉴定产物后,进行单链构象多态性分析,对迁移率或条带异常者进行DNA测序,比较3组LMX1B基因突变情况。结果第4、5、6外显子扩增产物符合LMX1B基因外显子片段进行纯化和测序标准。突变均位于第4外显子,第5、6外显子未发现明显突变。纯合错义突变c.745G>A(R246K)SRNS组5例,SSNS、对照组均0例,SRNS组与其他两组比较,P均<0.05;纯合错义突变c.731-733T>C、C>G、G>A(S242R)SRNS组23例、SSNS组9例、对照组2例,SRNS组与对照组比较,P<0.05;无义突变c.733-734ins T(K243*)SRNS组9例、SSNS组17例、对照组0例,SRNS、SSNS组与对照组比较,P均<0.05;同义突变c.733G>C(S242S)SRNS组2例、SSNS组11例、对照组3例,P均>0.05。结论 LMX1B基因纯合错义突变c.745G>A可能是原发性肾病综合征患儿产生激素耐药的原因,检测该指标对SRNS患儿早期诊断具有一定价值。     

对一例Gitelman综合征伴反复自然流产患者的基因分析

采用Sanger测序技术对1例伴有反复自然流产的Gitelman综合征可疑患者及其父母进行SLC12A3基因遗传学分析。结果显示,先证者存在SLC12A3基因复合杂合突变(c.1077C>G,c.2890C>T),引起氨基酸序列改变(p.N359K,p.R964W)。家系成员中母亲携带c.1077C>G(p.N359K)杂合变异,父亲携带c.2890C>T(p.R964W)杂合变异。提示Gitelman综合征患者因内环境失衡、复杂激素改变和电解质紊乱等可能造成不良妊娠结局,应加强妊娠期管理。     

一例组织非特异性碱性磷酸酶基因突变所致的围生期致死型低磷酸酶症病例

目的对1例围生期致死型(新生儿型)低磷酸酶症(HPP)患者及其父母进行临床分析及基因突变检测,以期能更好地认识该病。方法对l例罕见的围生期致死型低磷酸酶症患者的临床表现、实验室及影像学检查结果进行总结。提取患儿及其亲属外周血基因组DNA,采用针对组织非特异性碱性磷酸酶(ALPL)基因调控区及编码区的特异性引物进行PCR扩增,直接对产物进行测序分析。结果患儿血碱性磷酸酶水平显著降低,血钙增高;骨骼显示骨软骨发育障碍类疾病样改变。ALPL基因测序结果显示患儿为复合杂合突变,同时携带位于第5外显子及第10外显子上c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。临床表现正常的父亲、母亲为杂合子,分别携带c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。该家系符合常染色体隐性遗传。结论围生期致死型HPP死亡率很高,骨骼发育异常、高血钙、血清低碱性磷酸酶在其鉴别诊断中非常重要。     

儿童Mowat-Wilson综合征的临床特点及基因变异和遗传情况

目的 总结儿童Mowat-Wilson综合征(MWS)的临床特点，了解本病的基因变异和遗传情况。方法 回顾性分析2017年1月—2022年12月南京医科大学附属南京儿童医院收治的8例MWS患儿的临床资料。结果 8例患儿均有发育迟缓、特殊面容及先天性畸形(如先天性心脏病、骨骼发育畸形、先天性巨结肠、肾脏异常等)。患儿1的ZEB2基因上存在c. 2350＿c. 2351insT(p. S784F^*11)杂合移码变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿2的ZEB2基因上存在c. 1150C>T(p. Q384^*,831)杂合无义变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿3和患儿6的ZEB2基因均存在c. 2073G>A(p. W691^*,524)杂合无义变异，2例患儿父母均无该基因变异，为新生变异；患儿4的ZEB2基因上存在c. 3179G>A(p. C1060Y)杂合错义变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿5的ZEB2基因上存在c. 904C>T(p. R302^*,...     

广西地区先天性耳聋患者及其家系成员常见耳聋基因突变特点分析

［摘要］　目的　应用耳聋基因芯片对广西地区先天性耳聋患者及其直系家属进行筛查,分析广西地区耳聋的主要致聋基因及突变特点。方法　招募2017年12月至2022年12月广西壮族自治区人民医院收治的非综合征型耳聋(NSHL)患者及其直系血缘亲属共336例作为研究对象。采集外周血并提取DNA,应用耳聋基因芯片检测受试者耳聋相关的4个热点基因中的16个突变位点：GJB2（35delG、176-191del16、235delC、299-300delAT）,GJB3（538C>T、547G>A）,SLC26A4（IVS7-2A>G、2168A>G、1174A>T、1226G>A、1229C>T、IVS15+5G>A、1975G>C、2027T>A）,线粒体12S rRNA（1494C>T、1555A>G）,统计并分析其耳聋基因突变特点。结果　158例耳聋患者中共检出常见耳聋基因突变24例（15.19%）。其中SLC26A4基因突变15例（9.49%）,GJB2基因突变8例（5.06%）,线粒体12S rRNA突变1例（0.63%）。178例听力正常的耳聋患者亲属共检出22例基因突变,检出率为12.36%。其中SLC26A4基因突变12例（6.74%）,GJB2基因突变10例（5.62%）。结论　SLC26A4和GJB2是广西地区人群遗传性耳聋的常见突变基因,其中SLC26A4c.IVS7-2A>G位点突变率最高,其次为GJB2c.235delC突变,应引起临床医师关注。     

国人确诊及疑似Brugada综合征患者SCN5A基因变异筛查

目的探讨国人Brugada综合征(BrS)患者及疑似者中SCN5A基因变异情况。方法对5例确诊和12例疑似BrS患者及部分家属进行临床分析并随访,用直接测序法检测SCN5A基因多态/突变情况。结果在1例确诊者中发现R1913C错义突变;在17例患者中共发现10种单核苷酸多态性(SNPs)位点,分别为G87A、703+130G>A、1141-3C>A、A1673G、G3578A、3840+73G>A、4245+81G>T、4245+82A>G、4299+53T>C、T5457C。其中在1例疑似患者中发现的位点4245+81G>T为首次报道。结论首次在BrS患者中发现R1913C突变;同时在一例疑似患者中发现了1种新SNP4245+81G>T。     

云南省间日疟患者G6PD基因编码区的突变分析

目的分析云南省间日疟患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)基因编码区突变多态及其与伯氨喹性溶血现象易发的规律。方法收集云南省2018年经"氯喹/伯氨喹八日疗法"治疗的间日疟病例血样。以服用伯氨喹期间患者出现"茶色"尿液体征、G6PD酶活性下降判断为伯氨喹诱发急性溶血。提取血样的人基因组DNA,PCR分别扩增含G6PD基因的12个外显子片段并测序。与G6PD基因非突变型序列比对,用DNAStar11.0、BioEdit 7.2.5等软件整理、拼接测序序列获得G6PD基因的cDNA序列。用MEGA 5.04、DnaSP 5.10软件分析cDNA序列的突变多态、选择效应等。计算突变多态与伯氨喹诱发性溶血发生的相关性系数(r)和比值比(OR)。结果共收集间日疟患者血样184份,获得44份血样的G6PD基因完整cDNA链(长度为1545 bp),其中1条来自溶血病例的基因组。44条c DNA链与非突变型序列比对的突变位点包括c.461 T>A、c.574 C>T、c.786 C>T、c.1059 C>T、c.1311 T>C和c.1376 G>T,频率分别为1.5/10万、1.5/10万、1.5/10万、1.5/10万、45.6/10万和1.5/10万。c.1311和c.1376的双位点突变连锁仅存在于溶血病例的基因组,且c.1376位点突变与伯氨喹性溶血的发生为正相关关系(r=1.000,P>0.05)。44条cDNA链定义为6种单倍型(Hap1~Hap6),单倍型期望杂合度(He)、核酸多样性指数(π)、Ka/Ks比值分别为0.493、0.001和0.062;c.1311单点突变的Hap2占比最多,为68.2%(30/44),高频率突变位点c.1311的等位组成亦最复杂,出现非突变半合(9/44,20.4%)、突变半合(16/44,36.4%)、非突变纯合(5/44,11.5%)、突变杂合(10/44,22.7%)、突变纯合(4/44,9.1%)等5种合子。c.1311位点突变与伯氨喹性溶血发生的OR值为0.6879(P>0.05),未显示关联性。Tjima’s中性检验D值为-1.414(P>0.05),且全段的D值均<1,表明研究序列检出的突变不属于定向选择压力下的非中性突变,Ka/Ks比值为0.062,说明研究序列非常保守、错义突变率低于同义突变率。结论云南省间日疟患者中,常见的G6PD基因编码区突变为c.1311位点的T>C碱基替换,但仅c.1376位点的G>T突变与氧化剂突变诱发性溶血的发生呈正相关性。     

转铁蛋白受体2基因突变相关血色病1例

遗传性血色病是一种铁代谢障碍性疾病, 较为罕见。现报道1例转铁蛋白受体(TFR)2基因突变相关血色病患者, 临床表现为皮肤色素沉着、糖尿病、肝硬化, 血清铁蛋白(8 548.9 ng/ml)、转铁蛋白饱和度(116.77%)明显升高, 肝活检示肝硬化, 肝内铁沉积(重度Ⅳ级), 对其血液标本进行全外显子捕获和高通量测序, 并经Sanger测序验证, 发现在TFR2基因10号和7号外显子上检测到2个杂合突变(c.1288G>A, p.G430R和c.960T>A, p.Y320X), 前者已有文献报道与血色病的发病密切相关;后者罕见报道, 是TFR2基因新变异点, 该突变可使肽链终止。     

青少年的成人起病型糖尿病2型和3型混合家系一例临床分析并文献复习

目的探究葡萄糖激酶基因(GCK)及肝细胞核因子1α基因(HNF-1α)同时突变致青少年的成人起病型糖尿病(MODY)的临床和遗传学特点。方法对北京协和医院2017年9月诊断的一例MODY患者及其家系的临床特征、实验室资料进行分析;对家系成员进行MODY相关致病基因检测。结果该家系的5名成员检测到GCK基因(NM_000162)c.686C>T(p.Thr229Met)杂合突变。其中3名成员同时检测到HNF-1α基因(NM_001306179)c.1531C>G(p.Gln511Glu)杂合突变。结论MODY混合家系GCK及HNF-1α基因突变导致同一家系出现不同的MODY类型。诊断时需考虑混合家系的可能性,以准确诊断。     

Novel mutation in a Chinese patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3

Genotyping is conclusive for the diagnosis of progressive familial intrahepatic cholestasis type 3(PFIC3). Here we report a Chinese patient of PFIC3 with compound mutations in the ABCB4 gene. Liver biopsy was performed on a 17-year-old male patient with intrahepatic cholestasis of unknown etiology. Liver histology findings are indicative of intrahepatic cholestasis with extensive fibrosis. Genotyping revealed c.175C>T(p.L59L) mutation in exon 4, c.504C>T(p.N168N) mutation in exon 6, c.711A>T(p.I237I) mutation in exon 8, c.874A>T(p.K292X) in exon 9 and a novel mutation, c.1804G>T(p.G602W) in exon 15. Based on these findings, the patient was diagnosed with PFIC3. The novel mutation p.G602 W in exon 15 was predicted as probably damaging by Poly Phen-2 with a score of 0.986(sensitivity: 0.54; specificity: 0.94) and was predicted to affect protein function with a SIFT score of 0.01.     

CYP11B1基因突变致11β-羟化酶缺陷症五例随访研究

目的探索11β-羟化酶缺陷症(11β-hydroxylase deficiency, 11β-OHD)患者的临床和遗传学特点, 以提高对该病的认识。方法回顾性分析2016年至2021年在河南省儿童医院确诊的5例11β-OHD患儿的临床表现、激素水平、影像学检查、基因突变特点及随访结果。结果 5例患儿中3例男性, 2例女性, 诊断时年龄1岁5个月～7岁(平均3岁9个月), 骨龄3岁6个月～16岁(平均10岁3个月), 均无阳性家族史, 被误诊为21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)2例, 且长期合用盐皮质激素治疗。3例合并高血压, 1例睾丸肾上腺残余瘤。5例肾上腺CT均提示肾上腺增粗, 5例患儿ACTH、17-羟孕酮、睾酮、雄烯二酮不同程度地升高, 低钾血症1例。基因分析结果为1例纯合突变, 4例复合杂合突变, 携带错义突变的4例, 2例患者携带缺失, 1例患者携带有CYP11B2 exon1-6/CYP11B1 exon7-9形成的嵌合基因。其中CYP11B1 c.1385T>C(p.L462P)、c.1354G>A(p.G...     

合并假性巴特综合征的囊性纤维化1例并中国病例文献复习

目的 探讨中国合并假性巴特综合征(PBS)的囊性纤维化(CF)患儿的临床表现和基因型特点。方法 回顾性分析1例合并PBS的CF患儿的临床表现和基因型特点,并复习中国相关病例报告的文献。结果 (1)患儿,男,6月龄,出生后2个月出现反复肺炎伴低钠、低钾、低氯血症,患儿存在CF跨膜传导调节因子(CFTR)基因复合杂合突变(c.1210-3C>G/c.1064C>G),汗液Cl^-浓度为103 mmol/L。(2)在中国知网、万方数据库和PubMed中共检索到12篇文献,报告27例合并PBS的CF中国患者,加上本例患者共28例。多数患者有呼吸道和(或)消化道症状。患者呼吸道中发现的病原体主要为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌(分别占71.4%、50.0%)。所有患者化验结果均提示低钠、低氯、低钾血症,共19例患者进行了汗氯试验,汗液Cl^-浓度平均值为114.9 mmol/L。共发现34种CFTR基因突变类型,c.2909G>A是最常见的突变类型;其中有15种新发基因突变类型,包括c.1373G>A、c.1526G>C、c. ...     

MYBPC3和RYR2双基因突变致肥厚型心肌病合并室性心动过速1例

肥厚型心肌病(HCM)是一种常见的遗传性心肌病, 临床表现差异较大, 多数无临床症状, 部分以心原性猝死为首发表现。该文报道1例家族性HCM合并室性心动过速的老年患者, 基因测序发现该患者携带HCM4型的明确致病突变MYBPC3基因c.1504C>T杂合错义变异, 以及可能与致心律失常右心室发育不良相关的RYR2基因c.6298C>T杂合错义变异, 探讨了其临床特征及鉴别诊断, 强调了HCM早期筛查、早期诊断、规范治疗的重要性。     

儿童Hutchinson-Gilford早老症六例分析

目的对6例中国儿童早老症的临床特征进行总结,并对部分患儿的致病基因携带情况进行分析。方法选取6例儿童早老症患儿为研究对象,对其临床资料进行总结,并对其中4例患儿家系进行致病基因测序分析。分别留取研究对象的EDTA抗凝血3 ml,用DNA提取试剂盒提取基因组DNA,然后运用一代测序技术对患儿家系进行核纤层蛋白A/C(LMNA)基因测序,并将测序结果与正常结果比对,寻找致病性突变位点。结果6例早老症患儿均具有典型的临床表现,如严重生长迟缓、特殊皮肤表现、典型颅面表现等,符合文献报道的儿童早老症临床特征。基因测序结果显示,2例患儿携带LMNA c.1824 C>T(p.G608G)经典杂合突变,另外2例分别携带LMNA IVS8-4 C>A、c.1968+2T>C非经典型突变,其中IVS8-4 C>A突变尚未见文献报道。结论在中国儿童中,LMNA经典杂合突变和非经典突变均可导致早老症的发生。儿童早老症患儿具有典型的临床表现,临床容易诊断。致病基因测序发现LMNA突变,可进一步明确诊断。     

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床和遗传学特征分析

目的 分析伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的临床和遗传学特征。方法 回顾性分析13例CADASIL患者的临床资料,分析其临床表现、影像学特征和遗传学特征。结果 13例CADASIL患者中,男6例、女7例,发病年龄34～56岁,病程2～11年,存在脑血管病危险因素者4例;先证者7例,在家系调查时经基因检测确诊6例。临床表现：缺血性卒中11例,痴呆3例,抑郁3例,偏头痛3例。颅脑MRI检查显示,脑白质高信号主要累及额叶、基底节区、放射冠区、半卵圆中心,其次为顶叶、颞叶、脑室周围白质;脑梗死主要累及基底节区,其次为脑桥、半卵圆中心、额叶;微出血灶主要累及基底节区和脑干,其次为额叶、顶叶、丘脑、半卵圆中心和小脑半球。颅脑MRA检查发现,颅内血管狭窄2例。全基因外显子组测序发现,NOTCH3基因第11外显子c. 1630C>T(p. Arg544Cys)错义突变4例,NOTCH3基因第3外显子c. 328C>T(p. Arg110Cys)错义突变7例,NOTCH3基因第25外显子c. 4588G>C(p. Asp1530His)错义突变1例,...     

致心律失常性右室心肌病plakophilin-2基因新单核苷酸多态性位点

目的收集致心律失常性右室心肌病(ARVD/C)患者,检测P lakoph ilin-2(PKP-2)、Transform ing growthfactor-β3(TGFβ-3)和Desmop lak in(DSP)基因突变,发现新单核苷酸多态性(SNP)位点。方法从49例临床诊断ARVD/C患者中留取心电图、心脏超声等指标,并与200例健康者共同留取外周血样本,提取基因组DNA,使用聚合酶链反应结合直接测序方法来检测PKP-2、TGFβ-3和DSP基因突变,并对比突变组与非突变组各临床参数间的差异。结果在PKP-2基因第一内含子,有7例ARVD/C患者检测到一杂合突变(c.224-3 G>C)——新SNP位点,其余42例ARVD/C患者和200例健康对照者中均未检测到该突变,和非突变组相比,突变组ARVD/C患者右室明显增大、V2导联S波升支时限明显延长。结论在ARVD/C患者PKP-2基因中检测到一新SNP效应位点(c.224-3 G>C)。     

Noonan综合征患儿PTPN11基因突变的临床及遗传分析

目的应用全外显子测序的方法分析特发性身材矮小(ISS)儿童的遗传学病因, 探讨Noonan综合征患儿PTPN11基因突变的临床特征, 并评估应用重组人生长激素(rhGH)治疗的效应。方法收集232例ISS患儿外周血提取基因组DNA, 应用全外显子测序进行基因组检测, 根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)指南对基因变异进行分析, 筛选出PTPN11基因致病患儿进行临床基线资料及rhGH治疗随访资料收集。结果在232例ISS患儿中有6例患儿携带PTPN11致病性基因变异(c.1507G>C、c.317A>G、c.923A>G、c.922A>G、c.236A>G、c.922A>G), 诊断为Noonan综合征;另外结合本院既往诊断的3例Noonan综合征患儿(均为PTPN11基因c.1510A>G位点变异), 分析其临床特征。9例Noonan综合征患儿中, 男孩7例, 女孩2例, 平均年龄为10.2(4.5, 14.7)岁, 身高标准差积分为-3.06SD(95%CI -2.29SD～-3.94SD)。其中4例患儿接受rhGH治疗, 平均治疗时间...     

3型进行性家族性肝内胆汁淤积症病例临床及遗传学分析

目的对2例胆汁淤积性肝病患者进行临床及遗传学分析, 明确胆汁淤积的具体病因。方法采集2例患者的临床资料及家系成员的病史, 应用全外显子测序技术对患者进行基因变异检测, 并对疑似致病性变异的患者及其父母进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果全外显子测序显示, 患者1(男, 16岁)的ABCB4基因存在源自父亲的c.646C > T和源自母亲的c.927T > A的复合杂合突变;患者2(女, 17岁)的ABCB4基因存在源自父亲的c.2784-1G > A和源自母亲的c.646C > T的复合杂合突变。c.646C > T、c.927T > A、c.2784-1G > A均为既往未见报道的新变异位点。结论本研究的2例患者均为ABCB4基因突变引起的3型进行性家族性肝内胆汁淤积症, 本研究也丰富了ABCB4的致病变异谱;全外显子组测序技术为病因分析提供了可靠的诊断工具。